-4-二甲基胺基己豆酸乙醋氯仿溶液。
[0042] 3、反式-4-二甲基胺基己豆酸鹽酸鹽的制備
[0043] 室溫下，在步驟2的四口反應(yīng)瓶中緩慢滴加200ml Imol/L氨氧化鐘水溶液 (0.2mol )，滴畢，室溫?cái)埌璺磻?yīng)2.化r，反應(yīng)畢，分離水層，用鹽酸調(diào)PH= 1~2，減壓濃縮溶液 至盡，殘留物中加入40 . Oml四氨巧喃攬拌1.化r，過濾，濾液加入15 . Oml乙酸乙醋，攬拌 0.5hr，密封冰箱冷藏靜置過夜析晶，得到反式-4-二甲基胺基己豆酸鹽酸鹽6.3g (0.38mo 1)，摩爾收率38 %，HPLC純度為99.7 %。
[0044] 實(shí)施例3
[0045] 制備反式二甲基胺基己豆酸鹽酸鹽，按照如下步驟操作：
[0046] I、反式-4-漠代己豆酸醋的制備
[0047] 室溫下，于1000 ml四口反應(yīng)瓶中依次投入20.0g(0.1560mol)反式己豆酸異丙醋、 40.0邑(0.2248111〇1)漠代下二酷亞胺、1.4邑(0.0058111〇1)過氧苯甲酯及100.01111四氯化碳。投 料畢，開啟攬拌至回流反應(yīng)12.0虹，攬拌降至室溫，得反式-4-漠己豆酸甲醋氯仿溶液。
[004引2、反式-4-二甲基胺基己豆酸的制備
[0049] 室溫下，在步驟1的四口反應(yīng)瓶中緩慢滴加 40 .Og 33%二甲胺水溶液 (0.2928mo 1)，滴畢，攬拌反應(yīng)1.化r，得反式-4-二甲基胺基己豆酸甲醋氯仿溶液。
[0050] 3、反式-4-二甲基胺基己豆酸鹽酸鹽的制備
[0051] 室溫下，在步驟2的四口反應(yīng)瓶中緩慢滴加160ml Imol/L氨氧化巧水溶液 (0.16mol)，滴畢，室溫?cái)埌璺磻?yīng)1.化r，反應(yīng)畢，分離水層，用鹽酸調(diào)抑=1~2,減壓濃縮溶 液至盡，殘留物中加入72.Oml乙臘攬拌2.化r，過濾，濾液加入24.Oml丙酬，室溫?cái)埌柽^夜析 晶，得到反式-4-二甲基胺基己豆酸鹽酸鹽14.9旨(0.0898111〇1)，摩爾收率45%，冊(cè)1(：純度為 99.6%。
[0化2] 實(shí)施例4
[0053] 制備反式二甲基胺基己豆酸鹽酸鹽，按照如下步驟操作：
[0054] 1、反式-4-漠代己豆酸醋的制備
[0化5] 室溫下，于1000 ml四口反應(yīng)瓶中依次投入40.0g(0.3996mol)反式己豆酸叔下醋、 80.0旨(0.4495111〇1)漠代下二酷亞胺、2.8旨(0.0116111〇1)過氧苯甲酯及200.01111氯仿。投料畢， 開啟攬拌至回流反應(yīng)13.0虹，攬拌降至室溫，得反式-4-漠己豆酸甲醋氯仿溶液。
[0化6] 2、反式-4-二甲基胺基己豆酸的制備
[0化7] 室溫下，在步驟1的四口反應(yīng)瓶中緩慢滴加 100.Og 33%(33%~40%)二甲胺水溶 液(0.73mol)，滴畢，攬拌反應(yīng)1.化r，得反式-4-二甲基胺基己豆酸甲醋氯仿溶液。
[005引3、反式-4-二甲基胺基己豆酸鹽酸鹽的制備
[0059]室溫下，在步驟2的四口反應(yīng)瓶中緩慢滴加450.Oml Imol/L氨氧化鋼水溶液 (0.45mo 1)，滴畢，室溫?cái)埌璺磻?yīng)3.化r，反應(yīng)畢，分離水層，用鹽酸調(diào)抑=1~2，減壓濃縮溶 液至盡，殘留物中加入144. Oml二甲基甲酯胺攬拌1.化r，過濾，濾液加入48. Oml乙酸下醋， 攬拌1.化r，密封冰箱冷藏靜置過夜析晶，得到反式-4-二甲基胺基己豆酸鹽酸鹽27.14g (0.1638mol)，摩爾收率41 %，HPLC純度為99.6%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種一鍋法制備高純度反式-4-二甲基胺基巴豆酸鹽酸鹽的方法，其特征在于，包括 如下步驟:用反式巴豆酸酯與溴代丁二酰亞胺反應(yīng)生成反式-4-溴代巴豆酸酯，然后加入二 甲胺發(fā)生縮合反應(yīng)生成反式-4-二甲基胺基巴豆酸酯，加堿水解得到產(chǎn)品；反應(yīng)方程式如 下：2. 如權(quán)利要求1所述的一鍋法制備高純度反式-4-二甲基胺基巴豆酸鹽酸鹽的方法，其 特征在于，所述反式巴豆酸酯為反式巴豆酸甲酯或者反式巴豆酸乙酯或者反式巴豆酸異丙 酯或者反式巴豆酸異丁酯或者反式巴豆酸叔丁酯。3. 如權(quán)利要求1或2所述的一鍋法制備高純度反式-4-二甲基胺基巴豆酸鹽酸鹽的方 法，其特征在于，反式巴豆酸酯與溴代丁二酰亞胺生成反式-4-溴代巴豆酸酯的反應(yīng)為:室 溫下，在反應(yīng)容器中投入反式巴豆酸酯、溴代丁二酰亞胺、過氧苯甲酰、有機(jī)溶劑I，反應(yīng)得 反式-4-溴代巴豆酸酯溶液。4. 如權(quán)利要求3所述的一鍋法制備高純度反式-4-二甲基胺基巴豆酸鹽酸鹽的方法，其 特征在于，所述反式巴豆酸酯、溴代丁二酰亞胺、過氧苯甲酰的摩爾比為1.00:1.00~1.50: 0.02~0.04,所述有機(jī)溶劑I為氯仿或者乙酸乙酯或者四氯化碳，反應(yīng)時(shí)間為9~15hr。5. 如權(quán)利要求1所述的一鍋法制備高純度反式-4-二甲基胺基巴豆酸鹽酸鹽的方法，其 特征在于，所述反式-4-溴代巴豆酸酯與二甲胺的縮合反應(yīng)為:室溫下，在容器中滴加二甲 胺水溶液，滴加溫度為-10~25°C，反應(yīng)得到反式-4-二甲基胺基巴豆酸酯溶液。6. 如權(quán)利要求5所述的一鍋法制備高純度反式-4-二甲基胺基巴豆酸鹽酸鹽的方法，其 特征在于，所述二甲胺與反式巴豆酸酯的摩爾比為1.5~3.0:1.0，反應(yīng)時(shí)間為0.5~1.5hr。7. 如權(quán)利要求1所述的一鍋法制備高純度反式-4-二甲基胺基巴豆酸鹽酸鹽的方法，其 特征在于，所述反式-4-二甲基胺基巴豆酸酯加堿水解得到產(chǎn)品的反應(yīng)為：室溫下，在容器 中滴加堿溶液，滴加溫度為-10~25°C，反應(yīng)1.5~3. Ohr，分離水層，調(diào)pH值到1~2，減壓濃 縮，在濃縮液中加入有機(jī)溶劑II，攪拌1.0~1.5hr，過濾，在濾液中加入有機(jī)溶劑III，攪拌， 析晶，得到產(chǎn)品。8. 如權(quán)利要求7所述的一鍋法制備高純度反式-4-二甲基胺基巴豆酸鹽酸鹽的方法，其 特征在于，所述堿溶液為氫氧化鈉或者氫氧化鉀或者氫氧化鈣，所述堿與反式巴豆酸酯的 摩爾比為1.00~2.00:1.00。9. 如權(quán)利要求7或8所述的一鍋法制備高純度反式-4-二甲基胺基巴豆酸鹽酸鹽的方 法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑II為二甲基甲酰胺或者四氫呋喃或者乙腈或者異丙醇，所述 有機(jī)溶劑III為丙酮或者乙酸乙酯或者乙酸丁酯。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種一鍋法制備高純度反式-4-二甲基胺基巴豆酸鹽酸鹽的方法，其特征在于，包括如下步驟：用反式巴豆酸酯與溴代丁二酰亞胺反應(yīng)生成反式-4-溴代巴豆酸酯，然后加入二甲胺發(fā)生縮合反應(yīng)生成反式-4-二甲基胺基巴豆酸酯，加堿水解得到產(chǎn)品。采用“一鍋法”制備，不僅操作步驟簡(jiǎn)單，而且得到的是高純度的產(chǎn)品。本方法用物料來源廣、成本低、環(huán)保、總產(chǎn)率高、產(chǎn)品純度好，操作簡(jiǎn)單，適宜工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07C229/30, C07C227/18
【公開號(hào)】CN105669479
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201511027704
【發(fā)明人】劉澤燕, 馮強(qiáng), 鄒曉川, 周興國(guó), 韓公超, 向永, 陳露, 龔雪
【申請(qǐng)人】重慶威鵬藥業(yè)有限公司
【公開日】2016年6月15日
【申請(qǐng)日】2015年12月31日