專(zhuān)利名稱(chēng)：制備度洛西汀和它的中間體的方法
制備度洛西汀和它的中間體的方法
相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
本申請(qǐng)要求了 2006年5月31日提交的下列美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)No: 60/809,977的權(quán)益，它的內(nèi)容被引入這里供參考。
度洛西汀HC1是神經(jīng)傳遞質(zhì)血清素和去甲腎上腺素的雙再攝取抑 制劑。它可用于應(yīng)激性尿失禁(SUI)，抑郁癥，和疼痛發(fā)作的醫(yī)治。它以 CYMBALT八@商購(gòu)。度洛西汀鹽酸鹽具有化學(xué)名稱(chēng)(3)-(+)->1-甲基-3-(1-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)丙烷胺鹽酸鹽和具有以下結(jié)構(gòu)
度洛西汀，以及它的制備方法，已公開(kāi)在美國(guó)專(zhuān)利No. 5,023,269, EP專(zhuān)利No. 457559,和美國(guó)專(zhuān)利No. 6,541,668中。
度洛西汀轉(zhuǎn)化至它的鹽酸鹽已描述在美國(guó)專(zhuān)利No. 5,491,243和描 述在Wheeler W.J.等人，J. Label. Cpds. Radiopharm, 1995, 36, 312中。
在兩種情況下反應(yīng)都是在乙酸乙酯中進(jìn)行的。
與任何合成化合物 一樣，度洛西汀能夠含有來(lái)自任何來(lái)源的無(wú)關(guān)化 合物或雜質(zhì)。它們可以是未反應(yīng)的起始原料，反應(yīng)的副產(chǎn)物，副反應(yīng)的 產(chǎn)物，或降解產(chǎn)物。在度洛西汀或任何活性的藥物成分(API)中的雜質(zhì)是 不希望有的，和，在極個(gè)別情況下，甚至對(duì)于用API(其中存在足夠量的
本發(fā)明的領(lǐng)域
本發(fā)明涉及化學(xué)純度洛西汀
本發(fā)明的背景雜質(zhì))的劑型醫(yī)治的患者是有害的。此外，不希望有的對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)會(huì) 降低在藥物組合物中被利用的API的水平。
現(xiàn)有技術(shù)中也已知的是，在API中的雜質(zhì)來(lái)源于API本身的降解， 它與在貯存過(guò)程中純API的穩(wěn)定性以及制造方法(包括化學(xué)合成)有關(guān)。
過(guò)程雜質(zhì)包括未反應(yīng)的起始原料，在起始原料中所含的雜質(zhì)的化學(xué)衍生 物，合成副產(chǎn)物，和降解產(chǎn)物。
除穩(wěn)定性(它是在API的儲(chǔ)存期限中的因素)之外，在工業(yè)制造方法 中生產(chǎn)的API的純度明顯是工業(yè)化的必要條件。在工業(yè)制造方法中引入 的雜質(zhì)必須限于非常少量，并且優(yōu)選基本上不存在。例如，API制造廠 家的ICH Q7A指導(dǎo)要求通過(guò)規(guī)定在制造過(guò)程中原材料的質(zhì)量，控制過(guò)程 參數(shù)，如溫度、壓力、時(shí)間和化學(xué)計(jì)量比并包括提純步驟如結(jié)晶、蒸餾 和液—液萃取法，來(lái)將過(guò)程雜質(zhì)維持低于所設(shè)定的限度。
化學(xué)反應(yīng)的產(chǎn)物混合物很少是具有足夠純度以遵循藥物標(biāo)準(zhǔn)的單 種化合物。反應(yīng)的副產(chǎn)品(Side products)和副產(chǎn)物(by-products)以及反應(yīng) 中所使用的輔助試劑在大多數(shù)情況下也存在于該產(chǎn)物混合物中。在API 的處理過(guò)程中的某些階段，必須典型地通過(guò)HPLC或TLC分析來(lái)分析純 度，以確定它是否適合于連續(xù)處理和最終用于藥物產(chǎn)品中。該API不必 是絕對(duì)純的，因?yàn)榻^對(duì)純度是典型地達(dá)不到的理論理想。相反，純度標(biāo) 準(zhǔn)是為了確保API盡可能不含雜質(zhì)的目的而設(shè)定的，因此盡可能安全地 用于臨床應(yīng)用。在美國(guó)，食品與藥物管理局指南(the Food and Drug Administration guidelines)推薦一些雜質(zhì)的量限制于低于0.1%。
一般，副產(chǎn)品，副產(chǎn)物，和輔助試劑(統(tǒng)稱(chēng)"雜質(zhì)，，)利用分光光度 法和/或用另一種物理方法來(lái)確定，然后與峰位如在色譜圖中的峰位或在 薄層色譜板(TLC plate)上的斑點(diǎn)相關(guān)聯(lián)。(Strobel p. 953, Strobel, H.A.; Heineman, W.R., Chemical Instrumentation: A Systematic Approach, 3rd dd. (Wiley & Sons: New York 1989))。 其后，該雜質(zhì)能夠例如通過(guò)在色 譜圖中的雜質(zhì)的相對(duì)位置來(lái)確定，其中在色譜圖中的位置通常是以樣品 注射在柱上與具體組分經(jīng)由檢測(cè)器的洗脫之間的分鐘數(shù)來(lái)測(cè)量的。在 色譜圖中的相對(duì)位置已知為"停留時(shí)間"。
該停留時(shí)間能夠圍繞著以?xún)x表配置的狀況以及許多其它因素為基 礎(chǔ)的平均值而變化。為了減輕該變化對(duì)于雜質(zhì)的準(zhǔn)確鑒定的影響，專(zhuān)業(yè) 人員使用"相對(duì)停留時(shí)間，，("RRT")來(lái)確定雜質(zhì)(Strobel p. 922)。 雜
6質(zhì)的RRT(相對(duì)停留時(shí)間)是它的停留時(shí)間除以參比標(biāo)記物的4亭留時(shí)間。 有利的是選擇與添加到混合物中或在混合物中存在的API不同的化合 物，它的量足夠的大使得可檢測(cè)到且同時(shí)足夠的低使得不致于使柱飽 和，并且將該化合物用作參比標(biāo)記物來(lái)測(cè)定RRT。
(+)-N-甲基-3-(l-萘基氧基)-3-(3-p塞吩基)丙烷胺已由Olsen B.A等人 公開(kāi)，作為在度洛西汀的制備中獲得的雜質(zhì)(J. Lib. Chrom. & Rel. Technol, 1996, 19, 1993)。
US 4,956,388公開(kāi)了 N,N-二甲基-3-(l-萘基氧基)-3-(3-噻吩基)丙胺 和N-曱基-3-(l-萘基氧基)-3-(3-噻吩基)丙胺的合成。
在本領(lǐng)域中仍然需要適合在工業(yè)規(guī)模上使用并得到高純度的產(chǎn)物 的制備度洛西汀的方法。
本發(fā)明的概述
在一個(gè)實(shí)施方案中本發(fā)明提供制備度洛西汀(或它的鹽)或它的藥物 組合物的方法，該度洛西汀(或它的鹽)或它的藥物組合物由HPLC測(cè) 得具有低于約2%的N-曱基-3-(l-萘基氧基)-3-(3-噻吩基)丙胺 (DLX-IS03)，該方法包括測(cè)量在2-乙酰基p塞吩的批料中3-乙酰基瘞吩的 水平，選擇具有低于約2%的3-乙?；绶缘呐希缓蛷脑撆虾铣啥?洛西汀(或它的鹽)或它的藥物組合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中本發(fā)明提供制備(+)-N,N-二甲基-3-( 1 -萘基氧 基)-3-(2-噻吩基)丙胺(DNT)的方法，該(+ )-忖;^-二曱基-3- (l-萘基氧 基)-3- ( 2-。塞吩基)丙胺(DNT )由HPLC測(cè)得具有4氐于約P/o的(+)-N,N國(guó) 二曱基-3-(l-萘基氧基)-3-(3-噻吩基)丙胺(DNT-IS03),該方法包括測(cè)量 在2-乙?；鵳塞吩的批料中3-乙酰基p塞吩的水平，選擇具有低于約2%的 3-乙?；鵳塞吩的批料；和從該批料制備DNT或它的鹽。
在另一個(gè)實(shí)施方案中本發(fā)明提供制備度洛西汀(或它的鹽)或它的藥 物組合物的方法，該度洛西汀(或它的鹽)或它的藥物組合物由HPLC 測(cè)得具有低于約1%的N-甲基-3-(l-萘基氧基)-3-(3-噻吩基)丙胺 (DLX-IS03)，該方法包括測(cè)量在(+)-N,N-二曱基-3-( 1 -萘基氧基)-3-(2-瘞 吩基)丙胺(DNT)或它的鹽的批料中DNT-IS03或它的鹽的水平，選擇具 有低于約1%的DNT-IS03或它的鹽的批料；和從該批料合成度洛西汀 (或它的鹽)或它的藥物組合物。本發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明
本發(fā)明提供基本上不含雜質(zhì)(+)-N-曱基-3-(l-萘基氧基)-3-(3-噻吩基) 丙胺的度洛西汀的方法，該雜質(zhì)在這里稱(chēng)作DLX-IS03并由下式表示
還提供的是N,N-二曱基-3-(1 -萘基氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺(DNT)(在 度洛西汀的合成中的中間體)的制備方法，它基本上不含這里稱(chēng)作 DNT-IS03的雜質(zhì)N,N-二曱基-3-(l-萘基氧基)-3-(3-噻吩基)丙胺。
進(jìn)一步提供的是N,N-二曱基-3-(l-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺(在度 洛西汀的合成中的中間體)的鹽的制備方法，它基本上不含雜質(zhì)即這里稱(chēng) 作DNT-IS03鹽的N,N-二甲基-3-(l-萘基氧基)-3-(3-噻吩基)丙胺的鹽。 優(yōu)選的鹽是馬來(lái)酸鹽，琥珀酸鹽，富馬酸鹽，苯磺酸鹽和二-對(duì)-曱苯 曱?；?L-酒石酸鹽。最優(yōu)選，該鹽是馬來(lái)酸鹽。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在度洛西汀合成中的起始原料的各個(gè)批料，具體地 說(shuō)2-乙酰基p塞吩的那些批料，被雜質(zhì)3-乙酰基噻吩污染。此外，在度洛 西汀合成中的各步驟中，該雜質(zhì)也轉(zhuǎn)化。通過(guò)在合成過(guò)程的開(kāi)始中檢測(cè) 和控制該雜質(zhì)的量，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有可能除去或減少相應(yīng)3-噻吩基雜質(zhì) 在上游中間體和產(chǎn)物中的存在。
優(yōu)選地，2-乙?；绶缘呐虾械陀诩s2%,更優(yōu)選的低于約1% 和最優(yōu)選低于約0.5%(由HPLC測(cè)量)的3-乙?；绶浴Ｔ谝粋€(gè)實(shí)施方案 中，選擇具有約0.56%的雜質(zhì)的批料。
這些批料在合成中的使用會(huì)得到基本上不含DLX-IS03的度洛西汀 和它的藥物組合物(尤其藥片)。在這里使用的，并且對(duì)于度洛西汀時(shí)， 基本上不含在意義上指含有低于約2%DLX-IS03,由HPLC測(cè)量。優(yōu)選 地，度洛西汀含有低于約0.5%,更優(yōu)選低于約0.14%,甚至更優(yōu)選低于
DLX-IS03。約0.07%和甚至更優(yōu)選， <氐于約0.04%,和最優(yōu)選4氐于4全測(cè)極限；即， 度洛西汀基本上含有在HPLC檢測(cè)的誤差范圍內(nèi)的0.0% DLX-IS03。
這些批料在合成中的使用還得到基本上不含DNT-IS03或它的鹽的 DNT或該DNT的鹽。在這里使用的，并且對(duì)于DNT,基本上不含在意 義上指含有低于約1。/。DNT-IS03(由HPLC測(cè)量)，優(yōu)選低于約0.5%,甚 至更優(yōu)選約0.14%,甚至更優(yōu)選低于約0.07%和甚至更優(yōu)選低于約 0.04%,和最優(yōu)選低于檢測(cè)極限；即，DNT或它的鹽基本上含有在HPLC 檢測(cè)的誤差范圍內(nèi)的0.0% DNT-IS03。 優(yōu)選，純DNT是(S)-DNT。優(yōu) 選的鹽是馬來(lái)酸鹽，琥珀酸鹽，富馬酸鹽，苯石黃酸鹽和二-對(duì)-甲苯曱 ?；?L-酒石酸鹽。最優(yōu)選該DNT鹽是DNT馬來(lái)酸鹽。
在選擇2-乙?；绶缘乃枧虾?，合成度洛西汀。該合成一般包 括讓2-乙?；鵳塞吩與仲甲醛和二曱胺或它的鹽進(jìn)行反應(yīng)，用還原劑如硼 氫化鈉還原，用扁桃酸進(jìn)行手性拆分，與卣代萘反應(yīng)和與馬來(lái)酸反應(yīng)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，選擇DNT的批料。優(yōu)選該批料含有低于約 0.5%的DNT-IS03或它的鹽，更優(yōu)選^氐于約0.14%的DNT-IS03或它的 鹽和最優(yōu)選約0.0%的DNT-IS03或它的鹽。
DNT(或鹽)和度洛西汀(或鹽)的合成的一般路線是如下
反應(yīng)路線2: DNT-馬來(lái)酸鹽的制備
o
1 (CH20)3
2 Me2NH2.HCl
2-乙?；旆?br> DNT.馬來(lái)酸鹽
HCI
AT-ONE
DNT
NaOH NaBH4
rac-AT-OL
OH
AT-OL
更具體地說(shuō)，該合成能夠包括
1)將2-乙?；绶裕偌兹?，二甲胺和溶劑摻混而獲得含有3-曱基氨基-1 -(2-噻吩基)-1 -丙酮(AT-ONE)的混合物；2) 將該混合物與強(qiáng)堿，還原劑和d-Cs醇或d-Cs醇與水的混合物 進(jìn)行摻混，獲得N,N-二曱基-3-(2-噻吩基)-3-羥基丙胺(AT-OL)的外消旋 混合物；
3) 將AT-OL的外消旋混合物與扁桃酸在選自下列這些中的溶劑中
摻混水，d-8醇，C3—8酮，C2—8烷基酯，C5—8芳族烴，和它們的混合物，
獲得對(duì)映異構(gòu)純AT-OL;
4) 將對(duì)映異構(gòu)純AT-OL與卣代萘和堿摻混，獲得DNT;
5) 將所獲得的DNT轉(zhuǎn)化成DNT鹽，如馬來(lái)酸鹽。
度洛西汀的制備方法也公開(kāi)在 US2006/0194869 和 US2006/0270731，它被引入這里供參考。
所使用的二甲基胺能夠以它的堿形式或作為鹽的形式被引入反應(yīng) 混合物中。優(yōu)選，二曱基胺是二甲基胺HC1。
在步驟(a)中使用的溶劑可以是任何惰性溶劑。典型地，能夠使用極 性有機(jī)溶劑。優(yōu)選地，使用d-Cs醇，最優(yōu)選，溶劑是異丙醇(IPA)。
優(yōu)選，2-乙?；鵳塞吩，仲曱醛來(lái)源，二甲基胺和溶劑的結(jié)合物被加 熱，獲得含有AT-ONE的混合物。更優(yōu)選，該結(jié)合物被加熱至回流。
典型地，含有AT-ONE的混合物被濾出，獲得固體，和進(jìn)一步與強(qiáng) 石成、硼氳〗t鈉和一及性非質(zhì)子傳遞溶劑纟參混。
優(yōu)選，該強(qiáng);咸選自》咸金屬氫氧化物和;咸金屬烷氧基化物。更優(yōu)選地， 該強(qiáng)堿是氫氧化鉀(KOH)，曱醇鈉，或氳氧化鈉(NaOH)。
強(qiáng)堿可以分幾份添加，為的是提高化學(xué)產(chǎn)率。
典型地，該強(qiáng)堿與AT-ONE在溶劑中的溶液摻混。優(yōu)選地，在堿的 添力口之前，將溶液冷卻。
在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，AT-ONE在甲醇和水中的溶液被冷卻到 約0。C的溫度，然后進(jìn)一步與氬氧化鈉摻混。
優(yōu)選地，該還原劑選自硼氳化鈉(NaBH4)，硼氬化鋰(LiBH4)，氫 化鋰鋁(LiAlH)和勵(lì)化鋰鋁。更優(yōu)選，該還原劑是NaBHU。
在與還原劑摻混之后所獲得的含AT-OL的混合物是外消旋混合物， 它進(jìn)一步進(jìn)行手性拆分。
優(yōu)選地，用于手性拆分的有機(jī)溶劑選自異丙醇，甲基異丁基酮，和 曱苯。
AT-OL的外消旋混合物，扁桃酸和溶劑的摻混能夠在約室溫-約回
10流溫度的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選地，外消旋物AT-OL與扁4兆酸在溶劑中在 約5(TC的溫度下?lián)交臁?br> 反應(yīng)混合物可以進(jìn)一步被加熱以加速該手性拆分過(guò)程。優(yōu)選，加熱 的反應(yīng)混合物被維持到沉淀物出現(xiàn)之后，更優(yōu)選約45分鐘。
優(yōu)選，加熱的反應(yīng)混合物被冷卻到約15。C-約25。C的溫度，獲得沉 淀物。
所獲得的對(duì)映異構(gòu)純AT-OL能夠是(S)-AT-OL或(R)-AT-OL，這取 決于被引入反應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)純酸。例如，當(dāng)使用(S)-扁桃酸時(shí)，獲得 (S)-AT-OL。
鹵代萘優(yōu)選是1-氟萘或l-氯萘。
在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，通過(guò)如下過(guò)程制備DNT:在大約15°C-大約該溶劑的回流溫度之間的溫度下提供選自石咸金屬氳氧化物，鈉和石咸 金屬烷氧基化物中的堿，AT-OL和極性非質(zhì)子傳遞溶劑的溶液；將該溶 液與1-氟萘或l-氯萘，在有或沒(méi)有相轉(zhuǎn)移催化劑的情況下，摻混而獲得 混合物；加熱該混合物至/人大約室溫到大約該溶劑的回流溫度之間的溫 度，然后回收DNT。
該DNT可以通過(guò)包括摻混DNT和各自酸獲得所需鹽的方法一皮轉(zhuǎn)化 成DNT的鹽。優(yōu)選的鹽是馬來(lái)酸鹽，琥珀酸鹽，富馬酸鹽，苯磺酸 鹽和二-對(duì)-曱苯曱?；?L-酒石酸鹽。最優(yōu)選，該鹽是馬來(lái)酸鹽，和該酸 是馬來(lái)酸。
在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法包括將DNT在至少一種溶劑中的溶液 與馬來(lái)酸摻混，獲得DNT-馬來(lái)酸鹽的沉淀物；然后回收DNT-馬來(lái)酸鹽。 馬來(lái)酸可以作為固體或作為在有機(jī)溶劑中的溶液或懸浮液來(lái)添加。優(yōu)
選，溶劑選自d-8醇，C3-7酉旨，(33-8醚，C3-7酮，C"2芳族烴，乙腈，和 水。更優(yōu)選，溶劑是丙酮，正丁醇，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚，甲苯或 水。最優(yōu)選，溶劑是乙酸乙酯，丙酮，或正丁醇。
典型地，加熱DNT、馬來(lái)酸和溶劑的結(jié)合物。優(yōu)選，該結(jié)合物被加 熱至大約溶劑的回流溫度。優(yōu)選地，該結(jié)合物在加熱的同時(shí)被維持大約
15分鐘。
優(yōu)選，該結(jié)合物一皮冷卻以i秀導(dǎo)DNT-馬來(lái)酸鹽的沉淀。更優(yōu)選，該 結(jié)合物被冷卻到約15。C的溫度。優(yōu)選，該結(jié)合物在冷卻的同時(shí)被維持約 20分鐘-約5天，以誘導(dǎo)DNT-馬來(lái)酸鹽的沉淀。
ii根據(jù)以上方法所制備的DNT馬來(lái)酸鹽可通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)中已知的方
法來(lái)回收，如分離兩相，和濃縮有機(jī)相，直至形成干殘留物。在分離之
前，DNT可以進(jìn)行洗滌，以便除去無(wú)機(jī)雜質(zhì)，或與水混溶的有機(jī)雜質(zhì)。
所獲得的DNT鹽，如該馬來(lái)酸鹽，能夠通過(guò)讓DNT鹽進(jìn)行44水解 而一皮轉(zhuǎn)化成度洛西汀。這一方法能夠包括DNT用氯曱酸烷基酯的脫甲 基化，隨后進(jìn)行堿水解。
在一個(gè)實(shí)施方案中，從DNT至度洛西汀的轉(zhuǎn)化是按照在US 5,023,269中或在美國(guó)出版物No. 2006/0194869中所述來(lái)進(jìn)行。優(yōu)選，該 轉(zhuǎn)化是通過(guò)一種方法來(lái)進(jìn)行的，該方法包括將DNT溶解在有機(jī)溶劑 中獲得溶液；將該溶液與卣甲酸烷基酯摻混而獲得度洛西汀氨基曱酸烷 基酯；然后將度洛西汀氨基曱酸烷基酯與有機(jī)溶劑和堿摻混，獲得度洛 西汀。更優(yōu)選，該轉(zhuǎn)化通過(guò)包括以下步驟的方法來(lái)進(jìn)行將DNT溶解 在與水不混溶的有機(jī)溶劑中獲得第一溶液；將氯曱酸烷基酯在約5°C-低于約80°C的溫度下添加到第 一種溶液中獲得度洛西汀氨基曱酸烷基 酯；將度洛西汀氨基甲酸烷基酯與有機(jī)溶劑和堿摻混而獲得混合物；加 熱混合物至回流溫度并維持混合物在回流溫度下至少1-3小時(shí)；冷卻混 合物，將水和附加量的有機(jī)溶劑添加到混合物中，獲得度洛西汀。
如果市場(chǎng)上商購(gòu)的批料無(wú)法滿(mǎn)足選擇的純度要求，則有可能在合成 過(guò)程中使用之前改進(jìn)純度水平。例如，如果所測(cè)量的2-乙?；鵳塞吩批 料含有大于約2%的3-乙酰基噻吩，則根據(jù)例如描述在US 5,371,240中 的方法來(lái)提純，該專(zhuān)利被引入這里供參考。
另外，如果所測(cè)量的DNT批料含有大于約1%的DNT-IS03雜質(zhì)， 則可通過(guò)將該雜質(zhì)轉(zhuǎn)化成DNT的鹽，然后將所獲得的鹽堿化而獲得 DNT來(lái)加以提純，基本上按照以下實(shí)施例6和7中對(duì)于馬來(lái)酸鹽所述。
類(lèi)似地，如果所測(cè)量的DNT-鹽批料含有大于約1。/。的該DNT-IS03 鹽雜質(zhì)，則可通過(guò)堿化獲得DNT，隨后將所獲得的DNT轉(zhuǎn)化成DNT 鹽加以提純。最優(yōu)選，該鹽是馬來(lái)酸鹽。
重復(fù)這些步驟，為的是甚至更大程度減少雜質(zhì)含量。
在參考某些優(yōu)選實(shí)施方案描述本發(fā)明之后，其它實(shí)施方案在考慮說(shuō) 明書(shū)之后對(duì)于本領(lǐng)域中技術(shù)人員是明顯的。本發(fā)明進(jìn)一步參考下列實(shí)施 例來(lái)定義，這些實(shí)施例詳細(xì)描述了度洛西汀HC1的分析和制備本發(fā)明的 度洛西汀HC1的方法。對(duì)于本領(lǐng)域中的那些技術(shù)人員而言明顯的是，在不脫離本發(fā)明的范 圍的前提下可以同時(shí)對(duì)于材料和方法實(shí)施許多改進(jìn)。
實(shí)施例
測(cè)量化學(xué)純度的HPLC方法
柱 Hypersyl Gold (150 x 4.6 5 n)
移動(dòng)相 (A) 63% ((NH4)H2P04 (0.02M) pH漏2.5): 37%
(78% MeOH : 22%THI0
(B) 20% ((NH4)H2P04 (0.02M) pH-2.5): 80% ACN 梯度 從0分鐘至15分鐘 (A)恒溶劑洗脫過(guò)程
從15分鐘至60分鐘 (B)從0增至75% 檢測(cè) 230 nm 、
流速 1 ml/min
才企測(cè)才及限 0.02%
實(shí)施例1. AT-ONE的制備
50 g的2-乙?；鵳塞吩(含有0.56% 3-乙酰基瘞吩)，42 g的鹽酸二甲 基胺，18 g的仲甲醛，和2 g的HC1 [32%]在125 ml IPA中的混合物被 加熱至回流保持4小時(shí)?；旌衔锉焕鋮s到0°C,所得固體通過(guò)過(guò)濾被收 集，用乙醇(125mlx2)洗滌，和在沒(méi)有進(jìn)一步處理情況下用于下一步。
實(shí)施例2. rac-AT-OL的制備
將90 g來(lái)自前一實(shí)施例的AT-ONE在290 ml的甲醇和145 ml的水 中的溶液冷卻到0°C ,逐漸添加14 ml的NaOH [47%],直至達(dá)到pH 10。 向所獲得的溶液中以幾份添加12.1 g的硼氫化鈉，混合物升溫至室溫保 持一夜。甲醇在減壓下一皮蒸發(fā)，添加250 ml，隨后》爰'f曼添加濃HCL直 到pH1.5為止，和攪拌另外20分鐘。
實(shí)施例3. AT-QL-扁桃酸鹽的制備
在用NaOH堿化后，分離兩相，水相用MTBE洗滌，然后合并的有 才幾相用鹽水洗滌。將16.4 g的(S)-扁桃酸在40 ml乙醇中的溶液添加到 以上MTBE溶液中，所得混合物在回流下攪拌1.25小時(shí)，然后冷卻到
13室溫。所得固體被濾出，用MTBE洗滌，和在真空烘箱中干燥，得到 25 g的(S)-AT-OL扁桃酸鹽。
實(shí)施例4. AT-OL的制備
向20 g的AT-OL-扁桃酸鹽在60 ml水和90 ml MTBE的混合物中添 加NaOH [ 47% ]直到pH 9為止，然后在室溫下攪拌。在30分4中后， 分離兩相，有機(jī)相用水洗滌，殘留物^f支蒸干。
實(shí)施例5. DNT的制備
在室溫下向7g的AT-OL在42 ml的DMSO中的溶液添加5 g的 KOH，然后攪拌另外的時(shí)間。在l小時(shí)后，添加5ml的l-氟萘，溶液 -故加熱至60°(3,并且攪拌一夜。
向反應(yīng)混合物中添加水，隨后添加80 ml HC1[5%],然后用40 ml 乙酸乙酯萃取(兩次)。在相分離后，有機(jī)相用鹽水洗滌，并且濃縮至干 燥，得到10.5g的棕色油，含有0.12%的DNT-IS03: 0.12%。
實(shí)施例6.不含DNT-IS03的DNT-馬來(lái)酸鹽的制備 將3.8 g的馬來(lái)酸添加到已加熱至回流和然后冷卻至室溫的由10 g 的DNT-堿溶于100ml乙酸乙酯中所得到的溶液中。所得固體4皮濾出， 然后用乙酸乙酯洗滌。在真空烘箱中于50。C下干燥16小時(shí)之后，獲得 不含DNT-IS03的5.5 g的DNT-馬來(lái)酸鹽。
實(shí)施例7.不含DNT-IS03的DNT堿的制備
在裝有機(jī)械攪拌器的2升反應(yīng)器中加入107 g DNT-馬來(lái)酸鹽，600 ml的水，96 ml的氬氧化銨溶液[22%],和1升甲苯的混合物。混合物 在25t:下攪拌20-30分鐘，然后有機(jī)相一皮分離和用水洗滌(3 x 300 ml)。 含有DNT-堿(不含DNT-IS03)的甲苯溶液被蒸干。
實(shí)施例8. (S)-度洛西汀氨基甲酸乙酯的制備
在裝有機(jī)械攪拌器，溫度計(jì)，迪安-斯達(dá)克分水器，和冷凝器的1 升反應(yīng)器中加入已溶于1020 ml的甲苯和13 g的K2C〇3的混合物中的在 實(shí)施例6中獲得的(S)-DNT-堿?；旌衔锉患訜?，進(jìn)行284 ml的混合物的共沸蒸餾。在冷卻至5(TC之后，經(jīng)過(guò)半小時(shí)的時(shí)間添加47.46 ml的氯甲 酸乙酯，然后反應(yīng)混合物在同一溫度下攪拌另外2小時(shí)。在冷卻到室溫 之后，反應(yīng)混合物依次用230 ml的水，130 ml的5% HC1溶液，130ml 的水，130 ml的5% NaHC03溶液，和130 ml的水洗滌。(S)-度洛西汀 氨基甲酸乙酯的所得甲苯溶液在沒(méi)有蒸發(fā)的情況下用于實(shí)施例9中。
實(shí)施例9.不含DLX-IS03的(S)-度洛西汀堿的制備 在裝有機(jī)械攪拌器，溫度計(jì)和冷凝器的l升反應(yīng)器中添加在實(shí)施例 7中所制備的(S)-度洛西汀氨基曱酸乙酯在曱苯中的溶液?；旌衔锉患?熱，進(jìn)4亍268 ml的混合物的共沸蒸餾。在冷卻至60。C之后，添加82.18 g的85% KOH溶液，然后混合物一皮加熱至94IM呆持約4小時(shí)。在冷卻 至60。C之后，添加270 ml的水，所得有才凡相用270 ml的水洗滌三次， 和用4.6 g的活性炭(SX1)處理15分鐘，經(jīng)由密相提升床(hyperflowbed) 過(guò)濾，和用60ml的曱苯洗滌。溶液在3(TC-40。C下在20-30毫米7，柱的 真空下蒸餾，直到獲得曱苯體積的約l-2倍體積為止。
當(dāng)認(rèn)識(shí)到本領(lǐng)域中的那些技術(shù)人員可以設(shè)想許多的改進(jìn)和實(shí)施方案。因 此，希望所附權(quán)利要求覆蓋在本發(fā)明的真實(shí)精神和范圍內(nèi)的全部此類(lèi)改 進(jìn)和實(shí)施方案。
權(quán)利要求
1. 制備度洛西汀(或它的鹽)或它的藥物組合物的方法，該度洛西汀(或它的鹽)或它的藥物組合物由HPLC測(cè)得具有低于約2％的N-甲基-3-(1-萘基氧基)-3-(3-噻吩基)丙胺(DLX-ISO3)，該方法包括測(cè)量在2-乙?；绶缘呐现?-乙?；绶缘乃剑x擇具有低于約2％的3-乙?；绶缘呐希缓蛷脑撆虾铣啥嚷逦魍?或它的鹽)或它的藥物組合物。
2. 權(quán)利要求1的方法，其中該批料含有低于約1%的3-乙?；绶浴?br> 3. 權(quán)利要求2的方法，其中該批料含有低于約0.5%的3-乙?；绶浴?br> 4. 權(quán)利要求1的方法，其中該批料含有低于約0.56%的3-乙?；鵳塞吩。
5. 權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的方法，其中度洛西汀或它的組合物含 有低于約0.5%的DLX-IS03。
6. 權(quán)利要求5的方法，其中度洛西汀或它的組合物含有低于約 0.14%的DLX-IS03。
7. 權(quán)利要求6的方法，其中度洛西汀或它的組合物含有約0.0%的 DLX畫(huà)IS03。
8. 權(quán)利要求1-7中任何一項(xiàng)的方法，其中該合成通過(guò)如下過(guò)程來(lái)進(jìn) 行讓2-乙?；绶耘c仲甲醛和堿反應(yīng)獲得3-二甲基氨基-l-(2-噻吩 基)-l-丙酮(AT-ONE)，還原AT-ONE獲得N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羥 基丙胺(AT-OL),拆分AT-OL，讓AT-OL與卣代萘反應(yīng)獲得(+)-N,N-二 曱基-3-(l-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺(DNT),和水解該DNT,獲得度洛 西汀。
9. 權(quán)利要求8的方法，進(jìn)一步包括讓DNT與馬來(lái)酸反應(yīng)。
10. 權(quán)利要求8-9中任何一項(xiàng)的方法，進(jìn)一步包括讓度洛西汀與HC1 反應(yīng)獲得度洛西汀HC1。
11. 權(quán)利要求8-10中任何一項(xiàng)的方法，其中堿是二曱基胺。
12. 權(quán)利要求8-11中任何一項(xiàng)的方法，其中還原劑是NaBH4。
13. 權(quán)利要求8-12中任何一項(xiàng)的方法，其中卣代萘是1-氟萘或1-氯萘。
14. 權(quán)利要求8的方法，其中水解是通過(guò)DNT與卣曱酸烷基酯反應(yīng) 獲得氨基曱酸酯，然后將該氨基甲酸酯與堿摻混來(lái)進(jìn)行的。
15. 制備(+)-N,N-二曱基-3-(l-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺(DNT)的 方法，該(+ ) -:^,^二曱基-3- ( 1-萘基氧基)-3- ( 2-噻吩基)丙胺(DNT ) 由HPLC測(cè)得具有低于約1。/。的(+)-N,N-二曱基-3-(l-萘基氧基)-3-(3-噻吩 基)丙胺(DNT-IS03),該方法包括測(cè)量在2-乙?；鵳塞吩的批料中3-乙酰 基p塞吩的水平，選擇具有低于約2%的3-乙酰基瘞吩的批料；和從該批 料制備DNT或它的鹽。
16. 權(quán)利要求15的方法，其中該批料含有低于約1%的3-乙酰基p塞吩。
17. 權(quán)利要求16的方法，其中該批料含有低于約0.5%的3-乙?；?逸吩。
18. 權(quán)利要求15的方法，其中該批料含有低于約0.56%的3-乙酰基漆吩。
19. 權(quán)利要求15的方法，其中該DNT含有低于約0.5%的 DNT-IS03。
20. 權(quán)利要求19的方法，其中該DNT含有低于約0.14%的 DNT-IS03。
21. 權(quán)利要求20的方法，其中度洛西汀或它的組合物含有約0.0% 的DNT-IS03。
22. 權(quán)利要求15-21中任何一項(xiàng)的方法，其中該合成通過(guò)如下過(guò)程來(lái) 進(jìn)行讓2-乙?；鵳塞吩與仲曱醛和堿反應(yīng)獲得3-二甲基氨基-l-(2-瘞吩 基)-l-丙酮(AT-ONE)，還原AT-ONE獲得N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羥 基丙胺(AT-OL),拆分AT-OL,讓AT-OL與卣代萘反應(yīng)獲得(+)-N,N-二 曱基-3 -(1 -萘基氧基)-3 -(2-噻吩基)丙胺(DNT)。
23. 權(quán)利要求22的任何一項(xiàng)的方法，進(jìn)一步包4舌讓DNT與馬來(lái)酸 反應(yīng)。
24. 權(quán)利要求22-23中任何一項(xiàng)的方法，其中堿是二曱基胺。
25. 權(quán)利要求22-24中任何一項(xiàng)的方法，其中還原劑是NaBH4。
26. 權(quán)利要求22-25中任何一項(xiàng)的方法，其中卣代萘是1-氟萘或1-氯萘。
27. 制備度洛西汀(或它的鹽)或它的藥物組合物的方法，該度洛西 汀(或它的鹽)或它的藥物組合物由HPLC測(cè)得具有4氐于約1%的N-甲 基-3-(l-萘基氧基)-3-(3-噻吩基)丙胺(DLX-IS03),該方法包括測(cè)量在(+)-N,N-二曱基J-(l-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺(DNT)或它的鹽的批料 中DNT-IS03或它的鹽的水平，選#^具有#^于約1%的DNT-IS03或它 的鹽的批料；和從該批料合成度洛西汀(或它的鹽)或它的藥物組合物。
28. 權(quán)利要求27的方法，其中該批料含有低于約0.5%的DNT-IS03或它的鹽。
29. 權(quán)利要求28的方法，其中該批料含有低于約0.14%的DNT-IS03或它的鹽。
30. 權(quán)利要求29的方法，其中該批料含有低于約0.0%的DNT-IS03或它的鹽。
31. 權(quán)利要求27的方法，其中度洛西汀或它的組合物含有低于約 0.5%的DLX-IS03。
32. 權(quán)利要求31的方法，其中度洛西汀或它的組合物含有低于約 0.14%的DLX-IS03。
33. 權(quán)利要求32的方法，其中度洛西汀或它的組合物含有約0.0% 的DLX陽(yáng)IS03。
34. 權(quán)利要求27-33中任何一項(xiàng)的方法，其中該DNT鹽是馬來(lái)酸鹽。
35. 權(quán)利要求27-34中任何一項(xiàng)的方法，其中該DNT-IS03鹽是馬來(lái)酸鹽。
36. 權(quán)利要求27-35中任何一項(xiàng)的方法，其中DNT由水解轉(zhuǎn)化成度 洛西汀。
37. 權(quán)利要求36的方法，其中水解是通過(guò)DNT與鹵甲酸烷基酯反 應(yīng)獲得氨基甲酸酯，然后將該氨基甲酸酯與堿摻混來(lái)進(jìn)行的。
全文摘要
提供了制備化學(xué)純度洛西汀和化學(xué)純度洛西汀中間體的方法。
文檔編號(hào)C07D333/20GK101454306SQ200780019517
公開(kāi)日2009年6月10日 申請(qǐng)日期2007年5月31日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月31日
發(fā)明者M·阿布拉莫夫, S·伊尼 申請(qǐng)人:特瓦制藥工業(yè)有限公司