專利名稱：一種手性磺酰胺－胺醇配體及制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類具有光學(xué)活性的手性磺酰胺-胺醇配體。
本發(fā)明還涉及上述配體的制備方法。
本發(fā)明還涉及上述配體的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
目前已有各種類型的手性配體運(yùn)用于二乙基鋅對醛的不對稱加成反應(yīng)中并且取得了很好的結(jié)果，其中磺酰胺配體是一類比較優(yōu)秀配體，包括雙對甲苯磺酰胺類(bissulfonamide)、雙三氟甲基磺酰胺類(bistrifiamide)和磺酰胺醇類(sulfonamido alcohol)等等。但是該類配體必須在四異丙氧基鈦(Ti(OiPr)4)存在下才能在不對稱加成反應(yīng)中取得較好的結(jié)果。此外，迄今為止既能適合芳香醛又能適合脂肪醛和α，β-不飽和醛的配體很少。據(jù)統(tǒng)計(jì)，諸多優(yōu)秀配體中能通過簡易方法合成出來的更是廖廖數(shù)幾。
根據(jù)文獻(xiàn)1[TetrahedronAsymmetry 1999，10，1675-1679]和文獻(xiàn)2[J.Org.Chem.1999，64，7929-7934]的報(bào)道文獻(xiàn)1中配體的合成包括五步反應(yīng)，而文獻(xiàn)2中反應(yīng)原料需四步合成，配體的合成還需三步才可以得到。這樣在這兩篇文獻(xiàn)中配體合成的總體收率較低，且多數(shù)需通過柱層析方可純化。
文獻(xiàn)2中配體應(yīng)用于反應(yīng)必須加入四異丙氧基鈦(Ti(OiPr)4)才能表現(xiàn)其催化活性；文獻(xiàn)1反應(yīng)在0℃下進(jìn)行，而文獻(xiàn)2需在-40℃下進(jìn)行；文獻(xiàn)1中配體適用的底物范圍不寬，多為芳香醛，且總體對映選擇性不高(82-93％)；文獻(xiàn)2配體適用的底物范圍要寬一些，對映選擇性較好(72-98％)。
因此，合成出新的一類以商業(yè)上簡單易得的原料并且容易制備的高效穩(wěn)定的配體顯得尤為重要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種手性磺酰胺-胺醇配體。
本發(fā)明的又一目的在于提供上述配體的制備方法。
本發(fā)明提供的手性磺酰胺-胺醇類配體結(jié)構(gòu)如下式 式中R1為芳香基(-Ar)，如苯基(-Ph)等；R2為甲基(-Me)、乙基(-Et)、-Ph等；R3為-Me、-Ph、芐基(-CH2Ph)等；R4為-Me、丙基(-iPr)、丁基(-tBu)、-Ph、-CH2Ph等；R5為-Ph、-Et、-iPr、-tBu、-H等；R6為-Me、-iPr、-tBu、Ph、-CH2Ph等。本發(fā)明的配體其骨架含1-3個(gè)手性中心。
本發(fā)明制備上述配體的方法是通過天然的麻黃堿，偽麻黃堿或L-脯胺醇和相應(yīng)的環(huán)乙亞胺進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)制得。反應(yīng)結(jié)束后將溶劑蒸干，剩余物用石油醚和二氯甲烷的混合溶劑重結(jié)晶便可得到化學(xué)純的目標(biāo)產(chǎn)物。合成路線可表示為 具體地合成方法是a)將天然麻黃堿、偽麻黃堿或L-脯胺醇為原料，和相應(yīng)的α-胺醇或α-氨基酸制備的環(huán)乙亞胺按摩爾比1-1.5∶1溶于有機(jī)溶劑中，濃度為0.5-1mmol/10mL，室溫下，該混合物于回流狀態(tài)下反應(yīng)10-40小時(shí)；有機(jī)溶劑包括甲苯、二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、乙醚、石油醚中的一種或多種。
b)除去溶劑，用二氯甲烷和石油醚的混合溶劑重結(jié)晶剩余物質(zhì)，得最終產(chǎn)物。二氯甲烷和石油醚的體積比為1∶10，所用石油醚的沸程為60-90℃。
本發(fā)明的制備方法具有原子經(jīng)濟(jì)性，且反應(yīng)收率較高。該方法操作簡單，避免了煩瑣的柱層析。
本發(fā)明提供的手性磺酰胺-胺醇配體及其類似物在不對稱合成反應(yīng)中可作為催化劑配體，廣泛用于不對稱二乙基鋅加成，炔基鋅對羰基化合物的加成反應(yīng)，還原反應(yīng)和醇醛縮合等重要有機(jī)合成反應(yīng)中。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在從廉價(jià)易得的原料出發(fā)通過一步反應(yīng)便可高收率地得到相應(yīng)的手性磺酰胺-胺醇配體，該類配體穩(wěn)定且在二乙基鋅對醛的不對稱加成反應(yīng)中表現(xiàn)出極好的效果，化學(xué)收率最高達(dá)99％，對映選擇性最高達(dá)99％，底物范圍包括芳香醛，脂肪醛和α，β-不飽和醛。室溫條件下便可選擇性地得到兩種具有相反絕對構(gòu)型的產(chǎn)物。
本發(fā)明提供的手性配體在反應(yīng)中的應(yīng)用，具有以下優(yōu)勢1.配體在反應(yīng)和二乙基鋅絡(luò)合配位不需要加入對水、空氣敏感的四異丙氧基鈦(Ti(OiPr)4)；2.反應(yīng)在室溫下操作即可；3.配體適用的范圍較寬，包括芳香醛和脂肪醛或α，β-不飽和醛，化學(xué)收率最高達(dá)＞99％，對映選擇性最高達(dá)＞99％；4.該類配體能選擇性地得到兩種具有相反絕對構(gòu)型的產(chǎn)物。
具體實(shí)施例方式
根據(jù)本發(fā)明的內(nèi)容，其手性配體的骨架含有1-3個(gè)手性中心，比如但不限于下列代表性的手性配體
實(shí)施例一天然麻黃堿((-)-ephedrine)(3.80mmol，0.63g)和(R)-2-芐基-1-甲苯磺?；h(huán)乙亞胺(3.66mmol，1.05g)溶于30ml的乙腈中混合物在回流狀態(tài)下保持40個(gè)小時(shí)，TLC(薄層色譜法)檢測發(fā)現(xiàn)反應(yīng)已經(jīng)基本結(jié)束。減壓下蒸去溶劑，將所剩物用二氯甲烷和石油醚(60-90℃)的混合溶劑重結(jié)晶便可得白色的固體(1.33g)，收率為80％，熔點(diǎn)為39-40℃；比旋光為[α]D25＝-59.48(c 0.5，CHCl3)；核磁數(shù)據(jù)為1H NMR(CDCl3)0.95(d，J＝6.4Hz，3H)，1.60(s，3H)，2.28-2.35(m，2H)，2.38(m，3H)，2.60-2.72(m，2H)，3.03-3.07(t，J＝8.2Hz，2H)，4.50(d，J＝6.8Hz，1H)，7.06(d，J＝6.8Hz，2H)，7.17-7.27(m，7H)，7.35(d，J＝7.2Hz，1H)，7.40-7.45(m，4H)；13C NMR(CDCl3)9.94，21.65，35.18，39.76，52.36，59.02，64.78，75.75，126.45，126.54，127.40，128.08，128.52，128.84，129.57，129.65，136.78，137.60，143.22；高分辨質(zhì)譜數(shù)據(jù)為HRMS(APCI)calcd for C26H33N2O3S(M+H+)453.2206，found453.2220。
實(shí)施例二商業(yè)上簡單易得的L-脯胺醇(3.80mmol，0.39g)和(R)-2-苯基-1-甲苯磺?；h(huán)乙亞胺(3.66mmol，1.00g)溶于30ml的乙腈中混合物，在回流狀態(tài)下保持10小時(shí)，TLC檢測發(fā)現(xiàn)反應(yīng)已經(jīng)基本結(jié)束。減壓下蒸去溶劑，將所剩物用用二氯甲烷和石油醚(60-90℃)的混合溶劑重結(jié)晶便可得白色的固體(0.89g)，收率為65％，熔點(diǎn)為113-114℃；比旋光為[α]D25＝+1.33(c 0.5，CHCl3)；核磁數(shù)據(jù)為1H NMR(CDCl3)1.61-1.69(m，4H)，2.44(s，3H)，2.62(d，J＝6.8Hz，1H)，2.87(t，J＝8.0Hz，2H)，3.03-3.06(m，2H)，3.17-3.22(m，1H)，3.49-3.54(m，1H)，3.63-3.66(m，1H)，7.14-7.16(m，2H)，7.29(t，J＝5.2Hz，5H)，7.68(d，J＝8.0Hz，2H)；13C NMR(CDCl3)21.71，24.51，29.10，45.68，52.77，61.54，64.59，66.56，127.28，128.58，129.01，129.88，137.02，138.94，143.64；高分辨質(zhì)譜數(shù)據(jù)為HRMS(APCI)calcd for C20H27N2O3S(M+H+)375.1737，found375.1710。
實(shí)施例三將實(shí)施例一合成的配體運(yùn)用于二乙基鋅對鄰氯苯甲醛的不對稱加成反應(yīng)，以正己烷為溶劑，在室溫條件下攪拌20個(gè)小時(shí)左右，得到絕對構(gòu)型為S的產(chǎn)物，化學(xué)收率為74％，對映選擇性超過99％。
實(shí)施例四將實(shí)施例二合成的配體運(yùn)用于二乙基鋅對α-萘醛的不對稱加成反應(yīng)，以正己烷為溶劑，在室溫條件下攪拌20個(gè)小時(shí)左右，得到絕對構(gòu)型為S的產(chǎn)物，化學(xué)收率為90％，對映選擇性超過99％。
實(shí)施例五將實(shí)施例二合成的配體運(yùn)用于二乙基鋅對鄰氯苯甲醛的不對稱加成反應(yīng)，以正己烷為溶劑，在室溫條件下攪拌20個(gè)小時(shí)左右，得到絕對構(gòu)型為R的產(chǎn)物，化學(xué)收率為92％，對映選擇性超過99％。
實(shí)施例六將實(shí)施例一合成的配體運(yùn)用于二乙基鋅對α-萘醛的不對稱加成反應(yīng)，以正己烷為溶劑，在室溫條件下攪拌20個(gè)小時(shí)左右，得到絕對構(gòu)型為R的產(chǎn)物，化學(xué)收率為88％，對映選擇性超過99％。
實(shí)施例七將實(shí)施例一合成的配體運(yùn)用于二乙基鋅對環(huán)己甲醛的不對稱加成反應(yīng)，以正己烷為溶劑，在室溫條件下攪拌20個(gè)小時(shí)左右，得到絕對構(gòu)型為S的產(chǎn)物，化學(xué)收率為51％，對映選擇性超過99％。
實(shí)施例八將實(shí)施例一合成的配體運(yùn)用于二乙基鋅對異戊醛的不對稱加成反應(yīng)，以正己烷為溶劑，在室溫條件下攪拌20個(gè)小時(shí)左右，得到絕對構(gòu)型為R的產(chǎn)物，化學(xué)收率為36％，對映選擇性超過99％。
權(quán)利要求
1.一種手性磺酰胺-胺醇配體，結(jié)構(gòu)如下式 式中R1為芳香基；R2為甲基、乙基、或苯基；R3為甲基、苯基、或芐基；R4為甲基、丙基、丁基或芐基；R5為苯基、乙基、丙基、或丁基、H；R6為甲基、丙基、丁基或芐基。
2.權(quán)利要求1的配體，其特征在于，配體骨架含1-3個(gè)手性中心。
3.一種制備權(quán)利要求1所述配體的方法，其主要步驟是a)將天然麻黃堿、偽麻黃堿或L-脯胺醇為原料，和相應(yīng)的α-胺醇或α-氨基酸制備的環(huán)乙亞胺按摩爾比1-1.5∶1溶于有機(jī)溶劑中，濃度為0.5-1mmol/10mL，室溫下，該混合物于回流狀態(tài)下反應(yīng)10-40小時(shí)；有機(jī)溶劑包括甲苯、二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、乙醚和/或石油醚；b)除去溶劑，用二氯甲烷和石油醚的混合溶劑重結(jié)晶剩余物質(zhì)，得最終產(chǎn)物；二氯甲烷和石油醚的體積比為1∶10，所用石油醚的沸程為60-90℃。
4.權(quán)利要求3的制備方法，其特征在于，環(huán)乙亞胺包括(R)-2-芐基-1-甲苯磺?；h(huán)乙亞胺或(R)-2-苯基-1-甲苯磺?；h(huán)乙亞胺。
5.權(quán)利要求1的手性磺酰胺-胺醇配體在不對稱合成反應(yīng)中作為催化劑配體的應(yīng)用。
全文摘要
一種手性磺酰胺－胺醇配體，配體骨架含1－3個(gè)手性中心。制備方法用天然麻黃堿、偽麻黃堿或L－脯胺醇，通過對相應(yīng)的環(huán)乙亞胺進(jìn)行選擇性開環(huán)反應(yīng)得到。該合成方法具有原子經(jīng)濟(jì)性且有較高的收率。本發(fā)明的手性磺酰胺－胺醇配體及其類似物在不對稱合成反應(yīng)中可作為催化劑配體，廣泛用于不對稱二乙基鋅加成，炔基鋅對羰基化合物的加成反應(yīng)，還原反應(yīng)和醇醛縮合等重要有機(jī)合成反應(yīng)中。
文檔編號C07D207/09GK1762993SQ20041008380
公開日2006年4月26日 申請日期2004年10月18日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月18日
發(fā)明者萬伯順, 毛金成, 陸世維, 吳凡 申請人:中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所