一種用于治療術(shù)后疼痛的帕瑞昔布的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種用于治療術(shù)后疼痛的帕瑞昔布的制備方法，該方法包括以下步驟：1)將3?(4?磺酸基苯基)?4?苯基?4?(1?吡咯烷基)?3?丁烯?2?酮在乙酸中與乙酸銨在90～100℃進(jìn)行接觸反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，二氯甲烷稀釋，飽和碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH至6～7，有機(jī)相濃縮、水洗，然后乙醇重結(jié)晶，干燥得5?甲基?3?苯基?4?(4?磺酸基苯基)異惡唑；2)將步驟1)得到的產(chǎn)物在陰離子交換樹(shù)脂存在下與氯化銨35～45℃反應(yīng)得到5?甲基?3?苯基?4?(4?磺酰胺基苯基)異惡唑；3)步驟2)得到的產(chǎn)物在三乙胺存在下與丙酸酐反應(yīng)得到帕瑞昔布。本發(fā)明的制備帕瑞昔布方法步驟簡(jiǎn)單、條件溫和并且收率高。
【專利說(shuō)明】
一種用于治療術(shù)后疼痛的帕瑞昔布的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體地，涉及一種用于治療術(shù)后疼痛的帕瑞昔布的制 備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 帕瑞昔布鈉 (Parecoxib Sodium)是可靜脈給藥和肌肉注射的特異性環(huán)氧合酶-2 抑制劑，該抑制劑由Pharmacia公司研發(fā)，屬于抗關(guān)節(jié)炎藥中的昔布類鎮(zhèn)痛藥。帕瑞昔布鈉 的化學(xué)名稱為N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-異惡唑基)苯基]磺?；鵠丙酰胺鈉鹽，具體結(jié)構(gòu)如 下：
[0003]
[0004] 目前，關(guān)于帕瑞昔布(鈉）的合成方法研究較多，但是基本都是以5-甲基-3,4_二苯 基異惡唑?yàn)殛P(guān)鍵中間體來(lái)進(jìn)行制備帕瑞昔布的。例如W02005123701A1公開(kāi)了一種帕瑞昔布 的制備方法，該方法以二苯乙酮為起始原料，先與四氫吡咯反應(yīng)，然后經(jīng)乙酰化、與鹽酸羥 胺環(huán)合反應(yīng)、消去脫水得到中間體5-甲基-3，4-二苯基異惡唑，中間體5-甲基-3，4-二苯基 異惡唑璜酰化、氨化反應(yīng)以及酰胺化得到得到帕瑞昔布鈉。該方法具體工藝過(guò)程如下：
[0005]
[0006] 上述方法步驟較長(zhǎng)，總體收率較低，究其原因主要是因?yàn)橹苽渲虚g體5-甲基-3,4_ 二苯基異惡唑的環(huán)合步驟，乙?；跻矔?huì)參與羥胺反應(yīng)生成副產(chǎn)物;另外，消去步驟采用三 氟乙酸體系脫水，對(duì)設(shè)備要求高，氟化物也會(huì)造成環(huán)境污染。盡管該方法公開(kāi)了已有十余 年，如何提高中間體5-甲基-3,4_二苯基異惡唑的收率仍然是制備帕瑞昔布(鈉)的關(guān)鍵。因 此，本領(lǐng)域亟需一種方法簡(jiǎn)單、條件溫和并且收率高的制備帕瑞昔布的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有的制備帕瑞昔布的方法中的缺陷，提供一種條件溫 和、步驟簡(jiǎn)單且收率高的制備帕瑞昔布的方法。
[0008] 本發(fā)明的發(fā)明人在研究中發(fā)現(xiàn)，乙酸銨作為有效氮源能夠在乙酸中快速與3-(4-磺酸基苯基)-4-苯基-4-(1-吡咯烷基)-3-丁烯-2-酮反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了一步生成異惡唑環(huán)，克服 了現(xiàn)有的先生成羥基氫化異惡唑，還必須經(jīng)過(guò)消去脫水得到異惡唑環(huán)的不足，減少了反應(yīng) 處理步驟，提高了反應(yīng)收率，并且反應(yīng)溫和適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0009] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種制備帕瑞昔布的方法，該方法包括以下步驟：
[0010] 1)將3-(4-磺酸基苯基)-4-苯基-4-α-吡咯烷基)-3-丁烯-2-酮在乙酸中與乙酸 銨在90~100°C進(jìn)行接觸反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，二氯甲烷稀釋，飽和碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH至6~7,有 機(jī)相濃縮、水洗，然后乙醇重結(jié)晶，干燥得5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)異惡唑；
[0011] 2)將步驟1)得到的5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)異惡唑在陰離子交換樹(shù)脂 存在下與氯化銨35~45°C反應(yīng)得到5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酰胺基苯基)異惡唑；
[0012] 3)步驟2)得到的5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酰胺基苯基）異惡挫在三乙胺存在下與 丙酸酐反應(yīng)得到帕瑞昔布。
[0013] 為了更好的環(huán)化反應(yīng)，優(yōu)選情況下，3-(4-磺酸基苯基)-4_苯基-4-(1-吡咯烷基)_ 3- 丁烯-2-酮與乙酸銨、乙酸的用量摩爾比為1:3~5:10~20。進(jìn)一步優(yōu)選情況下，3-(4-磺 酸基苯基)-4-苯基-4- (1 -吡咯烷基)-3-丁烯-2-酮與乙酸銨、乙酸的用量摩爾比為1:4~5: 12 ~15〇
[0014] 在本發(fā)明中，發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，環(huán)酰胺生成步驟中，采用氯化銨作為氨源，通過(guò)加入 陰離子交換樹(shù)脂能夠促進(jìn)該反應(yīng)進(jìn)行，提高該反應(yīng)的收率。優(yōu)選情況下，5-甲基-3-苯基Ι-Η-磺酸基苯基) 異惡唑與氯化銨的用量的摩爾比為 1:2 ~ 5,所述陰離子交換樹(shù)脂的用量為 5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基）異惡唑重量的15~35%;優(yōu)選情況下，5-甲基-3-苯基- 4- (4-磺酸基苯基)異惡唑與氯化銨的用量的摩爾比為1:2~3,所述陰離子交換樹(shù)脂的用量 為5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)異惡唑重量的20~25%。
[0015] 在本發(fā)明中，所述氯化銨可以以溶液的形式加入，例如加入氯化銨的飽和溶液。
[0016] 優(yōu)選地，步驟3)的具體過(guò)程包括:將5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酰胺基苯基）異惡唑 與三乙胺和丙酸酐混合在20~25°C二氯甲烷中反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，傾入水中，二氯甲烷萃 取，濃縮，乙醇溶解，5~10°C析晶，干燥得帕瑞昔布。
[0017] 在本發(fā)明中，可以采用本領(lǐng)域常規(guī)的方法對(duì)反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)跟蹤，例如TLC、LCMS、 GCMS等，反應(yīng)完畢指TLC監(jiān)測(cè)到不過(guò)量原料已消失或者LCMS、GCMS中不過(guò)量原料剩余小于 2%〇
[0018] 在本發(fā)明中，對(duì)于陰離子交換樹(shù)脂并沒(méi)有特別的限定，例如所述陰離子交換樹(shù)脂 為強(qiáng)堿型或弱堿型陰離子交換樹(shù)脂。作為市售品，所述強(qiáng)堿型陰離子交換樹(shù)脂可以為201 X 7(717)強(qiáng)堿性苯乙烯系陰離子交換樹(shù)脂、201X4(711)強(qiáng)堿性苯乙烯系I型陰離子交換樹(shù)脂 或D201大孔強(qiáng)堿性苯乙烯系陰離子交換樹(shù)脂等;所述弱堿型陰離子交換樹(shù)脂可以為303弱 堿性環(huán)氧系陰離子交換樹(shù)脂、D301大孔弱堿性苯乙烯系陰離子交換樹(shù)脂或D311大孔丙烯酸 系弱堿性陰離子交換樹(shù)脂等。本發(fā)明使用的陰離子交換樹(shù)脂在使用后，可以通過(guò)常規(guī)方法 進(jìn)行再生，進(jìn)一步降低了成本。再生方法可以參考本領(lǐng)域常規(guī)方法進(jìn)行。
[0019] 本發(fā)明制備帕瑞昔布的方法的具體路線如下：
[0020]
[0021] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，采用本發(fā)明提供的制備帕瑞昔布的方法，反應(yīng)步驟更加簡(jiǎn)單，反 應(yīng)收率有效提高;特別地，環(huán)合反應(yīng)異惡唑收率大大提高，實(shí)現(xiàn)了一步法形成異惡唑環(huán);采 用陰離子交換樹(shù)脂催化，氯化銨作為氨源磺酰胺生成反應(yīng)處理簡(jiǎn)單，收率也有提高。
[0022] 本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)將在隨后的【具體實(shí)施方式】部分予以詳細(xì)說(shuō)明。
【具體實(shí)施方式】
[0023] 下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。但這些實(shí)施例僅限于說(shuō)明本發(fā)明而不 是對(duì)本發(fā)明的保護(hù)范圍的進(jìn)一步限定。
[0024] 在以下實(shí)施例中，3-(4-磺酸基苯基)-4-苯基-4-(1-吡咯烷基)-3_ 丁烯-2-酮參考 TO2005123701A1制備，純度為99.5%;陰離子交換樹(shù)脂使用商購(gòu)的0201大孔強(qiáng)堿性苯乙烯 系陰離子交換樹(shù)脂。
[0025] 實(shí)施例1
[0026] 5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)異惡唑的制備
[0027] 將3-(4-磺酸基苯基)-4-苯基-4-(1-吡咯烷基)-3-丁烯-2-酮37. lg(lOOmmol)與 乙酸銨38g(500mmol)加入到裝有65ml乙酸的燒瓶中，95°C接觸反應(yīng)0.5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后， 二氯甲烷稀釋，飽和碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH至7,有機(jī)相濃縮、水洗，然后乙醇重結(jié)晶，干燥得5-甲 基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)異惡唑26.8g，收率為85.0%，純度99.77%。
[0028] 實(shí)施例2
[0029] 5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)異惡唑的制備
[0030] 將3-(4-磺酸基苯基)-4-苯基-4-(1-吡咯烷基)-3-丁烯-2-酮37. lg(lOOmmol)與 乙酸銨30g(400mmol)加入到裝有70ml乙酸的燒瓶中，100°C接觸反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，二 氯甲烷稀釋，飽和碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH至7,有機(jī)相濃縮、水洗，然后乙醇重結(jié)晶，干燥得5-甲基-3-苯基-4-( 4-磺酸基苯基)異惡唑26.9g，收率為85.2 %，純度99.84 %。
[0031] 實(shí)施例3
[0032] 5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)異惡唑的制備
[0033] 將3-(4-磺酸基苯基)-4-苯基-4-(1-吡咯烷基)-3-丁烯-2-酮37. lg(lOOmmol)與 乙酸銨30g(400mmol)加入到裝有90ml乙酸的燒瓶中，90°C接觸反應(yīng)1.5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后， 二氯甲烷稀釋，飽和碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH至6,有機(jī)相濃縮、水洗，然后乙醇重結(jié)晶，干燥得5-甲 基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)異惡唑26.8g，收率為84.9%，純度99.72%。
[0034] 實(shí)施例4
[0035] 5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)異惡唑的制備
[0036] 將3-(4-磺酸基苯基)-4-苯基-4-(1-吡咯烷基)-3-丁烯-2-酮37. lg(lOOmmol)與 乙酸銨23g(300mmol)加入到裝有100ml乙酸的燒瓶中，90°C接觸反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，二 氯甲烷稀釋，飽和碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH至6,有機(jī)相濃縮、水洗，然后乙醇重結(jié)晶，干燥得5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)異惡唑26g，收率為82.5%，純度99.65%。
[0037] 實(shí)施例5
[0038] 5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)異惡唑的制備
[0039] 將3-(4-磺酸基苯基)-4-苯基-4-(1-吡咯烷基)-3-丁烯-2-酮37. lg(lOOmmol)與 乙酸銨30.1 g(400mmo 1)加入到裝有60ml乙酸的燒瓶中，95 °C接觸反應(yīng)1.5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束 后，二氯甲烷稀釋，飽和碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH至7,有機(jī)相濃縮、水洗，然后乙醇重結(jié)晶，干燥得5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)異惡唑25.6g，收率為81.3%，純度99.60%。
[0040] 實(shí)施例6
[0041] 5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酰胺基苯基)異惡唑的制備
[0042] 將裝有實(shí)施例1得到的5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)異惡唑3.28(1〇111111〇1)的 燒瓶中加入陰離子交換樹(shù)脂0.6g(20%)，溫度升至45°C，滴加飽和氯化銨（含有氯化銨 l.lg，20mmol)，反應(yīng)結(jié)束后，二氯甲烷萃取，水洗，濃縮，乙醇重結(jié)晶得到5-甲基-3-苯基-4-( 4-磺酰胺基苯基) 異惡唑 3g ， 收率為 95.6 % ， 純度 99.78 % 。
[0043] 實(shí)施例7
[0044] 5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酰胺基苯基)異惡唑的制備
[0045] 將裝有實(shí)施例1得到的5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)異惡唑3.28(1〇111111〇1)的 燒瓶中加入陰離子交換樹(shù)脂〇.6g(20% )，溫度升至40°C，滴加飽和氯化銨15.6g(含有氯化 銨1.6g，30mmol)，反應(yīng)結(jié)束后，二氯甲烷萃取，水洗，濃縮，乙醇重結(jié)晶得到5-甲基-3-苯基-4_(4-磺酰胺基苯基)異惡唑2.96g，收率為94.3%，純度99.79%。
[0046] 實(shí)施例8
[0047] 5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酰胺基苯基)異惡唑的制備
[0048] 將裝有實(shí)施例1得到的5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)異惡唑3.28(1〇111111〇1)的 燒瓶中加入陰離子交換樹(shù)脂〇.8g(25% )，溫度升至35°C，滴加飽和氯化銨15.6g(含有氯化 銨l.lg，20mmol)，反應(yīng)結(jié)束后，二氯甲烷萃取，水洗，濃縮，乙醇重結(jié)晶得到5-甲基-3-苯基-4_(4-磺酰胺基苯基)異惡唑2.95g，收率為93.7%，純度99.90%。
[0049] 實(shí)施例9
[0050] 5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酰胺基苯基)異惡唑的制備
[0051 ] 將裝有實(shí)施例1得到的5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)異惡唑3.28(1〇111111〇1)的 燒瓶中加入陰離子交換樹(shù)脂1. lg(35% )，溫度升至45°C，滴加飽和氯化銨15.6g(含有氯化 銨2.7g，50mmol)，反應(yīng)結(jié)束后，二氯甲烷萃取，水洗，濃縮，乙醇重結(jié)晶得到5-甲基-3-苯基-4_(4-磺酰胺基苯基)異惡唑2.92g，收率為93.0%，純度99.69%。
[0052] 實(shí)施例10
[0053] 5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酰胺基苯基)異惡唑的制備
[0054] 將裝有實(shí)施例1得到的5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)異惡唑3.28(1〇111111〇1)的 燒瓶中加入陰離子交換樹(shù)脂〇.5g(15%)，溫度升至40°C，滴加飽和氯化銨15.6g(含有氯化 銨2. lg，40mmol)，反應(yīng)結(jié)束后，二氯甲烷萃取，水洗，濃縮，乙醇重結(jié)晶得到5-甲基-3-苯基- 4-(4-磺酰胺基苯基)異惡唑2.92g，收率為92.8%，純度99.70%。
[0055] 實(shí)施例11 [0056]帕瑞昔布的制備
[0057] 將5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酰胺基苯基）異惡唑3. lg(10mmol)與三乙胺3g (30mmol)和丙酸酐3.9g(30mmol)混合在20°C二氯甲烷中反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，傾入水中，二氯 甲烷萃取，濃縮，乙醇溶解，5~10°C析晶，過(guò)濾，干燥得帕瑞昔布3.43g，收率為92.5%，純度 99.77% 〇
[0058] 對(duì)比例1
[0059] 根據(jù)W02005123701A1實(shí)施例1中的方法制備帕瑞昔布，具體步驟如下：
[0060] 將22.3g 3-(4-磺酸基苯基）-4-苯基-4-(1-吡咯烷基）-3-丁烯-2-酮加入含有 41.6g三水乙酸鈉、43.5g水以及21.3g鹽酸羥胺的反應(yīng)瓶中，加熱至40°C，攪拌1小時(shí)，濃縮， 過(guò)濾得到羥基氫化異惡唑中間體，然后加入到21.4g乙酸乙酯中，加熱至70°C，慢慢加入 11.3g三氟乙酸，繼續(xù)反應(yīng)20分鐘，向反應(yīng)液加入16. lg異丙醇并冷卻至5°C，析晶，過(guò)濾，80 °C干燥得到5-甲基-3-苯基-4-( 4-磺酸基苯基)異惡唑12.7g，收率為70.6 %，純度99.10 %。 [0061 ] 對(duì)比例2
[0062] 如實(shí)施例6中的制備5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酰胺基苯基)異惡唑的方法，所不同 的是，不加入陰離子交換樹(shù)脂，得5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酰胺基苯基)異惡唑1.97g，收率 為 62.8%，純度99.02%。
[0063] 以上詳細(xì)描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，但是，本發(fā)明并不限于上述實(shí)施方式中 的具體細(xì)節(jié)，在本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思范圍內(nèi)，可以對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行多種簡(jiǎn)單變型，這 些簡(jiǎn)單變型均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0064] 另外需要說(shuō)明的是，在上述【具體實(shí)施方式】中所描述的各個(gè)具體技術(shù)特征，在不矛 盾的情況下，可以通過(guò)任何合適的方式進(jìn)行組合，為了避免不必要的重復(fù)，本發(fā)明對(duì)各種可 能的組合方式不再另行說(shuō)明。此外，本發(fā)明的各種不同的實(shí)施方式之間也可以進(jìn)行任意組 合，只要其不違背本發(fā)明的思想，其同樣應(yīng)當(dāng)視為本發(fā)明所公開(kāi)的內(nèi)容。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種用于治療術(shù)后疼痛的帕瑞昔布的制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟： 1) 將3-(4-磺酸基苯基)-4-苯基-4-(1-吡咯烷基)-3-丁烯-2-酮在乙酸中與乙酸銨在 90~100°C進(jìn)行接觸反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，二氯甲烷稀釋，飽和碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH至6~7,有機(jī)相 濃縮、水洗，然后乙醇重結(jié)晶，干燥得5-甲基-3-苯基-4-( 4-磺酸基苯基)異惡唑； 2) 將步驟1)得到的5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基)異惡唑在陰離子交換樹(shù)脂存在 下與氯化銨35~45°C反應(yīng)得到5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酰胺基苯基)異惡唑； 3) 步驟2)得到的5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酰胺基苯基）異惡唑在三乙胺存在下與丙酸 酐反應(yīng)得到帕瑞昔布。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，3-(4-磺酸基苯基)-4-苯基-4-(1-吡 咯烷基)-3_ 丁烯-2-酮與乙酸銨、乙酸的用量摩爾比為1:3~5:10~20。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，3-(4-磺酸基苯基)-4-苯基-4-(1-吡 咯烷基)-3-丁烯-2-酮與乙酸銨、乙酸的用量摩爾比為1:4~5:12~15。4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的制備方法，其特征在于，5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基） 異惡唑與氯化銨的用量的摩爾比為1:2~5,所述陰離子交換樹(shù)脂的用量為5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯基）異惡唑重量的15~35%;優(yōu)選情況下，5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酸基苯 基)異惡唑與氯化銨的用量的摩爾比為1:2~3,所述陰離子交換樹(shù)脂的用量為5-甲基-3-苯 基-4-(4-磺酸基苯基)異惡唑重量的20~25%。5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4所述的制備方法，其特征在于，步驟3)的具體過(guò)程包括:將5-甲基-3-苯基-4-(4-磺酰胺基苯基）異惡唑與三乙胺和丙酸酐混合在20~25°C二氯甲烷中反應(yīng)， 反應(yīng)結(jié)束后，傾入水中，二氯甲烷萃取，濃縮，乙醇溶解，5~10°C析晶，干燥得帕瑞昔布。
【文檔編號(hào)】C07D261/08GK106008388SQ201610353249
【公開(kāi)日】2016年10月12日
【申請(qǐng)日】2016年5月25日
【發(fā)明人】王曉岳
【申請(qǐng)人】王曉岳