專利名稱：：用于pdk1抑制的喹唑啉的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明總體上涉及3-磷酸肌醇依賴性激酶(3-phosphoinositide-dependentkinase(PDKl))的小分子抑制劑。在一些實施方式中，該化合物可用作治療細胞增生疾病的治療方法。
背景技術：
：PDK1(3-磷酸肌醇依賴性激酶(3-phosphoinositide-dependentkinase))是絲氨酸/蘇氨酸激酶，其屬于AGC激酶超家族。PDK1首先被鑒別為在磷酸肌醇類脂(phosphoinositidelipids(PIP3))存在下負責激活蛋白質激酶B/AKT的上游激酶。PDK1通過使位于該激酶激活環(huán)中的特定殘基(蘇氨酸308)磷酸化來激活AKT。后來的研究已經表明PDK1負責使許多AGC激酶的激活環(huán)磷酸化，所述AGC激酶包括p90核糖體S6激酶(p90ribosomalS6kinase(RSK))、蛋白質激酶C家族成員(proteinkinaseCfamilymembers(PKC))、p70核糖體S6激酶(p70ribosomalS6kinase(70S6K))以及血清和糖皮質素誘導的蛋白質激酶(theserumandglucocorticoid-inducedproteinkinase(SGK))。因此，PDK1是多個信號傳導途經的中心激活劑，所述多個信號傳導途經涉及細胞增生、存活和凋亡(程序性細胞死亡)的控制。重要的是，在各種人類癌癥中經常觀察到這些信號傳導途徑的改變。例如，AKT在大部分的常見腫瘤類型中被高度激活，常見的腫瘤類型包括黑素瘤、乳腺癌、肺癌、前列腺癌和卵巢癌。RSK水平在前列腺癌中被提高，RSK-特異性抑制劑(SL0101)最近已經顯示出抑制多種前列腺癌細胞系的增生。同樣，PKC已經顯示出在調節(jié)凋亡和促進神經膠質瘤細胞的存活方面起重要作用。人類PDK1基因編碼一種556個氨基酸的蛋白質，所述蛋白質具有氨基端催化結構域以及含血小板白細胞C激酶底物同系結構域(pleckstrinhomologydomain(PH))的非催化羧基端。最近的研究表明PDK1是組成型活性激酶，并且PDK1調節(jié)作用通過PDK1耙蛋白質的定位或者構象狀態(tài)而發(fā)生。舉例來說，PDK1的PH結構域需要結合由PI3激酶(PI3K)產生的PIP3類脂。PDK1結合PIP3導致與AKT——另一個含PH結構域的蛋白質一一膜共定位。共定位后，PDK1通過使蘇氨酸308磷酸化激活AKT?？蛇x地，PDK1能通過直接結合到在這些靶上發(fā)現的保守基序來激活其它AGC激酶，而不依賴PIP3類脂。因為PDKl調節(jié)兩種不同類型的下游信號傳導底物(PI3K依賴性和非依賴性靶)，該酶的抑制劑在各種人類癌癥中可以具有重要的治療價值。例如，PDK1抑制劑能夠對腫瘤有效，其中PI3K信號傳導途經由于激活突變、PI3K本身或其上游受體酪氨酸激酶的擴增或者PTEN——抵消PI3K活性的磷酸酶"^的消除而被增量調節(jié)。表達正常量一半的PTEN的老鼠通過降低PDK1表達水平被保護免于發(fā)展大范圍的腫瘤這個發(fā)現，支持了這種觀點。可選地，PDK1抑制劑可被用于治療由PIP3非依賴性PDK1信號傳導途經引起的癌癥(如，K-ras或H-ms引起的癌癥)。最后，最近對人類結腸直腸癌中PDK1突變(PDK1T354M、PDK1D527E)的鑒定表明，該激酶的抑制劑通過直接抑制野生型或突變型的這種蛋白質而可能具有治療價值。參見Parsons等,A^&re436,792(11August2005)"Colorectalcancer:Mutationsinasignalingpathway."?？偠灾?，PDK1是在人類癌癥中經常被改變的幾個信號傳導途經的主要激活劑，這使其成為治療干預的引人注目的靶標。美國專利號6,982,260公開了用于抑制細胞周期蛋白依賴性激酶的喹唑啉化合物，并且國際申請PCT/IB2004/000091公開了作為細胞增生抑制劑的2-氨基吡啶取代的雜環(huán)。本發(fā)明涉及用于PDKl抑制的新化合物的發(fā)現，以及這些化合物治療涉及細胞增生的各種疾病或紊亂的應用。
發(fā)明內容—方面，本發(fā)明提供用作治療劑的PDK1、Cdkl和/或Cdk2抑制劑，用于治療以異常細胞增生為特征的疾病或紊亂，例如前列腺癌、肺癌、結腸癌、乳腺癌等。在一些實施方式中，本發(fā)明提供具有式I的化合物W1、W2之一是W并且另一個是-L-A1;L是共價鍵、羰基、羰基氨基、氨基羰基、-O-、-S-、-SO-、-S02-、-NH-、d_3垸基、取代的Cw烷基，或者被-O-、-S-、-SO-、-S02-、-NH-、羰基、羰基氨基或氨基羰基中斷的烷基；Ai是芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；Y是H、d.3垸基、鹵素、氰基、硝基或氨基；W選自H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、垸氧基、取代的垸氧基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、9氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧、氰基、鹵素、羥基、硝基、S03H、磺?；⑷〈幕酋；?、磺酰氧基、硫代酰基、硫羥、烷基硫代、取代的烷基硫代、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)垸基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳氧基、取代的芳氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、環(huán)垸氧基、取代的環(huán)烷氧基、雜環(huán)氧基或取代的雜環(huán)氧基；R2和RS獨立地選自H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、垸氧基、取代的垸氧基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺?；?、氨基磺酰氧基、氨基磺酰氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧、氰基、鹵素、羥基、硝基、S03H、磺?；⑷〈幕酋；?、磺酰氧基、硫代?；?、硫羥、垸基硫代、取代的垸基硫代、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、環(huán)垸基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；并且R"是芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；假設當114是雜芳基或取代的雜芳基時，\￥2不是芳基或雜芳基；或其立體異構體、互變異構體或藥物學上可接受的鹽。在一些進一步的實施方式中，本發(fā)明的化合物具有下式I:其中W1、W2之一是R'并且另一個是-L-A1;L是共價鍵、羰基、羰基氨基、氨基羰基、-O-、-S-、-SO-、-S02-、-NH-、Q-3烷基、取代的Ci.3烷基，或者被-O-、-S-、-SO-、-S02-、-NH-、羰基、羰基氨基或氨基羰基中斷的烷基；A1是羥基、氨基、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、環(huán)基、或取代的環(huán)基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，假設當WS是羥基或甲氧基時，Ai不是異丙基或環(huán)戊基；Y是H、C,.3烷基、鹵素、氰基、硝基或氨基；W選自H、烷基、取代的垸基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、垸氧基、取代的垸氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧、氰基、鹵素、羥基、硝基、S03H、磺?；?、取代的磺?；⒒酋Ｑ趸?、硫代?；⒘蛄u、垸基硫代、取代的烷基硫代、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、環(huán)垸基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳氧基、取代的芳氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、環(huán)垸氧基、取代的環(huán)烷氧基、雜環(huán)氧基或取代的雜環(huán)氧基；R和RS獨立地選自H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、垸氧基、取代的烷氧基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氮基、氨基羰氧基、氨基磺?；?、氨基磺酰氧基、氨基磺酰氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧、氰基、鹵素、羥基、硝基、S03H、磺?；?、取代的磺?；?、磺酰氧基、硫代酰基、硫羥、垸基硫代、取代的烷基硫代、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、環(huán)垸基、取代的環(huán)垸基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；并且W是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；或其立體異構體、互變異構體或藥物學上可接受的鹽。在一些進一步的實施方式中，本發(fā)明的化合物具有下式II:其中X是0或NRY是H、d-3烷基、鹵素、氰基、硝基或氨基；R"和RSb每個獨立地是H、鹵素、羥基、垸基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基或取代的氨基；W是H、?；?、取代羰基、磺?；?、烷基或取代的烷基；或者R&和R6—起形成橋連亞垸基部分；或者R&和R5b—起形成橋連亞烷基部分；m和n獨立地是0、1或2;W選自H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、垸氧基、取代的烷氧基、?；Ⅴ０被?、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺?；?、氨基磺酰氧基、氨基磺酰氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧、氰基、鹵素、羥基、硝基、S03H、磺?；?、取代的磺酰基、磺酰氧基、硫代?；?、硫羥、垸基硫代、取代的烷基硫代、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)垸基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳氧基、取代的芳氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、環(huán)垸氧基、取代的環(huán)烷氧基、雜環(huán)氧基或取代的雜環(huán)氧基；RS和RS獨立地選自H、院基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、垸氧基、取代的垸氧基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺?；?、氨基磺酰氧基、氨基磺酰氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧、氰基、鹵素、羥基、硝基、S03H、磺?；?、取代的磺?；?、磺酰氧基、硫代?；?、硫羥、垸基硫代、取代的垸基硫代、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、環(huán)垸基、取代的環(huán)垸基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；并且R4是芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；或其立體異構體、互變異構體或藥物學上可接受的鹽。在一些進一步的實施方式中，本發(fā)明的化合物具有下式III:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中，X是O或NR6;Y是H、d.3烷基、鹵素、氰基、硝基或氨基；Rh和RSb每個獨立地是H、鹵素、羥基、垸基、取代的垸基、垸氧基、取代的垸氧基、氨基或取代的氨基；W是H、酰基、取代的羰基、磺?；?、垸基或取代的垸基；或者R5a和R6—起形成橋連亞垸基部分；或者Rh和RSb—起形成橋連亞垸基部分；m和n獨立地是0、1或2;R'選自H、烷基、取代的垸基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧、氰基、鹵素、羥基、硝基、S03H、磺?；⑷〈幕酋；?、磺酰氧基、硫代?；?、硫羥、烷基硫代、取代的烷基硫代、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)垸基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳氧基、取代的芳氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、環(huán)垸氧基、取代的環(huán)烷氧基、雜環(huán)氧基或取代的雜環(huán)氧基；W和Fe獨立地選自H、垸基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、垸氧基、取代的烷氧基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氮基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺?；?、氨基磺酰氧基、氨基磺酰氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧、氰基、鹵素、羥基、硝基、S03H、磺?；⑷〈幕酋；?、磺酰氧基、硫代?；?、硫羥、垸基硫代、取代的垸基硫代、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、環(huán)垸基、取代的環(huán)垸基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；并且R4是芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；或其立體異構體、互變異構體或藥物學上可接受的鹽。在一些進一步的實施方式中，本發(fā)明提供這樣的組合物，優(yōu)選地藥物組合物，其包含本發(fā)明的一種或多種化合物。在進一步的實施方式中，本發(fā)明提供治療特征為異常細胞增生等，如癌癥和/或癌前期損害的疾病或紊亂的方法，所述方法利用本發(fā)明的化合物。本發(fā)明進一步提供抑制對象(受試者)的腫瘤細胞生長的方法，所述方法利用本發(fā)明的化合物。本發(fā)明進一步提供制備本文所述化合物和組合物的方法，以及本發(fā)明的喹唑啉在制備用于本發(fā)明方法中的藥物的方法中的使用方法。在本發(fā)明的每個實施方式中，化合物如式I的那些化合物可被用于制備抑制PDK1的藥物。在進一步的實施方式中，本發(fā)明提供本發(fā)明的化合物在制備用于PDK1抑制和/或治療前述疾病或紊亂中一種或多種的藥物中的應用。本發(fā)明進一步的實施方式包括在具體實施方式中描述的那些。具體實施例方式根據本發(fā)明，申請人已經發(fā)現新的喹唑啉PDK1抑制劑，其給紊亂如本文所描述的那些和對本領域技術人員來說顯而易見的那些提供有效的治療。在一些實施方式中，本發(fā)明提供具有下式的化合物I:I其中，W1、W2之一是W并且另一個是-L-A1;L是共價鍵、羰基、羰基氨基、氨基羰基、-O-、-S-、-SO-、-S02-、-NH-、Cw烷基、取代的d-3烷基，或者被-O-、-S-、-SO-、-S02-、-NH-、羰基、羰基氨基或氨基羰基中斷的烷基；A!是芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基;Y是H、d.3烷基、鹵素、氰基、硝基或氨基；R"選自H、垸基、取代的垸基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的垸氧基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺?；被酋Ｑ趸?、氨基磺酰氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧、氰基、鹵素、羥基、硝基、S03H、磺?；?、取代的磺?；?、磺酰氧基、硫代酰基、硫羥、烷基硫代、取代的烷基硫代、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳氧基、取代的芳氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、環(huán)垸氧基、取代的環(huán)烷氧基、雜環(huán)氧基或取代的雜環(huán)氧基；W和W獨立地選自H、垸基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的垸氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧、氰基、鹵素、羥基、硝基、S03H、磺?；?、取代的磺酰基、磺酰氧基、硫代?；?、硫羥、垸基硫代、取代的垸基硫代、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；并且R"是芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；或其立體異構體、互變異構體或藥物學上可接受的鹽。本發(fā)明的喹唑啉化合物抑制PDK1活性或者抑制細胞增生。在一些實施方式中，喹唑啉化合物具有與抑制PDK1活性相關的低的IC5o值(即，用于抑制50%PDK1活性所需的化合物濃度)或者與抑制細胞增生相關的低的IC5Q值(即，誘導對細胞增生的抑制性響應在基線和最大值中間的化合物濃度)。舉例來說，根據本文描述的PDK1激酶a篩選試驗和細胞增生，一些喹唑啉化合物表現出大約25pM或更少，大約10)iM或更少，大約1或更少，或者大約0.1nM或更少的IC50或ECso值。在更特別的實施方式中，-1^\1是具有如下結構的雜環(huán)氧基14射，X是0或NR6;R&和RSb每個獨立地是H、鹵素、羥基、烷基、取代的烷基、垸氧基、取代的垸氧基、氨基或取代的氨基；RS是H、?；⑷〈驶?、磺?；?、烷基或取代的烷基；或者R&和116—起形成橋連亞烷基部分；或者R&和RSb—起形成橋連亞垸基部分；m和n獨立地是0、1或2;在一種更特別的實施方式中，Wi是-L-A1。在另一種更特別的實施方式中，WZ是-L-A1。在一些實施方式中，W是取代的苯基。在一些實施方式中，R"是被式-X^N(R5(M)(R502)的基團取代的苯基；其中X1是S02或C(K));并且R5(H和Rso2獨立地選自H、垸基、取代的烷基、垸氧基垸基、環(huán)垸基或雜環(huán)基垸基；或者R5(n和R亞一起形成任選地被高達3個基團取代的雜環(huán)基，所述高達3個基團獨立地選自Q—3烷基、羥基、鹵素、烷氧基、氨基或取代的氨基。在一些這樣的實施方式中，X'是S02。在一些這樣的實施方式中，-N(R5(n)(R502)形成-NH2、-NH-烷基、被垸氧基取代的-NH-垸基、-NH-環(huán)垸基、嗎啉代、-NH-(烷基)-吡咯垸基或任選地被烷基取代的哌嗪基。在一些進一歩這樣的實施方式中，^(115()1)(115()2)形成->12、-NH-CH(CH3)2、-NH-(CH2)2-0-CH3、-NH-環(huán)丙基、嗎啉-4-基、4-甲基-哌嗪-l-基或-NH-(CH2)2-吡咯烷-l-基。在一些實施方式中，R"是取代的苯基并且X'是C(-0)。在一些這樣的實施方式中，-N(R5(n)(Rso2)形成-NH2、-NH-垸基、被烷氧基取代的-NH-垸基或-NH-環(huán)院基°在一些實施方式中，R"是H或鹵素。在一些實施方式中，R3是H。在一些進一步的實施方式中，WZ是H、鹵素、氰基、雜芳基、取代的雜芳基、苯基或取代的苯基或下式的基團在一些進一步的實施方式中，W2是H、鹵素、氰基；或者任選地被-C(;=0)-N(R5Q1)(R5()2)取代的苯基；或者具有1個或2個雜原子的5元或6元雜芳基，所述雜原子獨立地選自O、S或N，所述5元或6元雜芳基任選地被高達三個15取代基取代，所述取代基選自烷基、烷氧基或-N(R訓)(R鄉(xiāng))；或者下式的基團:其中每個R訓以及每個R亞獨立地選自H、烷基、取代的垸基、垸氧基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)垸基。在一些實施方式中，WZ是H、鹵素或氰基。在一些進一步的實施方式中，Wa是任選地被-C(K))-N(R，)(R鄉(xiāng))取代的苯基；其中R5G1和R5Q2獨立地選自H、垸基、取代的垸基、垸氧基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；或者Rs(M和R，一起形成任選地被高達3個基團取代的雜環(huán)基，所述高達3個基團獨立地選自d.3烷基、羥基、鹵素、烷氧基、氨基或取代的氨基。在一些這樣的實施方式中，R5(H和R502每個都獨立地選自H或烷基。在一些實施方式中，WZ是具有1個或2個雜原子的5元或6元雜芳基，所述雜原子獨立地選自O、S或N,所述5元或6元雜芳基任選地被高達三個取代基取代，所述取代基選自垸基、烷氧基或-N(R，)(R，)；其中R訓和R亞獨立地選自H、烷基、取代的烷基、烷氧基烷基、環(huán)垸基或雜環(huán)烷基；或者R5(H和R502—起形成任選地被高達3個基團取代的雜環(huán)基，所述高達3個基團獨立地選自d.3烷基、羥基、鹵素、烷氧基、氨基或取代的氨基。在一些進一步的實施方式中，\￥2是選自吡啶基、嘧啶基、吡唑基、嚼、唑基或噻唑基的雜芳基，所述雜芳基任選地被高達3個取代基取代，所述取代基選自烷基、烷氧基或-N(R訓)(R，)；其中R訓和Rw獨立地選自H、烷基、取代的垸基、烷氧基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)垸基；或者R5G1和R5G2—起形成任選地被高達3個基團取代的雜環(huán)基，所述高達3個基團獨立地選自C!-3垸基、羥基、鹵素、垸氧基、氨基或取代的氨基。在一些這樣的實施方式中，R，和R，獨立地選自H或垸基。在一些實施方式中，2是下式所示的基團其中RS是H或烷基。在一些實施方式中，W'是H、雜芳基、取代的雜芳基或下式所示的基團:在一些這樣的實施方式中，\^是下式所示的基團:在一些這樣的實施方式中，X是NR6。在進一步這樣的實施方式中，X是NR6，R5b是H，并且R6和R5b—起形成亞垸基橋，如-(CH2)r。在一些實施方式中，X是NR6，并且R5a和R5b—起形成亞烷基橋，如-(CH2)2-。在一些實施方式中，X是NR6,并且RS是H或垸基。在一些實施方式中，X是NR6，m和n每個是l，并且1153和R^每個是H。在一些這樣的實施方式中，R6是H或烷基。在一些實施方式中，X是NR6，m是l并且n是0，并且115!1和1151)每個是H。在一些這樣的實施方式中，RS是H或烷基。在一些實施方式中，X是NR6，m是2并且n是0，并且1153和11"每個是H。在一些這樣的實施方式中，RS是H或烷基。在一些實施方式中，X是NR6，m和n每個是O，并且1153和R化每個是H。在一些這樣的實施方式中，W是H或烷基。在一些實施方式中，Y是H或d.3垸基。在其它實施方式中，Y是H或-CH3。在更特別的實施方式中，Y是H。在一些實施方式中，W'是雜芳基或取代的雜芳基。在一些進一步的實施方式中，W'是選自吡啶基、嘧啶基、吡唑基、！惡唑基或噻唑基的雜芳基，所述雜芳基任選地被高達3個取代基取代，所述取代基選自烷基、烷氧基和-N(R，)(R皿)或雜環(huán)基；其中R5(H和R5Q2獨立地選自H、烷基、取代的烷基、烷氧基垸基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；或者R訓和R5。2—起形成任選地被高達3個基團取代的雜環(huán)基，所述高達3個基團獨立地選自d.3垸基、羥基、鹵素、垸氧基、氨基或取代的氨基。在一些實施方式中，W'是吡啶基，其任選地被高達3個取代基取代，所述取代基選自烷基、烷氧基、-N(R則)(R，)或雜環(huán)基；其中R訓和R亞獨立地選自H、烷基、取代的烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；或者R5Q1和R5G2—起形成任選地被高達3個基團取代的雜環(huán)基，所述高達3個基團獨立地選自C!-3垸基、羥基、卣素、垸氧基、氨基或取代的氨基。在一些實施方式中，Wi是任選地被雜環(huán)基取代的吡啶基，如下式所示的基團在一些實施方式中，W是H、鹵素、氰基、任選地被-C(K))-N(R訓)(R502)取代的苯基；或選自吡啶基、嘧啶基、吡唑基、P惡唑基或噻哇基的雜芳基，所述雜芳基任選地被高達3個取代基取代，所述取代基選自垸基、垸氧基或-N(R5Q1)(R5Q2:);或下式所示的基團其中W是H或垸基；并且R5(H和R旭獨立地選自H、垸基、取代的烷基、烷氧基垸基、環(huán)垸基或雜環(huán)烷基；或者R5()1和R5。2—起形成任選地被高達3個基團取代的雜環(huán)基，所述高達3個基團獨立地選自d.3烷基、羥基、鹵素、垸氧基、氨基或取代的氨基。在一些實施方式中，Wi是吡啶基，所述吡啶基任選地被高達3個取代基取代，所述取代基選自烷基、垸氧基、-N(R，)(R皿)或雜環(huán)基；或者W!是下式所示的基團在一些實施方式中，R4是取代的苯基；X^是H、鹵素、氰基、雜芳基、取代的雜芳基、苯基、取代的苯基、或下式所示的基團在一些仍然進一步的實施方式中，R4是被式-X,-N(R則)(RS"的基團取代的苯基；其中X是S02或C(=0);R訓和R鄉(xiāng)獨立地選自H、烷基、取代的烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基或式-烷基-雜環(huán)基的基團；或者R，和R，一起形成任選地被高達3個基團取代的雜環(huán)基，所述高達3個基團獨立地選自d-3烷基；或者具有l(wèi)個或2個獨立地選自O、S或N的雜原子的5元或6元雜芳基，其任選地被高達3個取代基取代，所述取代基選自垸基、烷氧基或-N(R，)(R，)；或下式所示的基團R5b;并且\^是1^、雜芳基、取代的雜芳基、或下式所示的基團:W'是下式所示的基團;18x、J、R5b;或選自吡啶基、嘧啶基、吡唑基、3惡唑基或噻唑基的雜芳基，所述雜芳基任選地被高達3個取代基取代，所述取代基選自烷基、烷氧基、-N(R，)(R，)或雜環(huán)基；其中每個R，和每個R皿獨立地選自H、烷基、取代的烷基、垸氧基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。在前述每個的一些實施方式中，W是H或鹵素，并且W是H。在一些實施方式中，本發(fā)明的化合物具有式II:其中X是0或NR6;Y是H1、d.3烷基、鹵素、氰基、硝基或氨基；RSa和RSb每個獨立地選自H、鹵素、羥基、垸基、取代的烷基、院氧基、取代的垸氧基、氨基或取代的氨基；RS是H、酰基、取代羰基、磺?；?、烷基或取代的烷基；或者RSa和RS—起形成橋連亞垸基部分；或者R&和RSb—起形成橋連亞垸基部分；m和n獨立地是0、1或2;R'選自H、烷基、取代的垸基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的垸氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧、氰基、鹵素、羥基、硝基、S03H、磺酰基、取代的磺?；⒒酋Ｑ趸?、硫代酰基、硫羥、烷基硫代、取代的烷基硫代、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、環(huán)垸基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳氧基、取代的芳氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、環(huán)垸氧基、取代的環(huán)垸氧基、雜環(huán)氧基或取代的雜環(huán)氧基；W和rS獨立地逸自H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的垸氧基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺?；被酋Ｑ趸?、氨基磺酰氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧、氰基、鹵素、羥基、硝基、S03H、磺?；⑷〈幕酋；?、磺酰氧基、硫代酰基、硫羥、垸基硫代、取代的烷基硫代、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、環(huán)垸基、取代的環(huán)垸基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；并且W是芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、環(huán)垸基、取代的環(huán)垸基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；或其立體異構體、互變異構體或藥物學上可接受的鹽。在一些實施方式中，W是取代的苯基。在一些這樣的實施方式中，114是被式-X!-N(R訓)(R弧)的基團取代的苯基；其中乂1是302或<:(=0);并且R5Ql和R502獨立地選自H、烷基、取代的垸基、垸氧基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)基垸基；或者R^和R，一起形成任選地被高達3個基團取代的雜環(huán)基，所述高達3個基團獨立地選自Cw垸基。在一些這樣的實施方式中，X'是SCb。在一些進一步這樣的實施方式中，-N(R，)(R，)形成-NH2、-NH-烷基、被烷氧基取代的-NH-烷基、-NH-環(huán)垸基、嗎啉代、-NH-(垸基)-吡咯烷基或任選地被烷基取代的哌嗪基。在一些進一步的實施方式中，-1^(115()1)(115()2)形成^1^、-NH-CH(CH3)2、-NH-(CH2)2-0-CH3、-NH-環(huán)丙基、嗎啉-4-基、4-甲基-哌嗪-l-基或-NH-(CH2)2-吡咯烷-l-基。在一些前述實施方式中，X1是C(=0)。在一些這樣的實施方式中，-N(R，;KR，)形成-NH2、-NH-垸基、被垸氧基取代的-NH-垸基或-NH-環(huán)垸基。在一些實施方式中，Y是H或d-3烷基。在其它實施方式中，Y是H或-CH3。在更特別的實施方式中，Y是H。在一些實施方式中，W是H或鹵素。在一些進一步的實施方式中，W是H。在一些實施方式中，W選自H、垸基或取代的烷基。在一些實施方式中，本發(fā)明的化合物具有式III:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中，X是O或NR6;Y是H、d.3垸基、鹵素、氰基、硝基或氨基；RSa和RSb每個獨立地選自H、囟素、羥基、烷基、取代的垸基、垸氧基、取代的烷氧基、氨基或取代的氨基；W是H、?；?、取代的羰基、磺?；?、烷基或取代的烷基；或者1153和116—起形成橋連亞烷基部分；或者RSa和R力一起形成橋連亞垸基部分；m和n獨立地是0、1或2;W選自H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺?；?、氨基磺酰氧基、氨基磺酰氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧、氰基、鹵素、羥基、硝基、S03H、磺酰基、取代的磺酰基、磺酰氧基、硫代?；⒘蛄u、垸基硫代、取代的烷基硫代、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、環(huán)垸基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳氧基、取代的芳氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基、雜環(huán)氧基或取代的雜環(huán)氧基；W和I^獨立地選自H、垸基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧、氰基、鹵素、羥基、硝基、S03H、磺?；?、取代的磺酰基、磺酰氧基、硫代?；?、硫羥、烷基硫代、取代的烷基硫代、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、環(huán)垸基、取代的環(huán)垸基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；并且W是芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、環(huán)垸基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；或其立體異構體、互變異構體或藥物學上可接受的鹽。在一些實施方式中，W是取代的苯基。在一些這樣的實施方式中，R"是被式-X^N(R，)(R,的基團取代的苯基；其中Xi是S02或C(-0);并且R訓和R502獨立地選自H、烷基、取代的垸基、垸氧基垸基、環(huán)烷基或雜環(huán)基垸基；或者R，和R，一起形成任選地被高達3個基團取代的雜環(huán)基，所述高達3個基團獨立地選自Cw烷基。在一些這樣的實施方式中，X'是S02。在一些進一步這樣的實施方式中，-N(R訓)(R旭)形成-NH2、-NH-烷基、被烷氧基取代的-NH-烷基、-NH-環(huán)烷基、嗎啉代、-NH-(烷基)-吡咯垸基或任選地被垸基取代的哌嗪基。在一些進一步的實施方式中，-N(R，)(R，)形成-NH2、-NH-CH(CH3)2、-NH-(CH2)2-0-CH3、-NH-環(huán)丙基、嗎啉-4-基、4-甲基-哌嗪-l-基或-NH-(CH2)2-吡咯烷-l-基。在前述一些實施方式中，X1是C(-O)。在一些這樣的實施方式中，-^115()1)015()2)形成^112、-NH-垸基、被烷氧基取代的-NH-烷基或-NH-環(huán)垸基。在一些實施方式中，W是H或鹵素。在一些進一步的實施方式中，RS是H。在一些實施方式中，X是NR6。在一些實施方式中，X是NR6，Ra是H，并且R6和R5b—起形成亞烷基橋，如-(CH2)2-。在一些實施方式中，X是NR6，并且R6和R5b—起形成亞烷基橋，如-(CH2)2-。在一些實施方式中，X是NR6，其中RS是H或烷基。在一些實施方式中，X是NR6，m和n每個是l，并且R6和R5b每個是H。在一些實施方式中，RS是H或垸基。在一些實施方式中，X是NR6，m是l并且n是0，并且1153和11515每個是H。在一些這樣的實施方式中，RS是H或烷基。在一些實施方式中，X是NR6，m是2并且n是0，并且115!1和1151)每個是H。在一些這樣的實施方式中，RS是H或垸基。在一些實施方式中，X是NR6，m和n每個是O，并且R5a和R5b每個是H。在一些這樣的實施方式中，W是H或垸基。在一些實施方式中，Y是H或烷基。在其它實施方式中，Y是H或-Chb。在更特別的實施方式中，Y是H。在式III化合物的一些實施方式中，W選自H、鹵素、氰基、雜芳基、取代的雜芳基、苯基或取代的苯基。在一些進一步的實施方式中，W是H、鹵素、氰基；或者任選地被-C(-0)-N(R，)(R^)取代的苯基；或者具有1個或2個雜原子的5元或6元雜芳基，所述雜原子獨立地選自O、S或N，所述5元或6元雜芳基任選地被高達三個取代基取代，所述取代基選自烷基、垸氧基或-N(R，)(R，)；每個R，和每個R，獨立地選自H、烷基、取代的垸基、垸氧基垸基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。在一些這樣的實施方式中，R1是任選地被-C(K))-N(R，)(R，)取代的苯基。在一些這樣的實施方式中，R訓和R，每個獨立地選自H或垸基。在一些進一步的實施方式中，W是H、鹵素或氰基。在一些前述實施方式中，R1是具有1個或2個雜原子的5元或6元雜芳基，所述雜原子獨立地選自O、S和N，所述5元或6元雜芳基任選地被高達三個取代基取代，所述取代基選自垸基、烷氧基或-N(R，)(R，)。在一些前述實施方式中，R"是選自吡啶基、嘧啶基、吡唑基、l德唑基或噻唑基的雜芳基，所述雜芳基任選地被高達3個取代基取代，所述取代基選自院基、烷氧基、-N(R訓)(R鄉(xiāng))或雜環(huán)基。在一些這樣的實施方式中，R訓和R亞每個獨立地選自H和垸基。在一些每個前述實施方式中，W不是吡啶基。在一些每個前述實施方式中，W不是吡啶-2-基。本發(fā)明的一些化合物顯示在下面的表1-5中。對于每個化合物，物理數據被提供在標記為"MS(M+1)…"的欄中，如保留時間數據。標記為"PDK1IC50"、"CPEC50A2780"、"CPEC50PC3"和"CPEC50PC3MM"的欄表明在下面描述的PDK1激酶a篩選試驗和細胞增殖試驗中化合物的活性。符號"+"表明IC5c值或EC5o值為25pM或更大(或未評價的化合物)，符號"++"表明IC5o值或ECso值在小于25pM至大于10)iM之間，符號"+++"表明ICso值或EC5o值為10或以下并且大于5)iM，并且符號"++++"表明IC50值或EC5o值為小于5pM。<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tablese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ocumentpage135</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage136</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage137</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage138</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage139</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage141</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage142</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage143</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage144</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage145</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage146</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage147</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage148</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage149</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage150</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage151</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage152</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage153</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage154</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage155</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage156</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage157</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage158</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage159</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage160</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage161</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage162</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage163</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage164</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage165</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage166</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage167</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage168</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage169</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage170</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage171</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage172</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage173</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage174</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage175</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage176</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage177</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage178</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage179</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage180</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage181</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage182</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage183</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage184</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage185</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage186</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage187</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage188</column></row><table>表4<table>tableseeoriginaldocumentpage189</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage190</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage191</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage192</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage193</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage194</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage195</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage196</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage197</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage198</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage199</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage200</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage201</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage202</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage203</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage204</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage205</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage206</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage207</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage208</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage209</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage210</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage211</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage212</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage213</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage214</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage215</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage216</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage217</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage218</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage219</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage220</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage221</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage222</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage223</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage224</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage225</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage226</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage227</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage228</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage229</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage230</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage231</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage232</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage233</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage234</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage235</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage236</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage237</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage238</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage239</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage240</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage241</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage242</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage243</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage244</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage245</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage246</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage247</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage248</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage249</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage250</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage251</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage252</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage253</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage254</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage255</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage256</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage257</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage258</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage259</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage260</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage261</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage262</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage263</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage264</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage265</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage266</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage267</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage268</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage269</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage270</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage271</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage272</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage273</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage274</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage275</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage276</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage277</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage278</column></row><table>表1-4中的化合物采用ISIS/Base的AutoNom2000(自動命名法)或ChemDrawv.10，執(zhí)行IUPAC標準命名法來進行命名。上標字符在字符之前或之后用星號("表示。進一歩提供式I的化合物和其混合物，其上任何不對稱碳原子(一個或多個)可具有R或S構型。式I化合物的雙鍵或環(huán)上的取代基可以以順式(-Z-)或反式(-E-)構型存在。該化合物因此可以作為同分異構體、非對映異構體和對映異構體的混合物存在或者可為作為純的同分異構體存在。在一些實施方式中，該化合物在對映異構性方面是純的，其中只有一種對映異構體存在。在其它實施方式中，該化合物可作為對映異構體的混合物存在，其包括一種對應異構體多于另一種。其它實施方式提供抑制對象中的PDK1的方法。更特別地，本發(fā)明提供抑制PDK1的方法，其包括給人類或動物對象施用如本文所述的喹唑啉。這樣的方法包括給實驗者施用式I、II或III的化合物。本發(fā)明進一步提供這樣的組合物，其包括式I、II或III的化合物和藥學上可接受的載體或賦形劑。本發(fā)明進一步的方法被提供，其中本文所述的組合物被用于治療癌癥和減少腫瘤生長。具體地，喹唑啉化合物被用于治療人類或動物(如鼠科動物)癌癥，其包括如肺癌和支氣管癌；前列腺癌；乳腺癌；胰腺癌；結腸癌和直腸癌；甲狀腺癌；肝癌和肝內膽管癌；肝細胞癌；胃癌；神經膠質瘤/神經膠母細胞瘤；子宮內膜癌；黑色素瘤；腎臟癌和腎盂癌；膀胱癌；子宮體癌；子宮頸癌；卵巢癌；多發(fā)性骨髓瘤；食管癌；急性骨髓性白血??；慢性骨髓性白血??；淋巴細胞性白血病；髓細胞性白血??；腦癌；口腔癌及咽部癌；喉癌；小腸癌；非霍奇金淋巴瘤；黑色素瘤；和絨毛結腸腺瘤。更具體地，本發(fā)明的喹唑啉化合物被給藥用于治療前列腺癌、肺癌、結腸癌或乳腺癌。在一個這樣的實施方式中，喹唑啉化合物被施用給需要的對象。在一些這樣的實施方式中，該化合物的給藥對腫瘤細胞生長具有抑制作用。根據本發(fā)明的另一種實施方式，提供的是用于治療對象中腫瘤細胞生長的治療組合物。這樣的組合物包括有效量的本發(fā)明的化合物(即，式i、n或ni的化合物)和至少一種藥學上可接受的載體。在這樣的實施方式中，該組合物對于抑制一種或多種哺乳動物腫瘤細胞的生長是有效的。包括本文所述的化合物的藥物組合物可包括添加劑，如賦形劑。合適的藥學上可接受的賦形劑包括操作助劑和藥物輸送改性劑和增強劑，諸如，舉例來說，磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、單糖、二糖、淀粉、凝膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、葡萄糖、羥丙基-(3-環(huán)糊精、聚乙烯吡咯垸酮、低熔蠟、離子交換樹脂和類似物，以及任意兩種或更多種的這些物質的組合。其它合適的藥學上可接受的賦形劑被描述在Remington:TheScienceAndPracticeOfPharmacy,LippincottWilliams&Wilkins;Baltimore,MD,第21版.(2005年5月8日)中，其在此被引入其全部作為參考并且用于所有目的，似乎如同在本文中被全部提及一樣。包括本發(fā)明化合物的藥物組合物可以是適合于目的給藥方法的任意形式，其包括，舉例來說，作為溶液、懸浮液或乳液。液體載體通常被用在制備溶液、懸浮液和乳液中。意圖用于本發(fā)明的實施中的液體載體包括，舉例來說，水、鹽水、藥學上可接受的有機溶劑(一種或多種)、藥學上可接受的油或脂肪和類似物，以及任意兩種或更多種的這些物質的組合。液體載體可以包括其它合適的藥學上可接受的添加劑諸如增溶劑、乳化劑、營養(yǎng)物質、緩沖液、防腐劑、懸浮劑、增稠劑、粘度調節(jié)劑、穩(wěn)定劑和類似物。合適的有機溶劑包括，舉例來說，一元醇諸如乙醇，和多元醇諸如乙二醇。合適的油包括但不限于，大豆油、椰子油、橄欖油、紅花油、棉籽油和類似物。對于腸胃外給藥來說，載體可以是油脂諸如油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和類似物。本發(fā)明的組合物還可以是微粒、微膠囊等形式，以及任意兩種或更多種的這些形式的組合。本發(fā)明的化合物和組合物還可以以脂質體的形式給藥。如本領域所熟知，脂質體一般來源于磷脂或其它脂類物質。脂質體由分散于含水介質的單層或多層水合液體晶體制成。任何能形成脂質體的無毒、生理上可接受的并且可代謝的脂類都可以被使用。除了本發(fā)明的化合物之外，脂質體形式的本發(fā)明組合物可以包括穩(wěn)定劑、防腐劑、賦形劑和類似物。優(yōu)選的脂類包括天然的和合成的磷脂和磷脂酰膽堿(卵磷脂)。形成脂質體的方法在本領域中是熟知的。參見，舉例來說，Prescott,Ed.,AfeAocfe/"Ce//腸/ogy,VolumeXIV,AcademicPress,NewYork,N.W.p.33，(1976)。還可以使用控制釋放輸送系統(tǒng)，如擴散控制基質系統(tǒng)或易蝕系統(tǒng)，如在下述文章中所述在"TreatiseonControlledDragDelivery",A.KydonieusEd.,MarcelDekker,Inc.,NewYork1992中的Lee,"Diffusion-ControlledMatrixSystems",pp.155-198以及Ron和Langer,"ErodibleSystems",pp.199-224。該基質可以是，舉例來說，生物可降解材料，其可以原位且體內自動降解諸如通過水解或酶促裂解，如通過蛋白酶。輸送系統(tǒng)可以是，舉例來說，天然存在的或合成的聚合物或共聚物，諸如水凝膠的形式。具有可斷裂鍵的例證性聚合物包括聚酯、聚原酸酯、聚酐、多糖、聚(磷酸酯)、聚酰胺、聚氨酯、聚(亞氨碳酸酯)和聚(磷腈)。本發(fā)明的化合物以劑量單位制劑可以經腸、口服、腸胃外、舌下、通過吸入噴射、直腸或者局部地給藥，其包括常規(guī)的無毒藥學上可接受的載體、佐劑和載體，如期望的。舉例來說，合適的給藥方式包括口服、皮下、經皮、跨粘膜、離子滲透、靜脈內、肌肉、腹膜內、鼻內、皮下、直腸等。局部給藥還可以包括使用經皮給藥，如經皮貼劑或離子滲透裝置。如本文所用的術語腸胃外包括皮下注射、靜脈內注射、肌肉注射、胸骨內注射或灌注技術。注射制劑如無菌注射水或油質懸浮液可以根據已知技術采用合適的分散劑或潤濕劑和懸浮劑制備。無菌注射制劑還可以是在無毒腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或懸浮液，舉例來說如1,3-丙二醇溶液。在可以被應用的可接受載體和溶劑之中的是水、林格溶液和等壓氯化鈉溶液。此外，無菌固定油一般被用作溶劑或懸浮介質。對于這個目的，任何溫和的固定油可以被應用，其包括合成的甘油一酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸在可注射制劑中有用。用于藥物直腸給藥的栓劑可以通過將該藥物與合適的無刺激性賦形劑如可可油和聚乙烯醇混合而制備，其在常溫下為固體但是在直腸溫度下為液體，并且因此將在直腸中溶化并且釋放藥物?？诜o藥的固體劑型可以包括膠囊、藥片、藥丸、粉末和顆粒。在這樣的固體劑型中，活性化合物可以與至少一種惰性稀釋劑如蔗糖、乳糖或淀粉混和。如常規(guī)實踐一樣，這樣的劑型還包括除了惰性稀釋劑之外的另外的物質，如潤滑劑諸如硬脂酸鎂。在膠囊、藥片和藥丸的情形下，劑型還可以包括緩沖劑。藥片和藥丸另外可以與腸衣一起制備。用于口服給藥的液體劑型可以包括藥學上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑，其含有本領域常用的惰性稀釋劑如水。這樣的組合物還可以包括佐劑，諸如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、環(huán)糊精、以及增甜劑、調味品和香料。本發(fā)明化合物的有效量一般包括任何足以可檢測地治療本文所述的疾病的根據本發(fā)明對對象的成功治療可以導致被醫(yī)學或生物學疾病折磨的對象身上癥狀的減少或減輕。舉例來說，治療可以停止疾病的進一步發(fā)展，或者可以防止或延緩疾病的發(fā)展?？梢耘c載體材料組合形成單個劑型的活性成分的量將取決于要治療的主體和特定的給藥方式而變化。然而應當理解的是，對于特定病人的具體劑量水平將取決于各種因素，其包括所應用的具體化合物的活性、年齡、體重、總體的健康狀況、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、排泄速率、藥物組合和治療中的具體疾病的嚴重性。對于給定情形的治療有效量可很容易地通過常規(guī)試驗確定，并且處于普通臨床醫(yī)生的技能和判斷范圍內。定義如上面和本文其它地方所用，下列術語和縮寫具有下面所定義的含義。AcH乙酸ATP三磷酸腺苷BCG牛分枝桿菌(Mycobacteriumbovisbacillus)卡介苗Bn芐基BSA牛血清白蛋白281DCM二氯甲烷D正AN,N-二異丙基-乙胺EDCl-(3-二甲氨基丙基)3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽FHA絲狀血紅素GCMS氣相色譜/質譜H.Pylori幽門螺桿菌HBr溴化氫HPLC高效液相色譜ICs"直引起測量活性下降50°/。的抑制劑濃度IFN干擾素IL白細胞介素MS免疫磁性分離IPV滅活脊髓灰質炎病毒LCMS液相色譜/質譜LPS脂多糖MAb或mAb單克隆抗體MeOH甲醇MW分子量麗R核磁共振OMV外膜囊PBMC外周血單核細胞Rt室溫(25")tBOK叔丁醇鉀TEA三乙胺OTf三氟甲磺酸鹽THF四氫呋喃TJX薄層色譜和/或溫柔的愛護(TenderLoving(TMS三甲代甲硅垸基TNF-a腫瘤壞死因子-ot"喹唑啉"(如與本發(fā)明的喹唑啉有關)指如本文所述具有通式結構式I、n或in的化合物。在一些實施方式中，喹唑啉包括表i-5中所列的化合物。"調節(jié)"是指誘導或抑制。"與細胞增生相關的疾病"包括但不限于，舉例來說，前列腺癌、肺癌、結腸癌、乳腺癌、神經纖維瘤病、動脈硬化癥、肺纖維化、關節(jié)炎、牛皮癬、血管球性腎炎、再狹窄、增生性糖尿病性視網膜病(proliferativediabeticretinopathy(PDR))、肥厚性瘢痕形成、炎癥性腸病、移植排斥、血管發(fā)生和內毒素性休克。術語"有效量"是實現期望的生物學作用所必需或足夠的量。舉例來說，治療疾病的化合物的有效量可以是使得被醫(yī)學或生物學疾病折磨的對象身上癥狀減少或減輕所必需的量。舉例來說，治療可以停止疾病的進一歩發(fā)展，或者可以防止或延緩疾病的發(fā)展。有效量可以變化，這取決于例如治療的條件、對象的體重和疾病的嚴重性。本領域技術人員可很容易憑借經驗確定有效量而不需要不適當的試驗。如本文所用，"治療上有效量"是指足以減輕、改進、穩(wěn)定、逆轉、減緩或延遲情況如疾病狀態(tài)的發(fā)展的量。"對象"或"病人"意旨描述人類或脊椎動物，包括狗、貓、馬、牛、豬、綿羊、山羊、猴子、老鼠、小鼠和其它哺乳動物。如本文所用，術語"藥學上可接受的酯"是指這樣的酯，其在體內水解并且包括在人類體內容易分解以留下母體化合物或其鹽的那些酯。合適的酯基包括，舉例來說，從藥學上可接受的脂肪族羧酸衍生得到的那些酯基，尤其是鏈垸酸、鏈烯酸、環(huán)垸酸和鏈烷雙酸，其中每個烷基或烯基部分有利地具有至多6個碳原子。具體酯的代表性的例子包括但不限于，甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和丁二酸乙酯。本發(fā)明的化合物可以以鹽的形式被使用，如從無機酸和有機酸衍生得到的"藥學上可接受的鹽"。這些鹽包括但不限于下列乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、十二垸基硫酸鹽、乙磺酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、延胡索酸鹽、氫氯化物、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate)、果膠酯酸鹽、硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽和癸酸鹽。另外，堿性含氮基團被這樣的試劑季銨化，如低碳垸基鹵化物，諸如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸鹽，如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸鹽；長鏈鹵化物，諸如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基鹵化物，如苯甲基和苯乙基的溴化物等。由此得到水或油溶性或分散性產物。在權利要求中所用的術語被定義如下。"烷基"是指具有1個至10個碳原子并且優(yōu)選地1個至6個碳原子的飽和脂肪族烴基基團。該術語包括，作為例子，直鏈和支鏈烴基如甲基(CH3-)、乙基(CH3CH2-)、正丙基(CH3CH2CH2-)、異丙基((CH3)2CH-)、正丁基(CH3CH2CH2CH2-)、異丁基((CH3)2CHCH2-)、仲丁基((CH3)(CH3CH2)CH-)、叔丁基((CH3)3C-)、正戊基(CH3CH2CH2CH2CH2-)和新戊基((CH3)3CCH2-)。283"取代的垸基"是指具有1至5個，優(yōu)選地1個至3個或更優(yōu)選地1個至2個取代基的垸基，所述取代基選自烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氮基硫代羰基、氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基氨基磺酰氧基、氨基磺?；被?、脒基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳硫基、取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧、氰基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基、環(huán)垸基硫代、取代的環(huán)烷基硫代、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、環(huán)烯氧基、取代的環(huán)烯氧基、環(huán)烯基硫代、取代的環(huán)烯基硫代、胍基、取代的胍基、鹵素、羥基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜芳硫基、取代的雜芳硫基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、雜環(huán)硫基、取代的雜環(huán)硫基、硝基、S03H、取代的磺?；⒒酋Ｑ趸?、硫代芳基、硫醇、垸基硫代或取代的烷基硫代，其中所述取代基在本文被定義。"被-O-、-S-、-SO-、-S02-、-NH-、羰基、羰基氨基或氨基羰基中斷的烷基"是指這樣的C2-10垸基基團，其中在該垸基基團的碳原子之間插入了-O-、-S-、-SO-、-S02-、-NH-、羰基、羰基氨基或氨基羰基。舉例來說，被-O-中斷的乙烯基是-C-O-C-。被羰基中斷的乙烯基是-C-C一O)-C-。"烷氧基"是指基團-O-烷基，其中烷基在本文被定義。烷氧基包括，作為例子，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基和正戊氧基。"取代的烷氧基"是指基團-O-(取代的烷基)，其中取代的烷基在本文被定義。"?；?是指基團H-C(O)-、烷基-C(O)-、取代的垸基-C(O)-、烯基-C(0)-、取代的烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、取代的炔基-C(O)-、環(huán)垸基-C(O)-、取代環(huán)垸基-C(O)-、環(huán)烯基-C(O)-、取代的環(huán)烯基-C(O)-、芳基-C(O)-、取代的芳基-C(O)-、雜芳基-c(o)-、取代的雜芳基-c(o)-、雜環(huán)基-c(o)-和取代的雜環(huán)基-c(o)-,其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)垸基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基在本文被定義。酰基包括"乙?；?基團CH3C(0)-。"酰氨基"是指基團-NRC(O)烷基、-NRC(O)取代的烷基、-NRC(O)環(huán)垸基、-NRC(O)取代的環(huán)烷基、-NRC(O)環(huán)烯基、-NRC(O)取代的環(huán)烯基、-NRC(O)烯基、-NRC(O)取代的烯基、-NRC(O)炔基、-NRC(O)取代的炔基、-NRC(O)芳基、-NRC(O)取代的芳基、-NRC(O)雜芳基、-NRC(O)取代的雜芳基、-NRC(O)雜環(huán)基和-NRC(O)取代的雜環(huán)基，其中R是氫或垸基并且其中垸基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)垸基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基在本文被定義。"酰氧基"是指基團烷基-C(O)O-、取代的烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、取代烯基-c(o)o-、炔基-C(O)O-、取代炔基-C(O)O-、芳基-c(o)o-、取代的芳基-c(o)o-、環(huán)垸基-c(o)o-、取代的環(huán)烷基-c(o)o-、環(huán)烯基-c(o)o-、取代的環(huán)烯基-c(o)o-、雜芳基-c(o)o-、取代的雜芳基-c(o)o-、雜環(huán)基-c(o)o-和取代的雜環(huán)基-c(o)o-，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基在本文被定義。"氨基"是指基團-NHb。"取代的氨基"是指基團-NR'R"，其中R'和R"獨立自選自氫、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、-802-烷基、-S02-取代的烷基、-S02-烯基、-S02-取代的烯基、-SOr環(huán)烷基、-S02-取代的環(huán)垸基、-S02-環(huán)烯基、-S02-取代的環(huán)烯基、-S02-芳基、-S02-取代的芳基、-S02-雜芳基、-SCV取代的雜芳基、-S02-雜環(huán)基或-S02-取代的雜環(huán)基，并且其中R'和R〃任選地與結合到其上的氮連接在一起以形成雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基基團，假定R'和R〃都不是氫，并且其中垸基、取代的垸基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)垸基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基如在本文被定義。當R'是氫并且R"是烷基時，取代的氨基基團在本文中有時是指垸基氨基。當R'和R"是烷基時，取代的氨基基團在本文中有時是指二垸基氨基。當提到單取代的氨基時，這意味著R'或R〃是氫但不都是。當提到二取代的氨基時，這意味著R'和R〃都不是氫。"氨基羰基"是指基團-C(0)NRWR11，其中R^和R"獨立地選自氫、垸基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、環(huán)垸基、取代的環(huán)垸基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基，并且其中R"和R1'任選地與結合到其上的氮連接在一起以形成雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基基團，并且其中烷基、取代的垸基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)垸基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基如在本文中被定義。"氨基硫代羰基"是指基團-C(S)NI^R11，其中R"和R"獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、環(huán)垸基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，并且其中111()和R"任選地與結合到其上的氮連接在一起以形成雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基基團，并且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)垸基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基如在本文中被定義。285"氨基羰基氨基"是指基團-NRC(0)NR,11，其中R是氫或垸基并且R1D和R"獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)垸基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，并且其中R"和R"任選地與結合到其上的氮連接在一起以形成雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基基團，并且其中垸基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)垸基、取代的環(huán)垸基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基如在本文中被定義。"氨基硫代羰基氨基"是指基團-NRC(S)NR^R11，其中R是氫或垸基并且R^和R"獨立地選自氫、垸基、取代的垸基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)垸基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，并且其中R^和R"任選地與結合到其上的氮連接在一起以形成雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基基團，并且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)垸基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基如在本文中被定義。"氨基羰氧基"是指基團-0-C(0)NR101111，其中R^和R"獨立地選自氫、烷基、取代的垸基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、環(huán)垸基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，并且其中R^和RU任選地與結合到其上的氮連接在一起以形成雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基基團，并且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)垸基、取代的環(huán)垸基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基如在本文中被定義。[(U08]"氨基磺?；?是指基團-S02NR，'1，其中R"和R"獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，并且其中R^和R"任選地與結合到其上的氮連接在一起以形成雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基基團，并且其中垸基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)垸基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基如在本文中被定義。"氨基磺酰氧基"是指基團-0-S02NR101111，其中R"禾BR1'獨立地選自氫、垸基、取代的垸基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、環(huán)垸基、取代的環(huán)垸基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，并且其中RW和R"任選地與結合到其上的氮連接在一起以形成雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基基團，并且其中垸基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)垸基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基如在本文中被定義。"氨基磺酰基氨基"是指基團-NR-S02NR，11，其中R是氫或垸基并且R10和R"獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、環(huán)垸基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，并且其中R^和R'M壬選地與結合到其上的氮連接在一起以形成雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基基團，并且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)垸基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基如在本文中被定義。"脒基"是指基團-C^NR12)11,11,其中R，R"和Ri2獨立地選自氫、烷基、取代的垸基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，并且其中R"和RU任選地與結合到其上的氮連接在一起以形成雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基基團，并且其中垸基、取代的院基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基如在本文中被定義。"芳基"或"Ar"是指具有單環(huán)(如苯基)或多個稠環(huán)(如萘基或蒽基)的6個至14個碳原子的單價芳族碳環(huán)基團，其中稠環(huán)可以是或者可以不是芳族的(例如，2-苯并嚼唑啉酮、2H-1,4-苯并嚼、嗪—3(4H)-酮-7-基等)，假定連接點是在芳香碳原子。優(yōu)選芳基基團包括苯基和萘基。"取代的芳基"是指這樣的芳基基團，其被1個至5個，優(yōu)選地1個至3個或更優(yōu)選地1個至2個取代基取代，所述取代基選自垸基、取代的垸基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、垸氧基、取代的烷氧基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺?；被酋Ｑ趸?、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳硫基、取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧、氰基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)垸氧基、取代的環(huán)烷氧基、環(huán)烷基硫代、取代的環(huán)垸基硫代、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、環(huán)烯氧基、取代的環(huán)烯氧基、環(huán)烯基硫代、取代的環(huán)烯基硫代、胍基、取代的胍基、鹵素、羥基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜芳硫基、取代的雜芳硫基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、雜環(huán)硫基、取代的雜環(huán)硫基、硝基、S03H、取代的磺酰基、磺酰氧基、硫代酰基、硫醇、烷基硫代或取代的垸基硫代，其中所述取代基如在本文中被定義。"芳氧基"是指基團-O-芳基，其中芳基如在本文中被定義，其包括，作為例子，苯氧基和萘氧基。"取代的芳氧基"是指基團-O-(取代的芳基)，其中取代的芳基如在本文中被定義。"芳硫基"是指基團-S-芳基，其中芳基如在本文中被定義。"取代的芳硫基"是指基團-S-(取代的芳基)，其中取代的芳基如在本文中被定義。"烯基"是指這樣的烯基基團，其具有2個至6個碳原子并且優(yōu)選地2個至4個碳原子以及具有至少1個并且優(yōu)選地1個至2個烯基不飽和位點。這樣的基團例如通過乙烯基、烯丙基和丁-3-烯-l-基來例證。"取代的烯基"是指這樣的烯基基團，其具有1個至3個取代基并且優(yōu)選地1個至2個取代基，所述取代基選自垸氧基、取代的烷氧基、?；?、?；被?、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺?；被酋Ｑ趸?、氨基磺?；被?、脒基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳硫基、取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧、氰基、環(huán)垸基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)垸氧基、環(huán)烷基硫代、取代的環(huán)垸基硫代、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、環(huán)烯氧基、取代的環(huán)烯氧基、環(huán)烯基硫代、取代的環(huán)烯基硫代、胍基、取代的胍基、鹵素、羥基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜芳硫基、取代的雜芳硫基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、雜環(huán)硫基、取代的雜環(huán)硫基、硝基、S03H、取代的磺?；?、磺酰氧基、硫代?；⒘虼?、烷基硫代或取代的垸基硫代，其中所述取代基如在本文中被定義，并且假設任何羥基取代不被連接到乙烯基(不飽和)碳原子上。"炔基"是指這樣的炔基基團，其具有2個至6個碳原子并且優(yōu)選地2個至3個碳原子以及具有至少1個并且優(yōu)選地1個至2個炔基不飽和位點。"取代的炔基"是指這樣的炔基基團，其具有1個至3個取代基并且優(yōu)選地1個至2個取代基，所述取代基選自垸氧基、取代的烷氧基、?；?、?；被?、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺?；?、氨基磺酰氧基、氨基磺?；被㈦呋?、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳硫基、取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧、氰基、環(huán)烷基、取代的環(huán)垸基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)垸氧基、環(huán)垸基硫代、取代的環(huán)垸基硫代、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、環(huán)烯氧基、取代的環(huán)烯氧基、環(huán)烯基硫代、取代的環(huán)烯基硫代、胍基、取代的胍基、鹵素、羥基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜芳硫基、取代的雜芳硫基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、雜環(huán)硫基、取代的雜環(huán)硫基、硝基、S03H、取代的磺酰基、磺酰氧基、硫代酰基、硫醇、烷基硫代或取代烷基硫代，其中所述取代基如在本文中被定義，并且假設任何羥基取代沒有被連接到炔鍵(acetylenic)碳原子上。"羰基"是指二價基團-C(O)-，其等價于《(=0)-。"羧基(carboxyl)"或"羧基(carboxy)"是指-COOH或其鹽。"羧基酉旨(carboxylester)"或"羧基酯(carboxyester)"是指基團-C(O)O-烷基、-C(O)O-取代的垸基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-取代的烯基、-C(O)O-炔基、-C(O)O-取代的炔基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-取代的芳基、-C(O)O-環(huán)垸基、-c(o)o-取代的環(huán)烷基、-c(o)o-環(huán)烯基、-c(o)o-取代的環(huán)烯基、-c(o)o-雜芳基、-c(o)o-取代的雜芳基、-c(o)o-雜環(huán)基和-c(o)o-取代的雜環(huán)基，其中垸基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)垸基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基如在本文中被定義。"(羧基酯)氨基"是指基團-NR-C(O)O-垸基、取代的-NR-C(O)O-烷基、-NR-C(O)O-烯基、-NR-C(O)O-取代的烯基、-NR-C(O)O-炔基、-NR-C(O)O-取代的炔基、-NR-C(O)O-芳基、-NR-C(O)O-取代的芳基、-NR-C(O)O-環(huán)垸基、-NR-C(O)O-取代的環(huán)烷基、-NR-C(O)O-環(huán)烯基、-NR-C(O)O-取代的環(huán)烯基、-NR-C(O)O-雜芳基、-NR-C(O)O-取代的雜芳基、-NR-C(O)O-雜環(huán)基和-NR-C(O)O-取代的雜環(huán)基，其中R是垸基或氫，并且其中垸基、取代的垸基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)垸基、取代的環(huán)垸基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基在本文中被定義。"(羧基酯)氧"是指基團-O-C(O)O-垸基、取代的-O-C(O)O-烷基、-O-C(O)O-烯基、-O-C(O)O-取代的烯基、-O-C(O)O-炔基、-0-C(O)O-取代的炔基、-o-c(o)o-芳基、-o-c(o)o-取代的芳基、-o-c(o)o-環(huán)垸基、-o-c(o)o-取代的環(huán)烷基、-o-c(o)o-環(huán)烯基、-o-c(o)o-取代的環(huán)烯基、-o-c(o)o-雜芳基、-0-c(o)o-取代的雜芳基、-o-c(o)o-雜環(huán)基和-o-c(o)o-取代的雜環(huán)基，其中垸基、取代的垸基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)垸基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基如在本文中被定義。"氰基"是指基團-CN。"環(huán)烷基"是指具有單個或多個稠環(huán)的3個至IO個碳原子的環(huán)垸基基團，其包括稠合的、橋連的和螺旋的環(huán)系統(tǒng)。合適的環(huán)垸基基團的例子包括，例如金剛垸基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)辛基。"環(huán)烯基"是指3個至10個碳原子的非芳族環(huán)垸基基團，其具有單個或多個環(huán)狀的環(huán)并且具有至少一個〉CKX環(huán)不飽和并且優(yōu)選地1個至2個〉CKX環(huán)不飽和位點。"取代的環(huán)烷基"和"取代的環(huán)烯基"是指具有1個至5個或者優(yōu)選地1個至3個取代基的環(huán)烷基或環(huán)烯基基團，所述取代基選自氧代、硫酮、烷基、取代的垸基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、?；?、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺?；被㈦呋?、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳硫基、取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧、氰基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)垸氧基、取代的環(huán)烷氧基、環(huán)烷基硫代、取代的環(huán)烷基硫代、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、環(huán)烯氧基、取代的環(huán)烯氧基、環(huán)烯基硫代、取代的環(huán)烯基硫代、胍基、取代的胍基、鹵素、羥基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜芳硫基、取代的雜芳硫基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、雜環(huán)硫基、取代雜環(huán)硫基、硝基、S03H、取代的磺?；?、磺酰氧基、硫代?；⒘虼?、烷基硫代或取代垸基硫代，其中所述取代基如在本文中被定義。"環(huán)垸氧基"是指-O-環(huán)垸基。"取代的環(huán)垸氧基"是指-O-(取代的環(huán)垸基)。"環(huán)垸基硫代"是指-S-環(huán)烷基。"取代的環(huán)垸基硫代"是指-S-(取代的環(huán)垸基)。"環(huán)烯氧基"是指-O-環(huán)烯基。"取代的環(huán)烯氧基"是指-O-(取代的環(huán)烯基)。"環(huán)烯基硫代"是指-S-環(huán)烯基。"取代的環(huán)烯基硫代"是指-S-(取代的環(huán)烯基)。"胍基"是指基團-NHC(-NH)NH2。"取代胍基"是指—NR13C(=NR13)N(R13)2，其中每個R13獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，并且被連接到同一個胍基氮原子的兩個RB基團任選地與結合到其上的氮連接在一起形成雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基基團，假設至少一個R^不是氫，并且其中所說取代基如本文所定義。"鹵(halo)"或"鹵素(halogen)"是指氟、氯、溴和碘。"羥基(hydroxy)"或"羥基(hydroxy!)"是指基團-OH。"雜芳基"是指在環(huán)中具有1個至IO個碳原子以及1個至4個選自氧、氮、硫的雜原子的芳族基團。這樣的雜芳基基團可以具有單個環(huán)(如吡啶基或呋喃基)或者多個稠環(huán)(如中氮茚基或苯并噻吩基)，其中稠環(huán)可以是或者可以不是芳族的和/或包含雜原子，假定連接點是通過芳族雜芳基基團的原子。在一種實施方式中，雜芳基基團的氮和/或硫環(huán)原子任選地被氧化以提供N-氧化物(N—0)、亞磺酰基基團或磺?；糠帧?yōu)選的雜芳基包括吡啶基、吡咯基、吲哚基、硫代苯基和呋喃基。290"取代的雜芳基"是指這樣的雜芳基基團，其被1個至5個，優(yōu)選地1個至3個或者更優(yōu)選地1個至2個取代基取代，所述取代基選自與取代芳基所定義的取代基一樣的基團。"雜芳氧基"是指-O-雜芳基。"取代的雜芳氧基"是指基團-O-(取代的雜芳基)。"雜芳硫基"是指-S-雜芳基。"取代的雜芳硫基"是指基團-S-(取代的雜芳基)。"雜環(huán)(Heterocycle)"或"雜環(huán)基(heterocyclic)"或"雜環(huán)烷基(heterocycloalkyl)"或"雜環(huán)基(heterocyclyl)"是指具有單個環(huán)或多個稠環(huán)的飽和或不飽和基團，其包括稠合的橋連的或螺旋的環(huán)系統(tǒng)，在所述環(huán)中具有1個至IO個碳原子以及1個至4個選自氮、硫或氧的雜原子，其中在稠合環(huán)系統(tǒng)中，一個或多個環(huán)可以是環(huán)垸基、芳基或雜芳基，假定連接點是通過非芳族環(huán)。在一種實施方式中，雜環(huán)基基團的氮和/或硫原子任選地被氧化以提供N-氧化物(N—0)、亞磺?；⒒酋；糠帧?取代的雜環(huán)基(Substitutedheterocyclic)"或"取代的雜環(huán)烷基(Substitutedheterocycloalkyl)"或"取代的雜環(huán)基(Substitutedheterocyclyl)"是指這樣的雜環(huán)基基團，其被1個至5個或者優(yōu)選地1個至3個如取代雜環(huán)烷基所定義的同樣的取代基取代。"雜環(huán)氧基"是指基團-O-雜環(huán)基。"取代的雜環(huán)氧基"是指基團-O-(取代的雜環(huán)基)。"雜環(huán)硫基"是指基團-S-雜環(huán)基。"取代的雜環(huán)硫基"是指基團-S-(取代的雜環(huán)基)。雜環(huán)基和雜芳基的例子包括但不限于，氮雜環(huán)丁垸、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、中氮茚、異吲哚、吲哚、二氫吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹琳、喹啉、2,3-二氮雜萘、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、異噻唑、吩嗪、異[I惡唑、吩P惡嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、二氫B引哚、苯鄰二甲酰亞胺、1,2,3,4-四氫異喹啉、4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑垸、噻吩、苯并[b]噻吩、嗎啉基、硫代嗎啉基(thiomorpholinyl)(也被稱為硫代嗎啉基(thiamorpholinyl))、1,1-二氧代硫代嗎啉基、哌啶基、吡咯烷和四氫呋喃基。"硝基"是指基團-N02。"氧代"是指原子(K))或(-O.)。"螺環(huán)烷基"是指這樣的二價環(huán)狀基團，其具有3至10個碳原子，含有帶有螺接(spirounion)的環(huán)烷基環(huán)(所述螺接通過單個原子形成，所述單個原子是所述環(huán)的唯一共有的部分)，如下列結構所例證291"磺?；?是指二價基團-S(0)2-。"取代的磺?；?是指基團-S02-垸基、-S02-取代的烷基、-S02-烯基、-S02-取代的烯基、-802-環(huán)垸基、-S02-取代的環(huán)垸基、-S02-環(huán)烯基、-S02-取代的環(huán)烯基、-S02-芳基、-S02-取代的芳基、-S02-雜芳基、-302-取代的雜芳基、-SCV雜環(huán)基、-302-取代的雜環(huán)基，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)垸基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基如本文所定義。取代磺?；ɑ鶊F諸如甲基-S02-、苯基-S02-和4-甲基苯基-S02-。"磺酰氧基"是指基團-OSOr垸基、-OS02-取代的垸基、-0802-烯基、-OS02-取代烯基、-OS02-環(huán)垸基、-OS02-取代的環(huán)垸基、-0802-環(huán)烯基、-OS02-取代的環(huán)烯基、-0802-芳基、-OSC)2-取代的芳基、-OSCV雜芳基、-OS02-取代的雜芳基、-OS02-雜環(huán)基、-OS02-取代的雜環(huán)基，其中垸基、取代的垸基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)垸基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基如本文所定義。"硫代?；?是指基團H-C(S)-、烷基-C(S)-、取代的垸基-C(S)-、烯基-c(s)-、取代的烯基-c(s)-、炔基-c(s)-、取代的炔基-c(s)-、環(huán)垸基-c(s)-、取代的環(huán)烷基-c(s)-、環(huán)烯基-c(s)-、取代的環(huán)烯基-c(s)-、芳基-c(s)-、取代的芳基-c(s)-、雜芳基-c(s)-、取代的雜芳基-c(s)-、雜環(huán)基-c(s)和取代的雜環(huán)基-c(s)-，其中烷基、取代的垸基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基如本文所定義。"硫羥"是指基團-SH。"硫代羰基"是指二價基團-C(S)-，其等價于-C(-S)-。"硫酮"是指原子(^S)。"烷基硫代"是指基團-S-烷基，其中垸基如本文所定義。"取代的烷基硫代"是指基團-S-(取代的烷基)，其中取代的垸基如本文所定義。在本說明書的各個位置，本發(fā)明化合物的取代基以基團或范圍進行公開。這具體意味著本發(fā)明包括這樣的基團和范圍的每個成員或成員中每個個體的亞組合。例如，術語"C"6垸基"具體意味著單獨公開了甲基、乙基、C:、烷基(丙基和異丙基)、C4烷基、C5烷基禾口C6烷基。"立體異構體"或"立體異構體(多個)"是指一個或多個立構中心的手性不同的化合物。立體異構體包括對映異構體和非對映異構體。292"互變異構體"是指質子位置不同的化合物的替換形式，諸如烯醇-酮和亞胺-烯胺互變異構體，或者含有連接到環(huán)-NH-部分和環(huán)N-部分的環(huán)原字的雜芳基基團的互變異構形式，如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑。除非另外指明，本文沒有明確定義的取代基的命名法是通過命名終端部分的官能團接著相鄰的官能團直至連接點來實現的。例如取代基"芳基烷氧基羰基"是指基團(芳基H烷基)-O-C(O)-。與羥基、胺基和硫氫基相關的術語"受保護的"或"保護基"是指這樣的官能度形式，其被保護免于與保護基發(fā)生不期望的反應，保護基是本領域普通技術人員所穀i矢卩白勺，如在ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,Greene,T.W.,JohnWiley&Sons,NewYork，NY,(第1版，1981)中所提出的那些，其可以采用本文所提出的方法引入或除去。受保護的羥基的實例包括但不限于，甲硅烷基醚，例如通過羥基與這樣的試劑反應得到的那些，所述試劑例如但不限于叔丁基二甲基-氯硅烷、三甲基氯硅烷、三異丙基氯硅烷、三乙基氯硅垸；取代甲基和乙基醚，例如但不限于甲氧基甲基醚、甲硫基甲基醚、節(jié)氧基甲基醚、叔丁氧基甲基醚、2-甲氧基乙氧基甲基醚、四氫吡喃基醚、1-乙氧基乙基醚、烯丙基醚、芐基醚；酯，例如但不限于，苯甲酰甲酸酯、甲酸酯、乙酸酯、三氯乙酸酯和三氟乙酸酯。受保護的胺基的實例包括但不限于，芐基或二芐基，酰胺例如甲酰胺、乙酰胺、三氟乙酰胺和苯甲酰胺；亞胺例如苯鄰二甲酰亞胺和二硫代琥珀酰亞胺；和其它。在一些實施方式中，胺的保護基是芐基。受保護的硫氫基的實例包括但不限于，硫醚例如S-芐基硫醚和S-4-吡啶甲基硫醚；取代的S-甲基衍生物例如半硫代、二硫代和氨基硫代乙縮醛；和其它。式I、II或III的喹唑啉化合物可以呈現互變現象，并且本說明書內的式圖可能僅表示可能的互變異構體形式的一種。應當理解的是，本發(fā)明包含任意互變異構體形式，其具有免疫調節(jié)活性并且不僅僅限于在所述式圖內所用的任何一種互變異構體形式。式I、II或III的喹唑啉化合物還可以溶劑化物以及非溶劑化物形式存在，例如，舉例來說，水合形式。本發(fā)明包括溶劑化物和非溶劑化物形式，其具有免疫調節(jié)活性。本發(fā)明還包括同位素標記的喹唑啉化合物，其與上面所公開的那些結構相同，除了一個或更多個原子被這樣的原子替換，所述這樣的原子具有與在自然界中通常發(fā)現的原子質量和質量數不同的原子質量和質量數。可結合到本發(fā)明化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分別例如2H、3H、13C、MC、15N、180、170、3ip、32P、35S、，和36C1。本發(fā)明的化合物、其互變異構體、其前體藥物以及所述化合物和所述前體藥物的藥學上可接受的鹽——其含有前述同位素和/或其它原子的其它同位素——在本發(fā)明的范圍內。某些同位素標記的本發(fā)明的化合物，例如其中結合有放射性同位素如3H和14C的那些，可用于藥物和/或底物組織分布試驗中。氚即3H和碳-14即14C同位素由于它們容易制備和檢測而是特別優(yōu)選的。另外，帶有較重同位素如氖即SH的取代可以由于更大的代謝穩(wěn)定性而提供某些治療優(yōu)勢，例如增加的體內半衰期和減少的劑量需求，并且因此在某些情況下可能是優(yōu)選的。同位素標記的本發(fā)明化合物和其前體藥物可以一般通過進行熟知或參考的方法并且將容易得到的同位素標記的試劑取代為非同位素標記的試劑而制備的。本發(fā)明的化合物可用于人類或獸醫(yī)應用的藥物組合物，其中表明具有PDK1抑制作用，例如治療PDK1介導的細胞增生疾病諸如腫瘤和/或癌細胞生長。具體地，所述化合物可用于治療人類或動物(如鼠科動物)癌癥，包括，例如肺癌和支氣管癌；前列腺癌；乳腺癌；胰腺癌；結腸癌和直腸癌；甲狀腺癌；肝癌和肝內膽管癌；肝細胞癌；胃癌；神經膠質瘤/神經膠母細胞瘤；子宮內膜癌；黑色素瘤；腎臟癌和腎盂癌；膀胱癌；子宮體癌；子宮頸癌；卵巢癌；多發(fā)性骨髓瘤；食管癌；急性骨髓性白血??；慢性骨髓性白血?。涣馨图毎园籽?；髓細胞性白血?。荒X癌；口腔癌及咽部癌；喉癌；小腸癌；非霍奇金淋巴瘤；黑色素瘤；和絨毛結腸腺瘤。在一些優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的喹唑啉化合物被用于治療前列腺癌、肺癌、結腸癌或乳腺癌。在其它方面，本發(fā)明提供制備PDK1抑制劑化合物的方法。進一步預期的是，除了式I-III的化合物之外，中間體和其相應的合成方法被包括在所述實施方式的范圍內。在進一步的實施方式中，本發(fā)明提供用于抑制cdki和/或cdk2的式i、ii或in化合物。另一實施方式提供治療對cdki抑制響應的癌癥的方法，其包括施用式I、II或III的化合物。另一實施方式提供治療對Cdk2抑制響應的癌癥的方法，其包括施用式i、n或in的化合物。在進一步的實施方式中，本發(fā)明提供抑制Akt磷酸化的方法，其包括將式I、II或III的化合物施用給其需要的人。另一實施方式提供治療對抑制Akt磷酸化響應的癌癥的方法，其包括施用式i、n或ni的化合物。另一實施方式提供抑制Akt磷酸化的方法，其包括使細胞接觸i、n或ni的化合物。在進一步的實施方式中，本發(fā)明提供抑制PDK1的方法，其包括將式I、II或m的化合物口服施用給需要其的人。在更具體的實施方式中，人正遭受著癌癥。在更具體的實施方式中，癌癥對用抑制PDK1磷酸化的化合物的治療響應。在另一實施方式中，該化合物是口服可生物利用的。在使用本文描述的PDK1抑制劑化合物抑制PDK1化合物的方法的一些實施方式中，對于PDK1，的該化合物的ICso值小于或等于約lmM。在其它這樣的實施方式中，ICs。值小于或等于約100^xM，小于或等于約25)iM,小于或等于約10^M，小于或等于約1^M，小于或等于約0.1pM，小于或等于約0.050txM,或者小于或等于約0.010pM。在一種實施方式中，提供的是降低人或動物對象中PDK1活性的方法。在該方法中，任意前述實施方式中的化合物以有效降低PDK1活性的量被施用。在用所述實施方式的PDK1抑制劑化合物抑制PDK1的方法的一些實施方式中，該化合物的IC5o值在約1nM至約10nM之間。在其它這樣的實施方式中，IC5o值在約10nM至約50nM之間，在約50nM至約100nM之間，在約100nM至約1(^M之間，在約1)iM至約25卩M之間，或者在約25(iM至約100之間。另一實施方式提供治療PDKl-介導的疾病的方法。在一種方法中，有效量的PDK1抑制劑化合物被使用給需要其的病人(如人或動物對象)以介導(或調節(jié))PDK1活性。在其它這樣的實施方式中，所述PDKl-介導的疾病是癌癥。還有另一種實施方式提供治療特征為"異常細胞增生"的疾病的方法。術語"異常細胞增生"包括，舉例來說，特征為過量或病理性提高的細胞生長的任何疾病或紊亂，諸如特征為各種癌癥和非癌癥的增生性疾病。癌癥的實例包括，舉例來說，肺癌、支氣管癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、甲狀腺癌、肝癌、肝內膽管癌、肝細胞癌、胃癌、神經膠質瘤/神經膠母細胞瘤、子宮內膜癌、黑色素瘤、腎臟癌、腎盂癌、膀胱癌、子宮體癌、子宮頸癌、卵巢癌、多發(fā)性骨髓瘤、食管癌、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴細胞性白血病、髓細胞性白血病、腦癌、口腔癌及咽部癌、喉癌、小腸癌、非霍奇金淋巴瘤和絨毛結腸腺瘤。非癌癥的增生性疾病的實例包括神經纖維瘤、動脈硬化癥、肺纖維化、關節(jié)炎、牛皮癬、血管球性腎炎、再狹窄、增生性糖尿病性視網膜病(PDR)、肥厚性瘢痕形成、炎癥性腸病、移植排斥、血管發(fā)生和內毒素性休克。在一些實施方式中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包括式i、n或m的至少一種化合物，以及一種或多種藥學上可接受的載體，其適合于單獨或與其它試劑如抗癌試劑一起施用給人或動物對象。在進一步的實施方式中，本發(fā)明提供治療正在遭受細胞增生疾病如癌癥的人或動物對象的方法。在一些這樣的實施方式中，本發(fā)明提供治療需要這樣的治療的人或動物對象的方法，其包括給對象施用治療上有效量的式i、n或m化合物，單獨或者與其它抗癌藥組合。具體地，組合物將作為組合治療一起制備或單獨給藥。用于所述優(yōu)選實施方式的抗癌試劑包括但不限于，下面所提到的一種或多種A.激酶抑制劑用作與所述優(yōu)選實施方式的組合物聯合的抗癌試劑的激酶抑制劑，包括表皮生長因子受體(EpidermalGrowthFactorReceptor(EGFR))激酶的抑制劑，諸如小分子喹唑啉，例如吉非替尼(gefitinib)(US5457105、US5616582和US5770599)、ZD-6474(WO01/32651)、埃羅替尼(erlotinib)(Tarceva、US5，747,49S和WO29596/30347)和拉帕替尼(lapatinib)(US6，727,256和WO02/02552);血管內皮生長因子受體(VascularEndothelialGrowthFactorReceptor(VEGFR))激酶抑制劑，其包括SU-11248(WO01/60814)、SU5416(US5,883,113和WO99/61422)、SU6668(US5,883,113和WO99/61422)、CHIR-258(US6,605,617和US6,774,237)、伐他拉尼(vatalanib)或PTK-787(US6,258,812)、VEGF-Trap(WO02/57423)、B43-Genistein(WO-0%06116)、芬維A胺(fenretinide)(視黃酸p-羥基苯胺)(US4,323,581)、IM-862(WO02/62826)、貝伐單抗(bevaciz觀b)或Avastin(WO94/10202)、KRN-951、3-[5-(甲磺?；哙ぜ谆?-H引哚基]-喹諾酮、AG-13736和AG-13925、吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪、ZK-304709、Veglin、VMDA-3601、EG-004、CEP-70(US5,621,100)、Cand5(WO04/09769);Erb2酪氨酸激酶抑制劑，例如培妥珠單抗(pert羅mab)(WO01/00245)、曲妥珠單抗(trastuzumab)禾口利妥昔單抗(rituximab);Akt蛋白激酶抑制劑，例如RX-0201;蛋白激酶C(PKC)抑制劑，例如LY-317615(WO95/17182)和哌立福新(perifosine)(US2003171303);Raf/Map/MEK/Ras激酶抑制劑，其包括索拉芬尼(sorafenib)(BAY43-9006)、ARQ-350RP、LErafAON、BMS-354825AMG-548和在WO03/82272中公開的其它試劑；纖維原細胞生長因子受體(FGFR)激酶抑制劑；細胞依賴性激酶(CDK)抑制劑，其包括CYC-202或roscovitine(WO97/20S42和WO99/02162);血小板源生長因子受體(PDGFR)激酶抑制劑，伊J如CHIR-258、3G3mAb、AG-13736、SU-11248禾nSU6668;以及Bcr-Abl激酶抑制劑和融合蛋白，例如STI-571或Gleevec(伊馬替尼(imatinib))。B.抗雌激素與所述優(yōu)選實施方式的組合物聯合用于抗癌治療的雌激素靶向試劑包括選擇性雌激素受體調節(jié)劑(SelectiveEstrogenReceptorModulators(SERMs))，其包括它莫西芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene);芳香酶抑制劑，其包括Arimidex⑧或阿那曲唑(anas加zole);雌激素受體下調調節(jié)劑(EstrogenReceptorDownregulators(ERDs))，其包括Faslodex⑧或弗維司群(fulvestrant)。C.抗雄激素物質與所述優(yōu)選實施方式的組合物聯合用于抗癌治療的雄激素靶向試劑包括氟他胺(flutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、氨魯米特(aminoglutethamide)、酮康唑(ketoconazole)禾口皮質類固醇(corticosteroids)。D.其它抑制劑與所述優(yōu)選實施方式的組合物聯合用作抗癌試劑的其它抑制劑包括蛋白法呢基轉移酶抑制劑，其包括tip泡mib或R-l15777(US2003134846禾DWO97/21701)、BMS-214662、AZD-3409和FTI-277;拓撲異構酶抑制劑，其包括麥爾巴隆(merbarone)和二氟替康(diflomotecan)(BN-80915);有絲分裂驅動蛋白紡錘體蛋白(kinesinspindleprotein,KSP)抑制劑'其包括SB-743921和MKI-833;蛋白酶體調節(jié)劑，例如硼替佐米(bortezomib)或Velcade(US5，780,454)、XL-784;環(huán)氧化酶2(COX-2)抑制劑，其包括非類固醇抗炎藥I(NSAIDs)。E.癌癥化學治療藥物與所述優(yōu)選實施方式的組合物聯合用作抗癌試劑的具體癌癥化學治療試劑包括阿那曲唑(Arimidex⑧)、比卡魯胺(Casodex⑧)、硫酸博來霉素(bleomycinsulfate)(Blenoxane⑧)、白消安(Myleran⑧)、白消安注射劑(Busulfex⑧)、卡培他濱(Xeloda⑧)、N4-戊氧基羰基-5-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷、卡鉑(Paraplatin⑧)、卡莫司汀(BiCNU⑧)、(Leukeran)、順鉑(Platinol)、克拉屈濱(Leustatin)、環(huán)磷酰胺(Cytoxan或Neosar⑧)、阿糖胞苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷(Cytosar-U⑧)、阿糖胞苷脂質體注射劑(DepoCyt)、達卡巴嗪(DTIC-Dome⑧)、放線菌素D(ActinomycinD、Cosmegan)、鹽酸柔紅霉素(Cembidine⑧)、道諾霉素檸檬酸鹽脂質體注射劑(DaunoXome⑧)、地塞米松、多西他賽(Taxotere㊣、US2004073044)、鹽酸阿霉素(Adriamycin、Rubex)、依托泊苷(Vepesid⑧)、磷酸氟達拉濱(Fludara⑧)、5-氟尿嘧啶(Adruci1⑧、Efudex)、氟他胺(Eulexin⑧)、替扎他濱、吉西他濱(Gemzar⑧或雙氟胞嘧啶核苷)、羥基脲(Hydrea)、伊達比星(Idamycin)、異環(huán)磷酰胺(IFEX)、伊立替康(Camptosar)、左旋門冬酰胺酶(L-asparaginase)(ELSPAR⑧)、甲酰四氫葉酸鈣、美法侖(Alkemn⑧)、6-巰基嘌呤(Purinethol)、氨甲喋呤(Folex)、米托蒽醌(Novantrone)、麥羅塔、紫杉醇(Taxo1⑧)、氟蟲酰胺(Yttrium90/MX-DTPA)、噴司他丁、注入有卡莫司汀的聚苯丙生20(polifeprosan20wkhcarmustineimplant)(Gliadel)、它莫昔芬檸檬酸鹽(tamoxifencitrate)(Nolvadex⑧)、替尼泊苷(Vumon⑧)、6-巰基嘌呤、塞替派、替拉扎明(Tirazone⑧)、注射用的鹽酸拓撲替康(Hycamptin)、長春花堿(Velban⑧)、長春新堿(Oncovin⑧)和長春瑞濱(Navelbine⑧)。F.烷基化試劑與所述優(yōu)選實施方式的組合物聯合用作抗癌治療劑的垸基化試劑包括VNP-40101M或cloretizine、奧沙利鉬(US4,169,846、WO03/24978禾PWO03/04505)、葡膦酰胺、馬磷酰胺、依托泊苷(US5,041,424)、潑尼莫司??；曲奧舒凡；白消安、伊洛福芬(?；幌?acylfolvene))、本可麥定(penclomedine)、9-甲氧基吡唑啉吖啶(pyrazoloacridine)(PD-115934);06-芐基鳥嘌呤(06-benzylguanine)、地西他濱(5-雜氮-2-脫氧胞苷)、brostallicin、絲裂霉素C(MitoExtra)、TLK-286(Telcyta⑧)、替莫唑胺、trabectedin(US5,478,932)、AP-5280(順伯的鉑酸鹽制劑)、泊非霉素禾口clearazide(meclorethamine)。G.鰲合劑與所述優(yōu)選實施方式的組合物聯合用作抗癌治療劑的鰲合劑包括四硫代鉬酸鹽(WO01/60814);RP-697、ChimericT84.66(cT84.66)、釓磷維塞(gadofosveset)297(Vasovis敏)、去鐵敏(deferoxamine)和博來霉素，任選地與電穿孔(Electr叩oration(EPT))聯合使用。H.生物響應調節(jié)劑與所述優(yōu)選實施方式的組合物聯合用作抗癌治療劑的生物響應調節(jié)劑例如免疫調節(jié)劑，包括staurosprine及其大環(huán)類似物，其包括UCN-Ol、CEP-701和米哚妥林(midostaurin)(參見WO02/30941、WO97/07081、WO89/07105、US5,621,100、WO93/07153、WO01/04125、WO02/30941、WO93/08809、WO94/06799、WO00/27422、WO96/13506和WO88/07045);角鯊胺(squalamine)(WO01/79255);DA-9601(WO98/04541和US6,025,387);阿來組單抗(alemtuzumab);干擾素(如IFN-a、IFN-b等)；白細胞介素，尤其是IL-2或阿地白介素(aWesIeukin)以及IL-1、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-IO、IL-ll、IL-12和其活性生物學變體，其具有大于70%的天然人類序列的氨基酸序列；六甲蜜胺(altretamine)(Hexalen);SU101或來氟米特(leflunomide)(WO04/06834禾QUS6,331,555);咪唑喹啉，例如瑞喹莫德(resiquimod)和咪喹莫特(imiquimod)(US4,689,338、5,389,640、5,268,376、4,929,624、5,266,575、6,083,505、5,352,784、5,494,916、5,482,936、5,346,905、5,395,937、5,238,944和5,525,612)或2,4-二氨基咪唑喹啉(WO06/31878);和球狀分子印跡聚合物(SMIPs)，其包括吲哚(benzazoles)、蒽醌、縮氨基硫脲(thiosemicarbazones)和色胺酮(tryptanthrins)(WO04/87153、WO04/64759和WO04/60308)。I.癌癥疫苗與所述優(yōu)選實施方式的組合物聯合使用的癌癥疫苗包括Avidne(refraM，丄機26:2269-70(1974》；oregovomab(OvaRex⑧)；Theratope(STn-KLH);黑素瘤疫苗；GI-4000系列(GI-柳4、GI-4015和GI-4016),其涉及Ras蛋白中的五種突變；GlioVax-1;MekVax;Advexin或INGN-201(WO95/12660);Sig/E7/LAMP誦1，其編碼HPV-16E7;MAGE-3Vaccine或M3TK(WO94/05304);HER-2VAX;ACTIVE,其刺激對腫瘤特異性的T細胞；GM-CSF癌癥疫苗；禾nListeria單核細胞增生(monocytogene)基疫苗。J.反義治療與所述優(yōu)選實施方式的組合物聯合使用的抗癌試劑還包括反義組合物，例如AEG-35156(GEM-640);AP-12009和AP-11014(TGF-(32-特異性反義寡核苷酸)；AVI-4126;AVI-4557;AVI-4472;obiimersen(Genasense);JFS2;aprinocarsen(WO97/29780);GTI-2040(R2核糖核苷酸還原酶mRNA反義寡糖)(WO98/05769);GTI-2501(WO98/05769);脂質體包囊的c-Raf反義寡脫氧核苷酸(LErafAON)(WO98/43095);禾nSirna-027(耙向VEGFR-1mRNA的RNAi-基治療劑)。298通過參考下列實施例可更好地理解前述內容，所述實施例為了說明而被提供并且沒有限制本發(fā)明構想的范圍。本領域技術人員根據本文以及在本文列出的的專利或專利申請中所述的方法很容易合成實施例化合物和其類似物，所述專利或專利申請在此被引入其全部內容作為參考并且用于所有目的，似乎如同在本文中被完全提到一樣。實施例參考接下來的實施例，所述優(yōu)選實施方式的化合物采用本文所述的方法或者本領域熟知的其他方法合成。化合物和/或中間體通過高效液相色譜(HPLC)進行表征，所述高效液相色譜采用帶有2695SeparationModule(Milford，MA)的WatersMillenium色譜系統(tǒng)。分析柱是來自Alltech(DeerfieW、IL)的反相PhenomenexLunaC18-5，4.6x50mm。使用的是梯度洗脫(流速2.5mL/min)，典型地用5%乙腈/95%水開始并且在10分鐘的時間內進行至100%乙腈。所有溶劑含有0.1%三氟乙酸(TFA)?；衔镌?20或254nm下通過紫外光(UV)吸收進行檢測。HPLC溶劑來自Burdick和Jackson(Muskegan、MI)或FisherScientific(Pittsburgh,PA)。在一些情況下，純度通過薄層色譜法(TLC)進行評定，所述薄層色譜法采用玻璃或塑料支撐的硅膠板，例如，舉例來說，Bake-FlexSilicaGellB2-F軟板。TLC結果在紫外光下或者通過利用熟知的碘蒸氣和其它各種染色技術可容易經視覺檢測。在兩個LCMS儀器之一上進行質譜分析WatersSystem(AllianceHTHPLC和MicromassZQ質譜儀；柱EclipseXDB-C18，2.1><50mm;梯度在含有0.05%TFA的水中5-95%(或35-95%或65-95%或95-95%)乙腈，進行4分鐘的時間；流速0.8mL/min;分子量范圍200-1500;錐形電壓20V;柱溫40°C)或者HewlettPackardSystem(Series1100HPLC;柱EclipseXDB-C18，2.1x50mm;梯度在含有0.05。/。TFA的水中的5-95%乙腈，進行4分鐘的時間；流速0.8mL/min;分子量范圍150-850;錐形電壓50V;柱溫3(TC)。所有質量被報道為質子化的母離子的質量。GCMS分析是在HewlettPackard儀器(帶有質量選擇性檢測儀(MassSelectiveDetector)5973的HP6890系列氣相色譜；注射器體積ijiL;初始柱溫50°C;最終柱溫250°C;斜坡時間(ramptime):20分鐘；氣體流速1mL/min;柱5%苯甲基硅氧烷，型號HP190915-443，尺寸30.0mx25m><0.25m)上進行的。用Varian300MHzNMR(PaloAlto,CA)對一些化合物進行核磁共振(NMR)分析。光譜參考是TMS或已知的溶劑化學位移。一些化合物樣品在高溫(如75匸)下運行以促進增加的樣品溶解?！┗衔锏募兌韧ㄟ^元素分析(DesertAnalytics,Tucson,AZ)進行評定。熔點在LaboratoryDevicesMel-Temp儀器(Holliston,MA)上進行測定。采用Hash40色譜系統(tǒng)和KP-Sil,60A(Biotage,Charlottesville,VA),或者通過使用硅膠(230-400目)填料的快速柱色譜法或者通過使用Waters2767SampleManager,C-18反相柱，30^50mm,流速75mL/min的HPLC，進行制備型分離。用于Flash40Biotage系統(tǒng)和快速柱色譜法的典型溶劑是二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、己烷、丙酮、氨水(或氫氧化鉸)和三乙胺。用于反相HPLC的典型溶劑是含有0.1%三氟乙酸的不同濃度的乙腈和水。實施例13-(8-(l-甲基哌啶-4-基氧)喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺的制備1a:X=H,lb:X=Br步驟1.2-氯喹唑啉-8-醇的制備在0°C下，5分鐘內向0.55M2-氯-8-甲氧基喹唑啉的DCM溶液中加入三溴化硼(2.2當量(eq.)的1.0M的DCM溶液)。反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌22小時，然后冷卻至-5。C30分鐘。通過真空過濾收集沉淀，然后在冰水中攪拌30分鐘。固體通過真空過濾收集并且用2-丙醇漂洗。該灰白色固體在干燥器中干燥，以產生收率79%的期望產物。ES/MSw/z181(MH+)。步驟2.3-(8-羥基喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺的制備向0.3M2-氯喹唑啉-8-醇的2-丙醇溶液中加入磺胺(1.0當量)。反應在90。C下攪拌i4小時。該氫氯化物通過真空過濾收集，然后在碳酸氫鈉水溶液中攪拌。固體通過真空過濾收集并且用水漂洗。該灰白色固體在干燥器中干燥，以產生收率93%的期望產物。ES/MSm/z317(MH+)。步驟3.3-(8-(l-甲基哌啶-4-基氧)喹唑啉-2-基氨基傳磺酰胺的制備向0.3M三苯膦(1.5當量)的THF溶液中加入偶氮二羧酸二叔丁酯(1.5當量)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?5分鐘。加入4-羥基-l-甲基哌啶(4.5當量)。混合物在室溫下攪拌15分鐘。加入3-(8-羥基喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺(1.0當量)。該混合物再攪拌1小時。粗制混合物被濃縮，通過HPLC提純并且冷凍干燥，產生收率24.2%的期望產物。ES/MSm/z414(MH+)。1.BBr3,DCM,rt-50C2.i-PrOH,90-120C3.R2OH.偶氮二羧酸二烷基酯PPh3，THF實施例2歩驟1.2-氯-8-甲氧基喹唑啉的制備2.脲，剛P,150C3.POCI3,回流1.Fe,AcOH,EtOH,回流歩驟l.2-氨基3-甲氧基苯甲醛的制備將鐵粉(40g)慢慢加入到在AcOH加侖(gal.)(100mL)和無水EtOH(400mL)中的3-甲氧基-2-硝基苯甲醛(1)(70g，386毫摩爾)攪拌溶液中。反應用冰浴進行冷卻，接著加入濃HCL(lmL)。反應變成放熱。反應溫度穩(wěn)定后，將反應加熱回流。根據LCMS大約20分鐘后完成反應。反應混合物冷卻至室溫并且過濾。將濾液蒸發(fā)至深褐色漿汁。深色殘余物溶解在EtOAc(500mL)和水(200mL)中。將混合物用NaOH6M進行堿化至大約pH10。該混合物在C鹽(celite)上過濾并且分層。有機層用NaHC03(2x100mL)、水(2xl00mL)、濃鹽水(IOOmL)洗滌，干燥(Na2S04)，過濾并且蒸發(fā)至深色琥珀油。該油在真空干燥以產生收率64%的95%純產物2-氨基-3-甲氧基苯甲醛(37.2g，246毫摩爾)。步驟2.8-甲氧基喹唑啉-2-醇的制備固體2-氨基-3-甲氧基苯甲醛(37.2g，0.246摩爾)、脲(158g，2.5摩爾)和催化劑NH40Ac(1g)在圓底燒瓶中被完全混合在一起。固體混合物在16(TC水浴中加熱。固體快速熔化并且開始攪拌。大約15分鐘后，固體開始從熱溶液中沉淀。加入NMP(150mL)溶解固體后，反應在攪拌下加熱另外的30-45分鐘直至LCMS判斷為反應完成。熱的反應混合物倒入劇烈攪拌的水(400mL)中。反應燒瓶用水(3x100mL)和EtOAc(4><50mL)清洗。攪拌大約(ca.)30分鐘后，將混合物過濾以收集淺色固體沉淀。將固體濾餅用部分的水和EtOAc洗滌以得到白色固體。固體在玻璃料上真空中干燥以得到純度99%、收率95%的產物(41g,233毫摩爾)。步驟3.2-氯-8-甲氧基喹唑啉的制備在氬氣下將純的POCl3(400mL)加入到8-甲氧基喹唑啉-2-醇(5.0g,28.4毫摩爾)，同時攪拌并冰浴上冷卻。大約1分鐘后，將反應從冰浴中移走并且在RT下攪拌大約20分鐘直至形成精細黃色懸浮液。安裝有回流冷凝器的反應在140-145i:下的油浴中加熱。大約1小時后，反應變得清澈并且無色。LCMS表明反應完全。poa3在減壓下蒸發(fā)，并且在真空下干燥。12小時后，殘余物在EtOAc(300mL)和飽和NaHC03(200mL)中分配。該混合物被攪拌，謹慎地觀察氣體產生直至pH達到~8。分層，有機層用NaHC03(2xlOOmL)、含有5%濃鹽水的水(2x100mL)、鹽水(100mL)洗滌，干燥(Na2S04)并且蒸發(fā)至黃色固體。粗制產物通過快速色譜法進行提純，所述快速色譜法用50MEtOAc/己垸洗脫并且用100Q/。EtOAc結束，以在蒸發(fā)正確餾分后產生白色固體。純的2-氯-8-甲氧基喹唑啉以89%的收率進行分離(4.9g，25.3毫摩爾)。實施例3步驟l.6-溴-2-氯-8-甲氧基喹唑啉的制備步驟l.2-氨基-5-溴-3-甲氧基苯甲酸的制備在(TC下向0.24M2-氨基-3-甲氧基苯甲酸(4,11.87g,71.7mmol)的氯仿溶液中滴加入氯仿中的溴(1.08eq.0.31M)。該混合物被升溫至室溫并且在氬下攪拌16小時。所得沉淀通過過濾收集并且用氯仿徹底洗滌。粗制物質在真空中干燥，以得到99%收率的HBr鹽的標題產物。ES/MSm/z248/250(MH+)。步驟2.(2-氮基-5-溴-3-甲氧基苯基)甲醇的制備在0'C下向0.24M2-氨基-5-溴-3-甲氧基苯甲酸(71.7mmol)的THF懸浮液中加入硼垸的THF溶液(lM,220mL,220mmol)。該混合物在室溫下氬下攪拌66小時。反應通過在0'C下加入乙醇(15mL)而猝滅(quench)，并且攪拌15分鐘。將混合物倒入水中并且用二氯甲烷進行萃取。有機萃取物被混合，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并且在真空中濃縮以得到白色固體的粗制物質(10.16g，收率62%)。ES/MSm/z230/232(MH+)。步驟3.2-氨基-5-溴-3-甲氧基苯甲醛的制備向0.15M(2-氨基-5-溴-3-甲氧基苯基)甲醇(10.16g、43.96mmol(毫摩爾))的氯仿溶液中加入二氧化錳(19.9g,280.5mmol(毫摩爾))。該混合物在室溫下氬下攪拌16小時。所得混合物通過C鹽上過濾并且用二氯甲垸洗滌。濾液被濃縮至干燥，并且被用于下一步。ES/MSm/z228/230(MH+)。步驟4.6-溴-8-甲氧基喹唑啉-2-醇的制備將來自前述步驟中的2-氨基-5-溴-3-甲氧基苯甲醛(43.96mmd，來自步驟3的粗制物質)和脲(35g,583mmol)的混合物在氬下加熱至180°Cl小時。冷卻至室溫后加入水。通過過濾收集固體，并且空氣風干以得到12.45g粉末。ES/MSm/z254/256(MH+)。步驟5.6-溴-2-氯-8-甲氧基喹唑啉的制備在P0C13(120mL)中的6-溴-8-甲氧基喹唑啉-2-醇(43.96mmol)懸浮液被加熱至H(TC30分鐘。將該混合物冷卻至室溫，蒸發(fā)掉POCl3，并且在水和二氯甲烷之間3.6eq.Mn02,DCM4.15eq.脲，180C,30-60min.5.xsPOCI3,110C,30min.1.1.2eq.Br2,CHCl3,rt2.3eq.BH3THF,OC-rt302分配。有機部分被濃縮以得到粗制物質，其通過柱色譜法(硅膠，用二氯甲烷中的2%MeOH洗脫)進行提純以產生收率30%的黃色固體純物質(3歩，3.62g)。ES/MS"7/z272/274(MH+)。實施例4歩驟l.3-(7-(1-甲基哌啶-4-基氧)喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺的制備1.a)CCI4,NBS過氧化苯甲酰b)Ag2C03,丙酮5.R，NH2,i-PrOHMe^^^、水KT;;r"V-、6'NaSMe,DMF:))溶解在480mlCCU02N^^0'MeS.Fe,HCI,AcOHCI^N^-^O''^7.R，OH，PPh，，53Et^k1|0s:二羧酸二烷基酷4.POCI3,回流bTHF步驟l.4-甲氧基-2-硝基苯甲醛的制備在Ar下將化合物5(20.43g,0.122mol(摩爾),l.O叫(當J中。向溶液中加入一份固體NBS(48.94g,0.275mol(摩爾)，2.2叫(當量))，接著加入苯甲酰過氧化物(0.67g,2.76mmol(毫摩爾))。反應混合物在回流條件下攪拌4.5小時。等分式樣的'HNMR表明起始物質90。/。轉化成二溴衍生物。反應混合物被冷卻至室溫，并且被濃縮。加入CCU，接著加入兩倍的丙酮。將殘余物加入到丙酮(1L)中，并且加入Ag2C03(37.1g,0.135mol,1.1eq)，接著加入水(100mL)。讓反應混合物在室溫下攪拌過夜。TLC(EtOAc:己垸=3:7)表明一個新的斑點(spot)。反應混合物通過C鹽進行過濾，并且濾餅用丙酮洗漆并且濾液被濃縮。向粗制物中加入340mL水，并且產物用EtOAc(800mL,400mL)萃取。形成的乳液通過C鹽過濾并且分層。有機層用鹽水洗滌，在Na2S04上干燥，并a濃縮以產生8.27g粗制物質，所述粗制物質通過柱色譜法(EtOAcZ己垸)進行提純，產生14.7g(收率67%)純的化合物。步驟2.2-甲酰基-5-甲氧基苯胺的制備燒瓶裝有4-甲氧基-2-硝基苯甲醛(14.7g,81.2mmol，l.Oeq)、EtOH(270mL)、冰AcOH(270mL)、H20(135mL)，脫氣并填充氬。然后加入Fe粉(325目)(27.2g,0.49mol,6.0eq)，接著加入濃HC1(12,24mL，0.148mol,1.8eq)。在60-65。C(油浴)下攪拌反應混合物1小時后，TLC(EtOAc/己烷=4:6)表明沒有初始物質留下。反應混合物被冷卻至RT，用200mLH2O稀釋，并且用Na2C03中和至pH=7-8。產物被萃取入CH2Cl2。所形成的乳液通過C鹽過濾，有機層用鹽水洗滌，在Na2S04上干燥，濃縮產生12.0g(收率98%)標題化合物。步驟3.2-羥基-7-甲氧基喹唑啉的制備2-甲酰基-5-甲氧基苯胺(11.93g，79.5mmo1,l.Oeq)和脲(38.0g,0.636mol,8.0eq)被混合,研磨成細粉末并且置于m裝備有機械攪拌器和空氣冷凝器的2頸燒瓶中。燒瓶被置于預熱的(160°C)油浴中。反應混合物熔化并且在170-18(TC下攪拌1303小時，直至它固化形成黃褐色固體。反應混合物被冷卻至RT，粉碎，與70mLH20混合并且在Rt下攪拌~1小時。該固體被過濾，用150mLH20和20mL冰冷的Et20洗滌。因此得到的黃色固體在高真空下在P40u)上干燥幾小時，并且粗制物質(12.57g〉被用于下一歩而沒有提純。歩驟4.2-氯-7-甲氧基喹唑啉的制備粗制2-羥基-7-甲氧基喹唑啉(12.48g)與170mLPOCl3混合，并且反應混合物在回流條件下攪拌6小時。POCl3采用旋轉影印術(rotovap)去除。粗制物用500mLCHCl3混合，在RT下攪拌1小時，用Na2C03(pH6-7)中和，并且產物然后萃取進入氯仿中。形成的乳液通過C鹽過濾，有機層用鹽水洗滌，在Na2S04上干燥，并且進行濃縮。粗制物通過柱色譜法(EtOAc/己垸)進行提純，接著從EtOAc/己垸中重結晶，得到4.4g純的化合物6(后兩步的總和收率為29%)。步驟5.3-(7-甲氧基喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺的制備向0.3M的2-氯-7-甲氧基喹唑啉6的2-丙醇溶液中加入磺胺(1.0eq)。反應在90。C下攪拌20小時。氫氯化物通過真空過濾進行收集，然后在碳酸氫鈉水溶液中攪拌。該固體通過真空過濾收集并且用水漂洗?；野咨腆w在真空中干燥，產生收率95%的期望產物。ES/MSm/z331(MH+)。步驟6.3-(7-羥基喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺的制備在室溫下向0.02M的3-(7-甲氧基喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺的NMP溶液中加入硫代甲醇鈉(sodiumthiomethoxide)(5.0eq)。反應在80。C下攪拌3小時。該固體通過真空過濾進行收集，并且在乙酸乙酯和水之間被分配。將飽和氫氯化銨加入到水相中直至PI^6。水相用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，在硫酸鈉上干燥并且濃縮以產生收率85%的期望產物。ES/MSm/z317(MH+)。步驟7.3-(7-(l-甲基哌啶-4-基氧)喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺向0.2M三苯膦(1.5eq)的THF溶液中加入偶氮二羧酸二叔丁酯(1.5eq)。該混合物在室溫下攪拌15分鐘。加入4-羥基-l-甲基哌啶(4.0eq)，并且混合物在室溫下攪拌15分鐘。然后加入3-(7-羥基喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺(1.0eq)，并且混合物再攪拌10小時。粗制混合物被濃縮，通過RPHPLC進行提純，并且冷凍干燥，產生收率18%的期望產物7。ES/MSw/z414(MH+)。實施例57-溴-2-氯喹唑啉-8-醇的制備在氬下在-5。C下，將固體NBS(L09g,6.11mmo1)加入到CHC13(60mL)中2-氯喹唑啉—8。醇(1.10g,6.11毫摩爾)和二異丙胺(2.2mL,15.30毫摩爾)的攪拌溶液中。在-5至0"C下攪拌1小時后，LCMS表明反應完全。反應被蒸發(fā)成殘余物，所述殘余物溶解在DMSO(5mL)中并且通過制備型HPLC進行提純。得到粗制產物為白色固體，收率51%(800mg,3.08毫摩爾)。實施例74-(7-溴-2-(4-氨磺酰苯氨基)喹唑啉-8-基氧)哌啶-l-羧酸叔丁酯的制備將固體KOtBu(442mg,3.95毫摩爾)加入到IPA(15mL)中4-(7-溴-2-氯喹唑啉-8-基氧)哌啶-l-羧酸叔丁酯(500mg,1.13毫摩爾)和4-氨基苯磺酰胺(777mg,4.62毫摩爾)的溶液中。反應被密封并且在攪拌下加熱至105。C。2.5小時后，將AcOH加入到反應中直至pH4，并且反應被蒸發(fā)成固體。粗制產物被溶解在DMSO(15mL)中并且通過制備型HPLC進行提純，得到241mg的產物(417毫摩爾)，收率37%。實施例84-(7-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-8-(哌啶-4-基氧)喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺的制備實施例64-(7-溴-2-氯喹唑啉-8-基氧)哌啶-l-羧酸叔丁酯的制備在TR(室溫)下，將DEAD(404mg,2.32毫摩爾)的THF(0.5mL)溶液加入到THF(5.5mL)中7-溴-2-氯喹唑啉-8-醇(400mg,1.54毫摩爾)、4-羥基哌啶-l-羧酸叔丁酯(621mg,3.09毫摩爾)和PPh3(610mg,2.32毫摩爾)的溶液中。1.5小時后，硅膠加入到反應中，其被蒸發(fā)至干燥并且裝載到快速柱上。產物用25%EtOAc/己烷進行洗脫，產生收率80%的4-(7-溴-2-氯喹唑啉-8-基氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯(545mg,1.23毫摩爾)。3051.'BocPd(Dppf)CI，.CH2CI2K2C032M,DME90-95C2.HCI4M,二嚼烷將2M的K2C03(180iaL)溶液加入到在DME(0.6mL)中4-(7-溴-2-(4-氨磺?；桨被?喹唑啉-8-基氧)哌啶-l-羧酸叔丁酯(18mg,0.031毫摩爾)、l-甲基-3-(4,4，5,5-四甲基-1,3,2-二驟環(huán)戊硼烷(dioxaborolan)-2-基)-lH-吡咯(20mg,0.093毫摩爾)和鈀(4mg，0.005毫摩爾)溶液中。反應用氬噴射，密封并且在攪拌下在90-95匸'下加熱。90分鐘后，LCMS表明反應已經達到完全。通過將二P惡烷中的4MHC1加入到冷卻的反應混合物中，去除Boc基團。2小時后，通過LCMS表明反應完成。反應被過濾，蒸發(fā)，溶解在DMSO(lmL)中并且通過制備型HPLC進行提純，產生3.4mg純的產物，為TFA鹽。實施例94-(6-乙炔基-8-(l-異丙基哌啶-4-基氧)喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺(化合物1015)的合成步驟1.6-溴-2-氯喹唑啉-8-醇和2,6-二溴喹唑啉-8-醇的制備BBr3,45C18小時OMe來自實施例3的方案3的化合物1bOH6-溴-2-氯喹唑啉-8-醇OH2,6-二溴喹唑啉-8-醇向在0。C下懸浮在二氯甲垸(20mL)中的化合物ib(1.26g,4.6mmoi)中滴力口三溴化硼(lM,28mL,28mmoi)的二氯甲垸溶液?；旌衔锉患訜嶂?5'C持續(xù)18小時。所得懸浮液被冷卻并且濃縮至千。殘余物在冰浴中被冷卻并且加入NaHC03水溶液。收集固體并且空氣風干得到期望產物混合物。沒有進一步提純，該產物混合物被用于下一步。步驟2.6-溴-2-氯-8-(l-異丙基哌啶-4-基氧)喹唑啉和2,6-二溴-8-(1-異丙基哌啶-4-基氧)喹唑啉的制備OHPPh3,DTADTHF,rt.2小時1-異丙基哌啶-4-醇三苯膦(0.49g,1.86mmol)、偶氮二羧酸叔丁酯(0.42g,1.86mmol)禾口1-異丙基哌啶-4-醇(0.54g,3.74mmol)在無水THF(6mL)中混合，并且在室溫下攪拌1.5小時。向該混合物中加入6-溴-2-氯喹唑啉-8-醇和2,6-二溴喹唑啉-8-醇(0.35g)的混合物的THF(5mL)懸浮液。反應在室溫下攪拌2小時-，通過倒入水完成(workup)并且用EtOAc進行萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并且在真空中濃縮。所得殘余物通過柱色譜法(硅膠，用EtOAc/己垸1:1和DCM/MeOH9:l進行洗脫)進行提純，得到0.25g棕色泡沫——期望的產物混合物。ES/MS,"/z384/386(1:1)(對于6-溴-2-氯-8-(1-異丙基哌啶-4-基氧)喹唑啉的MH+)和428/430/432(1:2:1)(對于2,6-二溴-8-(l-異丙基哌啶-4-基氧)喹唑啉的MH+)。步驟3.4-(6-溴-8-(l-異丙基哌啶-4-基氧)喹唑啉-2-基氨基傳磺酰胺的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage307</formula>向L5mL異丙醇中的6-溴-2-氯-8-(l-異丙基哌啶-4-基氧)喹唑啉和2,6-二溴-8-(1-異丙基哌啶-4-基氧)喹唑啉的混合物(0.15g)中加入4-氨基苯磺酰胺(81mg,0.47mmol)和二嚼烷(4M,100iaL)中的HC1。混合物被加熱至100。C持續(xù)15小時。加入額外量的4-氨基苯磺酰胺(0.2g)并且在120"C下加熱持續(xù)18小時。反應被冷卻至室溫，用NaHC03(飽和水溶液)進行稀釋并且用EtOAc進行萃取。有機萃取物被干燥并濃縮，產生含有期望產物4-(6-溴-8-(l-異丙基哌啶-4-基氧)喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺的黃色泡沫。ES/MSm々520/522(MH+)。步驟4.4-(6-乙炔基-8-(l-異丙基哌啶-4-基氧)喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage307</formula>4-(6-溴-8-(1-異丙基哌啶-4-基氧)喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺(粗制物，純度~50%)、三甲基甲硅烷乙炔(0.2mL)、CuI(16mg)、PdCl2(dppf)2(32mg)、三乙胺(0.8mL)和二甲基甲酰胺(0.8mL)的混合物在120°〇下微波10分鐘。所得深棕色混合物用THF(0.8mL)稀釋。加入四甲基氟化銨，并且混合物在室溫下攪拌18小時。所得混合物用水稀釋并且用EtOAc萃取。有機萃取物用硫酸鈉干燥并且被濃縮，得到殘余物，所述殘余物通過反相HPLC進行提純。收集純的餾分并且將其冷凍干燥，得到期望產物TFA鹽。ES/MS"A466(MH+)。實施例106-溴-2-氯-8-氟喹唑啉的合成1.Br2,CHCI32.BF3THF3.Mn〇2,DCM2-氨基-3-氟苯甲酸4.脲5.POCI.cr、n,T6-溴-2-氯-8-氟喹唑啉步驟1.向氯仿(200mL)中2-氨基-3-氟苯甲酸(5g,32.2mmol)的懸浮液中滴加入溴(l.l當量)的氯仿(125mL)溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?6小時。所得白色固體通過過濾收集并且用二氯甲烷徹底洗滌，直到濾液無色。固體被空氣風干，得到9.6g白色粉末——2-氨基-5-溴-3-氟苯甲酸的HBr鹽(收率95%)。ES/MS"A234/236(MH+)。步驟2.在0t:下，向THF(IOOmL)中的上述中間體中加入硼垸四氫呋喃混合溶液(THF中1M,129mL,4當量)。混合物在室溫下攪拌40小時。在真空中除去溶劑并且過量的試劑通過慢慢加入水(30mL)猝滅。通過加入碳酸氫鈉(飽和水溶液)將pH(3)調節(jié)至pH7。用二氯甲烷萃取。有機萃取物混合，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并且被濃縮，產生粗制物質白色固體。ES/MSm/z220/222(MH+)。步驟3.向二氯甲垸(450mL)中的上述中間體(30.6mmol)中加入二氧化錳(Mn02,22g,258mmol)?；旌衔镌跉逑略谑覝叵聰嚢?8小時。混合物通過C鹽墊(pad)進行過濾，并且用二氯甲垸徹底洗滌。濾液在真空中濃縮以產生粗制產物(2-氨基-5-溴-3-氟苯基)甲醇(5.6g)，其被用于下一步，而沒有進一步提純。ES/MS"仏218/220(MH+)。〖0251]步驟4.(2-氨基-5-溴-3-氟苯基)甲醇(5.6g,23.7mmol,從步驟3中得到)和脲(21g,15當量)混合物被加熱至175。C，劇烈攪拌15分鐘。反應被冷卻至室溫并且加入水。通過過濾收集固體?？諝怙L干得到淡棕色固體2-羥基喹唑啉。步驟5.向上述粗制物質中加入三氯氧化磷(POCl3,20mL)，并且加熱至110。C持續(xù)30分鐘。所得混合物被冷卻至室溫并且在真空中濃縮至幾乎干燥。加入冰水并且用碳酸氫鈉調節(jié)pH至6。用二氯甲垸進行萃取，接著用硫酸鈉干燥并且在真空中濃縮，產生期望產物淡棕色粉末6-溴-2-氯-8-氟喹唑啉(1.63g)。實施例116-溴-2,8-二氯喹唑啉的合成308<formula>formulaseeoriginaldocumentpage309</formula>6-漠-2,8-:'.氯喹唑啉2-氨基-3-氯苯甲酸步驟1.向氯仿(120mL)中2-氨基-3-氯苯甲酸(2g,11.6mmol)的懸浮液中滴加溴(l.l當量)的氯仿(12mL)溶液。混合物在室溫下攪拌16小時。所得白色固體通過過濾進行收集并且用二氯甲垸徹底洗滌直至濾液無色。固體被空氣風干，得到3.35g白色粉末——2-氨基-5-溴-3-氯苯甲酸的HBr鹽(收率87%)。ES/MS"仏250/252(顧+)。步驟2.0。C下，向THF(40mL)中的上述中間體(3.35g,10.1mmol)中加入硼垸四氫呋喃混合溶液(1M，于THF中，40mL,4當量)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?8小時。加入另外的硼垸四氫呋喃(20mL),并且繼續(xù)反應另外的24小時直至初始物質完全轉化。在真空中除去溶劑并且過量的試劑通過慢慢加入乙醇(20mL)猝滅。加入水并且通過加入碳酸氫鈉(飽和水溶液)將pH(3)調節(jié)至pH7。用二氯甲烷萃取。有機萃取物混合，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并且被濃縮，產生粗制物質白色固體。ES/MSm/z236/238(MH+)。步驟3.向二氯甲烷(80mL)中的上述中間體(lO.lmmol)中加入二氧化錳(Mn02,6g,70mmol)?；旌衔镌跉逑略谑覝叵聰嚢?0小時。加入另外的二氧化錳(6g)并且繼續(xù)反應另外的20小時直至初始物質完全轉化。混合物通過C鹽墊進行過濾并且用二氯甲垸徹底洗滌。濾液在真空中濃縮以產生粗制產物(2-氨基-5-溴-3-氟苯基)甲醇(3.3g，桔黃色固體)，其被用于下一步，而沒有進一步提純。ES/MSm/z234/236(MH+)。步驟4.(2-氨基-5-溴-3-氟苯基)甲醇(3.3g，從步驟3中得到)和脲(10.5g,l5當量)的混合物被加熱至180。C，劇烈攪拌1小時。反應被冷卻至室溫并且加入水。通過過濾收集固體?？諝怙L干得到淡黃色固體2-羥基喹唑啉(2.18g，粗制物)。ES/MS附/z259/261(MH+)。3-(8-甲氧基喹唑啉-2-基氨基)苯甲酰胺的制備3-氨基苯甲酰胺2-丙醇，90COMe〇Me、CONH23-(8-甲氧基喹唑啉-2-基氨蜀苯甲酰胺向0.30M2-氯-8-甲氧基喹唑啉的2-丙醇溶液中加入3-氨基苯甲酰胺(1.0eq)。反應在90。C下攪拌14h。所得固體通過真空過濾進行收集并且用另外的2-丙醇磨碎。黃色固體在干燥器中干燥，產生期望產物氫氯化物。可選地，產物可以通過反相HPLC進行提純并且冷凍干燥，產生期望產物三氟乙酸鹽。ES/MSm/z295(MH+)。實施例13N-(3，5-二甲氧基苯基)-8-甲氧基喹唑啉-2-胺的制備3,5-二甲氧基苯胺NaH,THFOMeOMeMeCTv、〇Me/V-(3,5-二甲氧基苯基)-8-甲氧基喹唑啉-2-胺向0.40M氫化鈉(2.0eq)的THF懸浮液中加入3,5-二甲氧基苯胺(2.0eq)?；旌衔锉粩嚢?0分鐘。加入2-氯-8-甲氧基喹唑啉。反應在室溫下攪拌2h，然后用水猝滅。混合物被濃縮并且通過反相HPLC進行提純并且冷凍干燥，得到期望產物三氟乙酸鹽。ESMSw/z312(MH+)。實施例148-(2-氨基乙氧基)-N-苯基喹唑啉-2-胺(化合物507)的制備NHN、N1.N-(2-溴乙基)苯鄰二甲酰亞胺，Cs2CQ3,60C2.苯胺，2-丙醇，1,4-二曙、烷，90C3.肼，EtOH,70C8-(2-氨基乙氧基)-//-苯基喹唑啉-2-胺步驟l.8-0-烷基化中間體的制備向0.20M2-氯喹唑啉-8-醇(1.0eq)的THF懸浮液中加入碳酸鈰(4.0eq)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?分鐘。加入N-(2-溴乙基)苯鄰二甲酰亞胺。反應在6(TC下攪拌24h?；旌衔镉肨HF和DCM進行稀釋，過濾并且濃縮。粗制物質通過快速色譜法(l:]:1己烷乙酸乙酯DCM)進行提純，得到期望產物。ES/MSm/z354(MH+)。步驟2.2-苯胺基中間體的制備向3:12-丙醇:1，4-二ff惡垸中0.20M來自步驟1的產物(l.Oeq)的懸浮液中加入苯胺(l.Oeq)?；旌衔镌?(TC下攪拌16h并且然后濃縮產生期望產物氫氯化物鹽。ES/MSw/z411(MH+)。步驟3.8-(2-氨基乙氧基)-N-苯基喹唑啉-2-胺的制備向乙醇中0.040M來自步驟2的產物(l.Oeq)的懸浮液中加入肼(4.0eq)?；旌衔镌?0C下攪拌3h，然后濃縮。殘余物重新溶解在氯仿中并且用水洗漆。有機相在硫酸鈉上干燥、過濾并且濃縮。物質可以通過反相HPLC進行提純并且冷凍干燥，產生期望產物三氟乙酸鹽。ES/MSm/z281(MH+)。實施例152,2-二甲基-Nl-(2-(2-(苯氨基)喹唑啉-8-基氧)乙基)丙二酰胺(化合物508)的制備2,2-二甲基-Wt(2-(2-(苯氨基贈唑啉-8-基氧)乙基兩二酰胺〖0269]向(U1M二甲基丙二酰二氯(2.0eq)的THF溶液中加入0.5M氨水的二B惡烷(3.5eq)溶液。混合物在室溫下攪拌15分鐘。加入粗制物591475。攪拌5分鐘后，加入DIEA(4.0eq);并且混合物被攪拌30分鐘。在減壓下除去揮發(fā)物，并且粗制殘余物通過反相HPLC進行提純并且冷凍干燥，得到期望產物三氟乙酸鹽。ES/MSm/z394(MH+)。實施例164-(8-異丙氧基喹唑啉-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(化合物515)的制備2.4-氨基-N-甲基苯甲酰胺，2-丙瞎100c1.PPh3,DEAD,2-丙醇THF〇zNH4-(8-異丙氧基喹唑啉-2-基氨基)-A/-甲基苯甲酰胺〖0271]歩驟I.8-O-烷基化中間體的制備向0.30M三苯膦(1.5eq)的THF懸浮液中加入偶氮羧二酸二乙酯(1.5eq)。混合物在室溫下攪拌15分鐘。加入2-丙醇(4.0eq)。反應在室溫下攪拌15分鐘。加入2-氯喹唑啉-8-醇(1.0eq)?；旌衔锉粩嚢枇硗獾?h。粗制物質被濃縮，通過快速色譜法(3:1己烷乙酸乙酯)進行提純，得到期望產物。ES/MSm/z223(MH+)。步驟2.4-(8-異丙氧基喹唑啉-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺的制備向2-丙醇中0.30M來自步驟1的產物(1.0eq)的溶液中加入4-氨基-N-甲基苯甲酰胺(1.0eq)。反應在100。C下攪拌14h?；旌衔锉粷饪s并且通過反相HPLC進行提純并且冷凍干燥，產生期望產物三氟乙酸鹽。ES/MS肌/z337(MH+)。實施例174-(8-(6-(2-(吡咯烷-l-基)乙氨基)吡啶-3-y!)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺(化合物963)的制備步驟l.2-氨基-3-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛的制備2，6-二溴-4-(三氟甲基)苯胺(3.19g,10.0mmol,1.00eq)溶解在THF(50mL)并且被冷卻至-78。C。在15分鐘內滴加入2.5M正丁基鋰的己垸溶液(8.40mL,21.0mmol,2.10eq)?；旌衔镌谝?8。C下攪拌1h。加入DMF(.03mL,14.0mmol,1.40eq)的THF(5mL)溶液，并且混合物在-78。C下攪拌另外的1h。反應允許在30min內回到-15。C下，然后用鹽水猝滅?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂?，用水和鹽水依次洗滌，在硫酸鈉上干燥，過濾并且濃縮，產生1.74g期望產物淡黃色結晶固體。ES/MSm/z268,270(MH+)。步驟2.8-溴-6-(三氟甲基)-1,4-二氫喹唑啉-2，4-二醇的制備2-氨基-3-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛(1.74g,6.49mmol,1.00eq)和脲(5.85g,97.4mmol,15.0eq)在190°C下攪拌3h。所得固體返回至室溫，在水(60mL)中攪拌20分鐘，并且過濾。重復該過程共洗滌三次。固體在干燥器中干燥，得到3.79g期望產物灰白色固體。ES/MSm/z311,313(MH+)。OH<formula>formulaseeoriginaldocumentpage313</formula>步驟3.8-溴-2-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉的制備向8-溴-6-(三氟甲基)-1,4-二氫喹唑啉-2,4-二醇(3.79g,6.49mmol,1.00eq)中加入三氯氧化磷(20mL)?；旌衔镌?10。C下攪拌1.5h。在減壓下除去揮發(fā)物。加入冰水，并且用氫氧化鈉和碳酸氫鈉的水溶液將pH調節(jié)至6-7。沉淀被濾掉，用水漂洗，并且在高真空下干燥。粗制物質用THF磨碎。母液被濃縮產生332mg期望產物桔黃色結晶固體。ES/MSw/z313(MH+)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage313</formula>步驟4.4-(8-溴-6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺的制備向0.30M8-溴-2-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉的2-丙醇溶液中加入磺胺(1.0eq)。反應在110。C下攪拌14h。氫氯化物通過真空過濾收集，然后在碳酸氫鈉水溶液中攪拌。固體通過真空過濾收集并且用水漂洗^期望產物。ESMSw/z447,449(MH+)。,CF32-氟-5-吡啶硼啤.(dppf)PdCI2-DCM,K2C03,THF淡黃色固體在干燥器中干燥，得到343mg<formula>formulaseeoriginaldocumentpage313</formula>步驟5.4-(8-(6-氟吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺的制備向0.050M4-(8-溴-6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺(1.0eq)的DME溶液中加入2-氟-5-吡啶硼酸(3.0eq)、(dppf)Pd(n)Cl2-CH2Cl2(0.050eq)和2M碳酸鉀水溶液(8.0eq)。混合物在120。C下微波處理IO分鐘，然后用乙酸乙酯進行稀釋并且通過硅膠墊進行過濾。濾液被濃縮，產生期望產物，所述期望產物被使用而沒有進一步提純。ES/MSm/z464(MH+)。步驟6.4-(8-(6-(2-(吡咯烷-l-基)乙氨基)卩比啶-3-基)-6-(三氟甲基)喹啤啉-2-基氨基)苯磺酰胺的制備向0.25M4-(8-(6-氟吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺(1.0eq)的二噁烷溶液中加入l-(2-氨基乙基)吡咯垸(3.0叫)?；旌衔镌赨0。C下攪拌14h，然后被濃縮并且通過反相HPLC進行提純，得到期望產物其TFA鹽。ES/MSm/z558(MH+)。實施例182-(4-(8-(l-異丙基哌啶-4-基氧)喹唑啉-2-基氨基)苯基)-N-甲基乙酰胺(化合物969)的合成2-氯-8-(1-異丙基哌啶-4-基氧)喹唑啉步驟1.2-氯-8-(l-異丙基哌啶-4-基氧)喹唑啉的制備向0.30M三苯膦(1.5eq)的THF溶液中加入偶氮二羧酸二叔丁酯(1.5eq)。混合物在室溫下攪拌15分鐘。加入4-羥基-1-異丙基哌啶(4.0eq)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?5分鐘。加入2-氯喹唑啉-8-醇(1.0叫)?；旌衔镌贁嚢?h。粗制混合物被濃縮，通過快速色譜法(EtOAc，然后90:10:1DCM:MeOH:NH4OH)進行提純，并且被濃縮，得到產率88%的期望產物。ES/MSm/z306(MH+)。PPh3,Dt已AD,N-異丙基-哌啶>4-酉|,THF314〇2-(4-(8-(1-異丙基哌啶-4-基氧贈唑啉-2-基氨基)苯基)-N-甲基乙酰胺步驟2.2-(4-(8-(l-異丙基哌啶-4-基氧)喹唑啉-2-基氨基)苯基)-N-甲基乙酰胺的制備向0.50M2-氯-8-(1-異丙基哌啶-4-基氧)喹唑啉的2-丙醇溶液中加入2-(4-氨基苯基)-N-甲基乙酰胺(l.Oeq)。反應在130。C下攪拌14h。粗制混合物被濃縮，通過反相HPLC進行提純，并且被冷凍干燥，得到期望產物TFA鹽。ES/MS附/z434(MH+)。實施例198-(l-異丙基哌啶-4-基氧)喹唑啉-2-胺的制備使氨起泡進入0.50M2-氯-8-(l-異丙基哌啶-4-基氧)喹唑啉(1.0eq)的2-丙醇溶液。反應在密封容器中140。C下攪拌4天。粗制混合物被濃縮，通過反相HPLC進行提純，并且被冷凍干燥，得到期望產物其三氟乙酸鹽。ES/MS^/z287(MH+)。實施例20嗎啉代(4-(8-(哌啶4-基氧)喹唑啉-2-基氨基)苯基)甲酮(化合物538)的合成N一1.PPh3,DEAD,N-叔丁基-4-羥基-1-哌啶甲酸ClN'T2.(4-氨基苯基)(嗎啉代)甲酮，2-丙醇，130COHi3.TFA,DCM嗎啉代(4-(8-(哌啶4-基氧)喹唑啉-2-基氨基)苯基)甲酮歩驟l.2-氯-8-(N-Boc-哌啶-4-基氧)喹唑啉的制備向0.30M三苯膦(1.5eq)的THF溶液中加入俱:氮二羧酸二乙酯(1.5eq)。混合物在室溫下攪拌15分鐘。加入N-叔丁基-4-羥基-1-哌啶羧酸酯(4.0eq)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?5分鐘。加入2-氯喹唑啉-8-醇(1.0eq)?；旌衔镌贁嚢?h。粗制混合物被濃縮，通過快速色譜法(3:2己烷:EtOAc)進行提純，并且被濃縮得到期望產物。ES/MS/z364(MH+)。步驟2.取代向0.50M2-氯-8-(1-異丙基哌啶-4-基氧)喹唑啉的2-丙醇溶液中加入(4-氨基苯基)(嗎啉代)甲酮(1.0eq)。反應在130。C下攪拌14h。粗制混合物被濃縮并且被使用，而沒有進一步提純。ES/MS,"/z534(MH+)。歩驟3.嗎啉代(4-(8-(哌啶-4-基氧)喹唑啉-2-基氨基)苯基)甲酮的制備將來自歩驟2的產物溶解在足夠的1:1DCM:TFA中以形成0.20M溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘并且被濃縮。粗制產物通過反相HPLC進行提純并且被冷凍干燥，得到期望產物其三氟乙酸鹽。ES/MS"A434(MH+)。實施例214-(8-(l-乙?；哙?4-基氧)喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺(化合物539)的制備乙酰氯，吡啶4-(8-(1-乙酰基哌啶-4-基氧)喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺向0.33M4-(8-(哌啶-4-基氧)喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺的吡啶溶液中加入乙酰氯(1.5eq)。反應在室溫下攪拌2h并且用水猝滅。粗制混合物被濃縮；通過反相HPLC進行提純并且被冷凍干燥，得到期望產物其三氟乙酸鹽。ES/MSm/2442(MH+)。實施例226-乙炔基-8-(l-異丙基哌啶-4-基氧)-N-(3-嗎啉代苯基)喹唑啉-2-胺(化合物697)的合成1.3-嗎啉代苯胺，2-丙醇2.TMS-乙炔，(dppf)Pd(ll)CI2Cul,TEA,DMF,120C3.TMAF,THF,MeOH6-乙炔基-8-(1-異丙棊哌l定-4-基氧)-^K3-嗎啉代苯基)喹噸啉-2-胺歩驟1.2-氯的取代向0.25M3-嗎啉代苯胺的2-丙醇溶液中加入6-溴-2-氯-8-(1-異丙基哌啶-4-基氧)喹唑啉(通過按照實施例9，步驟2制備)?；旌衔镌?20。C下攪拌14h，被濃縮并且被使用，而沒有進一步提純。ES/MSw/z526，528(MH+)。步驟2-3.6-乙炔基-8-(1-異丙基哌啶-4-基氧)-1^-(3-嗎啉代苯基)喹唑啉-2-胺的制備步驟1的產物經過Sonogashira反應和脫甲硅基反應(參見上面的方案)，得到標題化合物。ES/MSm/z306(MH+)。實施例236-乙炔基-N-(4-嗎啉代苯基)-8-(哌啶-4-基氧)喹唑啉-2-胺(化合物700)的制備1.PPh3,DEAD,N-叔丁基-4-羥基-1-哌啶羧酸酯,THF2.4-嗎啉代苯胺，2-丙醇,100C3a.TMS-乙炔，(dppf)Pd(ll)Cl2,Cul,DMF,TEA,120C3b.Zn(CN)2,(dppf)Pd(ll)CI2,DMF,130C3c.2-噻唑基漠化鋅，(dppf)Pd(ll)CI2,THF,120C3d.環(huán)丙基硼酸鄰二叔醇酯，Na2C03(aq),(dppf)Pd(ll)CI2,二P惡烷120C4.TFA,DCMR=CCH,CN,噻唑-2-基，或環(huán)丙基步驟1.2,6-二溴-8-(N-Boc-哌啶-4-基氧)喹唑啉的制備向0.30M三苯膦的THF溶液中加入偶氮二羧酸二乙酯(2.0eq)?；旌衔镌谑覝叵聰囻?5分鐘。加入N-叔丁基-4-羥基-l-哌啶羧酸酯(4.0eq)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?5分鐘。加入2,6-二溴-8-羥基喹唑啉(1.0eq)?；旌衔镌贁嚢?4h。粗制混合物被濃縮，通過快速色譜法(2:1己烷:EtOAc)進行提純，并且被濃縮得到期望產物。ES/MS附/z488(MH+)。步驟2.取代向0.50M2，6-二溴-8-(N-叔丁氧羰基-哌啶-4-基氧)喹唑啉的2-丙醇溶液中加入4-嗎啉代苯胺(1.0eq)。反應在100。C下攪拌14h。粗制混合物被濃縮且被使用，而沒有進一步提純。ES/MSm/z584,586(MH+)。317歩驟3a.Sonogashira和脫甲硅基作用來自歩驟2的產物經歷Sonogashira反應和脫甲硅基反應(參見上面的方案)，并且被繼續(xù)進行歩驟4，而沒有進一步提純。ES/MSm々530(MH+)。步驟3b.氰化作用來自步驟2的產物經歷氰化反應(參見上面的方案)，并且被繼續(xù)進行步驟4，而沒有進一步提純。ES/MSw/z531(MH+)。步驟3c.Negishi來自歩驟2的產物經歷Negishi反應(參見上面的方案)，并且被繼續(xù)進行歩驟4，而沒有進一步提純。ES/MSm/z589(MH+)。步驟3d.Suzuki向0.10M來自歩驟2的產物(1.0eq)的l,4-二隨烷溶液中加入環(huán)丙基硼酸鄰二叔醇(pinacol)酯(4.0eq)、與DCM的[l,l'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)配合物(0.20eq)，以及2.0M碳酸鈉水溶液(7.0eq)。反應在140。C下微波處理10分鐘?；旌衔镉肨HF稀釋，過濾，濃縮并且被繼續(xù)進行步驟4，而沒有進一步提純。ES/MSw/z488(MH+)。步驟4.6-乙炔基-N-(4-嗎啉代苯基)-8-(哌啶-4-基氧)喹唑啉-2-胺的制備將來自步驟3的產物溶解在足夠的1:1DCM:TFA中以形成0.20M溶液。混合物在室溫下攪拌30分鐘并且被濃縮。粗制產物通過反相HPLC進行提純并且被冷凍干燥，得到期望產物其三氟乙酸鹽。ES/MSm/z430(MH+)。實施例244-(6-氟-8-(6-氟吡啶-3-基)喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺(化合物633)的合成S02NH2F4-(6-氟-8-(6-S吡啶-3-基)喹唑啉-2-iff基)苯碟酰胺步驟l.向氯仿中的2-氨基-5-氟苯甲酸(5g,32.2mmol)中經過另外的漏斗滴加入氯仿(10mL)中的溴(1.82mL,35.4mmol)溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?6小時并且LC/MS表明初始物質轉化了大約50。/。。再向反應中加入另外的溴(1.8mL)并且在繼續(xù)攪拌24小時。所得白色沉淀通過過濾收集，用二氯甲垸徹底洗滌并且被空氣風干，得到2-氨基-3-溴-5-氟苯甲酸其HBr鹽。ES/MSm/z234/236(MH+)。步驟2.(2-氨基-3-溴-5-氟苯基)甲醇向冰浴中2-氨基-3-溴-5-氟苯甲酸的THF懸浮液中慢慢加入硼烷(1.0MZTHF,3eq)。反應混合物在室溫下攪拌24h?；旌衔锉恢匦吕鋮s至0°C，并且用甲醇猝滅并且被濃縮以去除溶劑。殘余物被加入到乙酸乙酯中，并且有機相用水、飽和碳酸氫鈉、鹽水進行洗滌，在硫酸鈉上干燥并且被濃縮，得到產率900/。的黃色固體。ES/MSm/z220/222(MH+)。步驟3.2-氨基-3-溴-5-氟苯甲醛將氧化錳(IV)(5eq)加入到0.2M(2-氨基-3-溴-5-氟苯基)甲醇的二氯甲垸溶液中。懸浮液在氬氣中室溫下攪拌12h。反應混合物通過C鹽進行過濾并且濾餅用二氯甲垸進行洗滌?；旌系臑V液被濃縮，得到棕色固體。ES/MS/72/z218/220(MH+)。歩驟4.8-溴-6-氟喹唑啉-2-醇固體8-溴-6-氟喹唑啉-2-醇(leq)和脲(14eq)在圓底燒瓶中被完全混合在一起?；旌衔镌谟驮≈斜患訜嶂?80。C持續(xù)2.5h。反應混合物被冷卻至室溫并且向燒瓶中加入水。過濾產生黃色固體，其用醚進行漂洗并且被空氣風干。產率62%。ES/MS"A243/245(MH+)。步驟5.8-溴-2-氯-6-氟喹唑啉0.5M8-溴-6-氟喹唑啉-2-醇的磷酰氯懸浮液在油浴中被加熱至110。C。懸浮液在20分鐘中變成棕色溶液。LCMS數據表明反應1h后反應完全。磷酰氯通過濃縮去除。殘余物與冰水混合，并且通過添加碳酸氫鈉將pH調節(jié)至7。反應混合物用乙酸乙酯進行萃取?；旌系挠袡C相用水、鹽水洗滌，在硫酸鈉上干燥并且被濃縮得到產率89%的期望產物。ES/MSw/z261/263(MH+)。步驟6.4-(8-溴-6-氟喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺向0.4M8-溴-2-氯-6-氟喹唑啉的異丙醇懸浮液中加入4-氨基苯磺酰胺(leq)。反應混合物在油浴中被加熱至120。C持續(xù)2天。LCMS表明反應在該條件下反應完全。向反應燒瓶中加入乙酸乙酯并且懸浮液在室溫下攪拌30分鐘并且被過濾。濾餅用己垸漂洗并且在真空中被干燥以產生產率81%的產物。ES/MSm/z397/399(MH+)。步驟7.4-(6-氟-8-(6-氟吡啶-3-基)喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺的制備將Pd(dppf)2Cl2CH2Cl2(0.05eq)加入到DME中4-(8-溴-6-氟喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺(leq)、6-氟吡啶-3-基硼酸(3eq)、碳酸鉀/水(2.0M、2eq)的0.1M混合物。粗制產物通過反相HPLC進行提純。冷凍干燥得到期望產物596148。ES/MSm/z414(MH+)。實施例254-(7-(l-異丁基-lH-吡唑-4-基)喹唑啉-2-基氨基)-N-(3-(吡咯垸-l-基)丙基)苯磺酰胺(化合物709)的合成4-(7-(1-異丁基-1H-吡唼-小基)嗜唑啉-2-基鼠基)-N-(3-(吡咯烷斗荃)兩基)苯磽酰胺319步驟1,(4-溴-2-硝基苯基)甲醇向冰浴中0.5M4-溴-2-硝基苯甲酸的THF懸浮液中慢慢加入硼烷(1.0M/THF,4eq)。反應混合物在室溫下攪拌48h。LCMS表明該反應完全?；旌衔锉恢匦吕鋮s至0°C并且用甲醇猝滅并且被濃縮以去除溶劑。殘余物被加入到乙酸乙酯中并且有機相用水、飽和碳酸氫鈉、鹽水進行洗滌，在硫酸鈉上干燥并且被濃縮，得到產率95%的黃色固體。步驟2.4-溴-2-硝基苯甲醛將氧化錳(IV)(4eq)加入到0.18M的(4-溴-2-硝基苯基)甲醇的二氯甲烷溶液中。懸浮液在氬氣中室溫下攪拌12h。反應混合物通過C鹽進行過濾，并且濾餅用二氯甲烷進行洗滌?；旌系臑V液被濃縮以產生產率78%的棕色固體。步驟3.2-氨基-4-溴苯甲醛向在乙酸和乙醇(v/vl:l)的溶劑系統(tǒng)中0.2M的4-溴-2-硝基苯甲醛溶液中加入鐵粉。反應混合物在氬氣中室溫下攪拌1.5h，并且LCMS表明該反應完全。不溶性固體被過濾掉并且濾液在真空中被濃縮。殘余物用乙酸乙酯進行稀釋并且用飽和碳酸氫鈉、鹽水進行洗滌，在硫酸鈉上干燥，并且被濃縮。粗制產物通過使用己垸中15。/。乙酸乙酯經Biotage進行提純，得到產率38%的期望產物。ESMSWz200/202(固十)。步驟4.7-溴喹唑啉-2-醇2-氨基-4-溴苯甲醛(leq)和脲(14eq)的混合物在氬氣下油浴中被加熱至180。C持續(xù)lh。在冷卻至室溫后加入水。通過過濾收集固體并且被空氣風干得到產率95%的產物。ES/MSw/z225/227(MH+)。步驟5.7-溴-2-氯喹唑啉0.5M7-溴喹唑啉-2-醇的磷酰氯懸浮液在油浴中被加熱至110。C持續(xù)1h?；旌衔锉焕鋮s至室溫。在減壓下去除揮發(fā)物。殘余物與冰水一起被磨碎。通過過濾收集固體并且被空氣風千得到產率65%的產物。ES/MSm/z243/245(MH+)。步驟6.4-(7-溴喹唑啉-2-基氨基)-N-(3-(吡咯烷-l-萄丙基)苯磺酰胺向0.1M7-溴-2-氯喹唑啉的異丙醇懸浮液中加入4-氨基-N-(3-(吡咯烷-l-基)丙基)苯磺酰胺(l.leq)，接著加入4.0MHC1的二賺烷(l.leq)溶液。反應混合物在油浴中被加熱至120。C持續(xù)1h。LCMS表明該反應在該條件下反應完全。向反應燒瓶中加入乙酸乙酯，并且混合物用飽和碳酸氫鈉、鹽水進行洗滌，在硫酸鈉上干燥并且被濃縮。期望產物為黃色固體。ES/MSm/z490/492(MH+)。步驟7.4-(7-(l-異丁基-lH-吡唑-4-基)喹唑啉-2-基氨基)-N-(3-(吡咯烷-l-基)丙基)苯磺酰胺的制備將Pd(dppf)2Cl2CH2Cl2(0.05eq)加入在DME中4-(7-溴喹唑啉-2-基氨基)-N-(3-(吡咯垸-l-基)丙基)苯磺酰胺(leq)、1-異丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)—1H-吡唑(3eq)、2.0M碳酸鉀/水(2eq)的0.05M混合物?；旌衔镌?20。C下微波320處理10分鐘。反應混合物用乙酸乙酯進行稀釋并且用水、鹽水進行洗滌，干燥并且濃縮。粗制產物通過反相HPLC進行提純。冷凍干燥得到期望產物。ES/MSw/z534(MH+)。實施例264-(6-乙炔基-7-(卜氧代-l,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)喹唑啉-2-基氨基)-N-異丙基苯甲酰胺的合成4-(6-乙炔基-7-(1-氣代-1.2.3,4-四S異喹啉-6-基)嗜聘啉-2-基氨基)-N-異閃基苯曱K肢步驟l.4-(6-溴-7-甲氧基喹唑啉-2-基氨基)-N-異丙基苯甲酰胺向0.25M6-溴-2-氯-7-甲氧基喹唑啉的異丙醇懸浮液中加入4-氨基-N-異丙基苯甲酰胺(l.Oeq)。反應混合物在油浴中被加熱至100。C持續(xù)14h。反應混合物用乙酸乙酯稀釋并且被過濾以收集期望產物。ES/MSm/z415/417(MH+)。步驟2.4-(6-溴-7-羥基喹唑啉-2-基氨基)-N-異丙基苯甲酰胺在DMF中4-(6-溴-7-甲氧基喹唑啉-2-基氨基)-N-異丙基苯甲酰胺(l.Oeq)和硫代甲醇鈉(4.0eq)的0.15M懸浮液在油浴中被加熱至80。C持續(xù)12h。混合物在乙酸乙酯和水之間進行分配。水相的pH通過加入飽和氫氯化銨被調節(jié)至5。水相用乙酸乙酯進行萃取，并且混合的有機相用鹽水進行洗滌，在硫酸鈉上干燥，并且被濃縮以得到產率90%的期望產物。ES/MSm々401/403(MH+)。步驟3.4-(7-羥基-6-((三甲代甲硅烷基)乙炔基)喹唑啉-2-基氨基)-N-異丙基苯甲酰胺向DMF中4-(6-溴-7-羥基喹唑啉-2-基氨基)-N-異丙基苯甲酰胺(0.17mM)、三乙胺(0.5ml)、Pd(dppf)2CI2CH2CI2(O.leq)、碘化亞銅(I)(O.leq)的0.09M混合物中加入三甲代甲硅烷基乙炔(10eq)。懸浮液在120。C下微波處理20分鐘。反應混合物用乙酸乙酯進行稀釋，并且用水、鹽水進行洗滌，干燥并且濃縮，得到粗制產物。ES/MSm/z419(MH+)。步驟4.2-(4-(異丙基氨基甲?；?苯基氨基)-6-((三甲代甲硅烷基)乙炔基)喹唑啉-7-基三氟甲磺酸酯向0.15M4-(7-羥基-6-((三甲代甲硅烷基)乙炔基)喹唑啉-2-基氨基)-N-異丙基苯甲酰胺的NMP溶液中加入N-苯基-雙(三氟甲磺酰亞胺)(i.2eq)和N,N-二異丙基乙胺(2.5eq)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?5h。溶液用乙酸乙酯進行稀釋并且用水、鹽水進行洗漆，在硫酸鈉上干燥并且被濃縮以得到粗制產物。ES/MSw々551(MH+)。321歩驟5.4-(6-乙炔基-7-(l-氧代-l,2,3，4-四氫異喹啉-6-基)喹唑啉-2-基氨基)-N-異丙基苯甲酰胺的制備將2.0M碳酸鉀溶液(0.8m)加入到1，2-二甲氧基乙烷(4ml)中2-(4-(異丙基氨基甲酰)苯基氨基)-6-((三甲代甲硅垸基)乙炔基)喹唑啉-7-基三氟甲磺酸酯(0.13mmol)、6-(4,4,5，5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)-3,4-二氫異喹琳-l(2H)-酮(0.38mmol)、Pd(dppf)2Cl2Ch2Cl2(0.01mmol)的混合物?；旌衔镌?20°C下微波處理IO分鐘。LCMS表明Suzuki產物的形成。混合物用乙酸乙酯進行洗滌，并且用水、鹽水進行洗滌，干燥并且濃縮。油殘佘物在室溫下用TMF中的氟化四甲鉸(30mg、0.3mmol)處理lh。在減壓下去除溶劑，并且殘余物用乙酸乙酯進行稀釋。有機相用水、鹽水進行洗滌，干燥并且濃縮。粗制產物通過反相HPLC進行提純。冷凍干燥得到期望產物623995。ES/MSw/z476(MH+)。實施例276-乙炔基-N-(4-嗎啉代苯基)-7-(哌啶-4-基氧)喹唑啉-2-胺(化合物646)的合成6-乙炔基-N-(4-嗎啉代苯基)-7-怖啶4-基氧贈唑啉-2-胺步驟1.6-溴-7-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)喹唑啉-2-胺向0.12M6-溴-2-氯-7-甲氧基喹唑啉(l.Oeq)的異丙醇懸浮液中加入4-嗎啉代苯胺(l.Oeq)。反應混合物在油浴中被加熱至120。C持續(xù)5h。LCMS表明該反應在該條件下反應完全。讓該反應混合物冷卻至室溫并且讓其空氣風干。期望產物是棕色固體HC1鹽。ES/MSm/z415/417(MH+)。步驟2.6-溴-2-(4-嗎啉代苯基氨基)喹唑啉-7-醇在DMF中0.32M6-溴-7-甲氧基-N-(4-嗎啉代苯基)喹唑啉-2-胺(l.Oeq)和硫代甲醇鈉(4.0叫)的懸浮液在油浴中被加熱至80。C持續(xù)12h。LCMS數據表明該反應完全?；旌衔镌谝宜嵋阴ズ退g進行分配。將不溶性固體過濾掉并且用醚進行漂洗并且被空氣風干以得到產物。ES/MSm/z401/403(MH+)。步驟3.4-(6-溴-2-(4-嗎啉代苯基氨基)喹唑啉-7-基氧)哌啶-1-甲酸叔丁酯向0.07M三苯膦(3.0叫)的THF溶液中加入偶氮二羧酸二叔丁酯(3.0eq)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?5分鐘。加入N-Boc-4-羥基哌啶(3.0eq)，并且混合物在室溫下再攪拌15分鐘。向反應燒瓶中加入6-溴-2-(4-嗎啉代苯基氨基)喹唑啉-7-醇(l.Oeq，0.12M322THF溶液)?；旌衔镌谑覝叵略贁嚢?5h。在減壓下去除溶劑并且殘余物通過使用二氯甲烷中2%甲醇經Biotage進行提純，得到4-(6-溴-2-(4-嗎啉代苯基氨基)喹唑啉-7-基氧)哌啶-1-甲酸叔丁酯。ES/MS584/586(MH+)。歩驟4.624175——6-乙炔基-N-(4-嗎啉代苯基)-7-(哌啶-4-基氧)喹唑啉-2-胺的制備向DMF中0.05M4-(6-溴-2-(4-嗎啉代苯基氨基)喹唑啉-7-基氧)哌啶-l-羧酸叔丁酯(O.Immol)、三乙胺(0.5ml)、Pd(d{DPf)2CI2CH2Cl2(O.leq)、碘化亞銅(I)(O.leq)的混合物中加入三甲代甲基硅垸基乙炔(10eq)。懸浮液在120°C下微波處理25分鐘。反應混合物用乙酸乙酯進行稀釋并且用水、鹽水進行洗滌，干燥并且濃縮。油殘余物在室溫下用THF/甲醇(1:1,0.05M)中的氟化四甲銨(2.0eq)處理1h。在減壓下去除溶劑。殘余物被加入到乙酸乙酯中，并且用水、鹽水進行洗滌，干燥并且濃縮。所得黑色油在室溫下用二氯甲垸中50MTFA進行處理1h。LCMS表明脫叔丁氧基羰基(De-Boc)完全。在減壓下去除溶劑。粗制產物通過反相HPLC進行提純。冷凍干燥得到期望產物624175。ES/MSm/z430(MH+)。實施例284-(8-(l-異丁基哌啶-4-基氧)喹唑啉-2基氨基)苯磺酰胺的制備目標化合物根據下列一般方案進行制備步驟1.4-(2-氯喹唑啉-8-基氧)哌啶-l-羧酸叔丁酯的制備向三苯膦(2eq)的THF溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(2eq)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?5分鐘。加入4-羥基哌啶-l-羧酸叔丁酯(6eq)。混合物在室溫下攪拌15分鐘。加入4-(8-羥基喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺(1.0叫)。混合物在室溫下攪拌過夜。反應達到完全。反應混合物被濃縮并且油與醚/己垸一起被研磨。研磨出白色固體。該固體被過濾，得到產率90%的4-(2-氯喹唑啉-8-基氧)哌啶-l-羧酸叔丁酯。ES/MSm/z499(MH+)。歩驟2.4-(8-(哌啶-4-基氧)喹唑啉-2基氨基)苯磺酰胺的制備向叔丁基-(2-氯喹唑啉-8-基氧)哌啶-1-羧酸酯的二氯甲垸溶液中加入30%TFA/CH2C12，并且混合物被攪拌lh,得到4-(8-(哌啶-4-基氧)喹唑啉-2基氨基)苯磺酰1.4-羥基哌啶-1-羧酸叔丁酯DEAD,Ph3P,THF2.TFA/CH2CI23.(CH3)2CHCHO,AcOH,Na(OAc)3BH,CH2CI2323胺的TFA鹽。反應混合物被濃縮至固體，得到定量產率的產物。ES/MSm/z399(MH+)。步驟3.4-(8-(1-異丁基哌啶-4-基氧)喹唑啉-2基氨基)苯磺酰胺的制備向DMF中4-(8-(哌啶-4-基氧)喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺的TFA鹽溶液中加入異丁醛(2eq)和幾滴乙酸?；旌衔锉粩嚢?0分鐘，并且向其加入三乙酰氧基硼氫化鈉(L5eq)，該混合物被攪拌1h。還原氨基化通過LC/MS表明達到完全。粗制混合物被濃縮并且在制備型HPLC上進行提純，得到產率80%的產物4-(8-(l-異丁基哌啶-4-基氧)喹唑啉-2基氨基)苯磺酰胺。ES/MSm/z456.2(MH+)。實施例294—(7-(6-嗎啉代吡啶-3基)喹唑啉-2基氨基-苯磺酰胺(化合物SS1)的制備目標化合物按照下列一般方案制備S02NH21.苯基三氟甲磺酸酯,剛P,D舊A2.(HO)2B.DME,Na2C033.嗎啉、N',〇步驟l.2-(4-氮磺?；桨被?喹唑啉-7-基三氟甲磺酸酯的制備向4-(7-羥基喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺(leq)的NMP溶液中加入苯基三氟甲磺酸酯(1.2叫)和D正A(2.5eq)，并且反應混合物在室溫下攪拌過夜。反應混合物然后在乙酸乙酯和水之間分配。有機層用飽和氯化鈉進行洗滌并且干燥和濃縮。向該粗制物中加入二氯甲烷和幾滴甲醇。由此形成的白色固體被過濾，得到產率80%的2-(4-氨磺?；桨被?喹唑啉-7-基三氟甲磺酸酯。ES/MSw/z447(MH+)。步驟2.4-(7-(6-氟吡啶3-基)喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺的制備向2-(4-氨磺?；桨被?喹唑啉-7-基三氟甲磺酸酯(leq)溶液中加入2M碳酸鈉溶液以及6-氟吡啶-3-基硼酸(3eq)和Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(0.05eq),并且混合物在120°C下微波處理10分鐘。反應混合物然后在乙酸乙酯和水之間分配。有機層被濃縮以產生4-(7-(6-氟吡啶3-基)喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺。ES/MSw々396(MH+)。步驟3.4-(7-(6-嗎啉代吡啶-3基)喹唑啉-2基氨基-苯磺酰胺的制備向4-(7-(6-氟吡啶3-基)喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺中加入嗎啉。該溶液在80°C下加熱3h。SNAR達到完全，并且產物在制備型HPLC上進行提純，產生產率50%的4-(7-(6-嗎啉代吡啶-3基)喹唑啉-2基氨基-苯磺酰胺。ES/MSw/z463(MH+)。實施例30N-甲基-2-(4-氨磺?；降?喹唑啉-7-酰胺的制備目標化合物按照下列一般方案制備1.Fe/HOAC/EtOH2.脲_^f[jS人N3.POCI34-甲酸基-3-硝基苯甲酸甲酯OH4.磺胺，iPrOH5.NaOH/MeOH6.甲胺，HBTU,曹，DIEAH,N、步驟l.4-甲?；?3-氨基苯甲酸甲酯的制備向乙醇和乙酸的1:1混合物中加入4-甲?；?3-硝基苯甲酸甲酯(leq)并且將Fe屑(3eq)—部分一部分地加入。還原在lh中達到完全。反應混合物被過濾，然后被濃縮，并且將其在乙酸乙酯和水之間分配。有機層用飽和碳酸氫鈉進行洗滌并且被干燥和濃縮，得到產率85%的4-甲酰基-3-氨基苯甲酸甲酉旨。ES/MSm/z180(MH+)。步驟2.2-羥基喹唑啉-7-羧酸甲酯的制備向4-甲?；?3-氨基苯甲酸甲酯(leq)中加入脲(5eq)并且混合物被加熱至145°C持續(xù)16h。向粗制物中加入水并且沉淀固體被過濾，得到定量產率的2-羥基喹唑啉-7-羧酸甲酯。ES/MS"/z205(MH+)。步驟3.2-氯喹唑啉-7-羧酸甲酯的制備向2-羥基喹唑啉-7-羧酸酯中加入POCl3并且混合物被加熱至100°C持續(xù)20分鐘，此時反應達到完全。向反應混合物中加入冰和水并且沉淀的固體被過濾并且在高真空中干燥過夜，得到產率60%的2-氯喹唑啉-7-羧酸甲酯。ES/MS附/z223(MH+)。步驟4.2-(4-氨磺?；桨被?喹唑啉-7-羧酸甲酯的制備向2-氯喹唑啉-7-甲酸甲酯(leq)中加入磺胺(sulfanilde)(leq)和異丙醇并且混合物被加熱至90。C持續(xù)2h。反應達到完全。反應混合物被冷卻至RT并且被過濾，得到定量產率的2-(4-氨磺酰基苯氨基)喹唑啉-7-羧酸甲酯。ES/MSm/z359(MH+)。步驟5.2-(4-氨磺?；桨被?喹唑啉-7-羧酸甲酯的制備向2-(4-氨磺酰基苯氨基)喹唑啉-7-羧酸甲酯中加入2N氫氧化鈉(4eq)和甲醇并且混合物被加熱至80°C持續(xù)10分鐘。皂化達到完全。反應混合物被濃縮并且加入INHC1,以使2-(4-氨磺酰基苯氨基)喹唑啉-7-羧酸甲酯以定量的產率作為其HC1鹽沉淀出來。ES/MSm/z344(MH+)。步驟6.N-甲基-2-(4-氨磺?；桨被?喹唑啉-7-甲酰胺的制備向甲基2-(4-氨磺酰基苯氨基)喹唑啉-7-羧酸(leq)中加入甲胺(2eq)、D正A(4eq)和HBTU(2eq),并且混合物在室溫下攪拌過夜。偶聯完成，并且混合物被濃縮并且在乙酸乙酯和水之間分配。有機層被濃縮并且在制備型HPLC上進行提純，得到產率50%的N-甲基-2-(4-氨磺酰基苯氨基)喹唑啉-7-酰胺。ES/MS,"々358(MH+)。實施例317-(哌啶-4-基氧)-N-(3-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物569)的制備向4-(2-(乙基磺?；?喹唑啉-7-基氧)哌啶-l-羧酸叔丁酯(leq)中加入3-三氟甲基苯胺并且混合物被加熱至100°C持續(xù)16h。產物的形成通過LC/MS得到證實?；旌衔锶缓笤谝宜嵋阴ズ退g分配。有機層在制備型HPLC上進行提純，得到4-(2-(乙基磺酰基)喹唑啉-7-基氧)哌啶-]-羧酸叔丁酯。向濃縮的純餾分中加入30%TFA/DCM，并且混合物被攪拌30分鐘。脫保護達到完全并且將7-(哌啶-4-基氧)-N-(3-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-2-胺分離出來。ES/MSm/z389(MH+)。7-(l-異丙基哌啶-4-基氧)-N-(3-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-2-胺(596754)的制備向DCM中的7-(哌啶-4-基氧)-N-(3-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-2-胺中加入丙酮(10eq)、幾滴乙酸和三乙酰氧基硼氫化鈉(4eq)。反應混合物在室溫下攪拌16h。還原性氨基化作用達到完全以產生7-(l-異丙基哌啶-4-基氧)-N-(3-(三氟甲萄苯基)喹唑啉-2-胺?；旌衔锶缓笤谥苽湫虷PLC上進行提純，得到7-(l-異丙基哌啶-4-基氧)-N-(3-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-2-胺。ES/MSm/z431(MH+)。實施例325-氯-N-(4-嗎啉代苯基)-8-(哌啶-4-基氧)喹唑啉-2-胺(化合物605)的制備目標化合物按照下列一般方案制備步驟l.2,5-二氯喹唑啉-8-醇的制備向2-氯喹唑啉-8-醇(leq)的氯仿溶液中加入N-氯代琥珀酰亞胺(ieq)并且所得混合物被加熱至40。C持續(xù)2h。氯化達到完全，產生產率65%的2,5-二氯喹唑啉-8-醇。該反應25%是2,7二氯喹唑啉-8-醇并且反應混合物15%是2,5,8-三氯喹唑啉-8-醇。反應混合物被濃縮并且粗制物通過硅膠進行提純。異構體的結構通過！HNMR和H2N、/>~N〔2\_^/iPrOH1.N-氯代琥珀酰亞胺,CHCI3326LC/MS得到證實。ES/MS,"/z215(MH+)。步驟2.5-氯-2-(4-嗎啉代苯基氨基)喹唑啉-8-醇的制備向異丙醇中分離的2,5-二氯喹唑啉-8-醇(leq)溶液中加入4-嗎啉代苯胺(leq)并且混合物被加熱至90'C持續(xù)1h。通過LC/MS，SNAR達到完全并且濃縮后產生定量產率的5-氯-2-(4-嗎啉代苯基氨基)喹唑啉-8-醇。ES/MSm/z357(MH+)。3.4-(5-氯-2-(4-嗎啉代苯基氨基)喹唑啉-8-基氧)哌啶小羧酸叔丁酯的制備在這個步驟中所用的4-(甲基磺酰氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯如下制備在0'C下向在二氯甲烷和三乙胺(1.4eq)中的4-羥基哌啶-l-羧酸叔丁酯(leq)中滴加入甲磺酰氯(1.4eq)。讓反應回歸室溫并且攪拌1h。反應混合物用水和飽和氯化鈉溶液進行洗滌。有機層然后用硫酸鈉干燥并且進行濃縮以得到定量產率的4-(甲基磺酰氧基)哌啶-l-甲酸叔丁酯。產物通過'HNMR得到證實，并且被使用，而沒有進一步提純。向DMF中的5-氯-2-(4-嗎啉代苯基氨基)喹唑啉-8-醇(leq)中加入碳酸鉀(1.1eq)和KHMDS(1.2eq)以及4-(甲基磺酰氧基)哌啶-l-羧酸叔丁酉旨(1.5eq)。反應混合物在17CTC下微波處理10分鐘。4-(5-氯-2-(4-嗎啉代苯基氨基)喹唑啉-8-基氧)哌啶-l-羧酸叔丁酯的形成通過LC/MS的到證實。ES/MSm厶540(MH+)。步驟4.5-氯-N-(4-嗎啉代苯基)-8-(哌啶-4基氧)喹唑啉-2-胺的制備4-(5-氯-2-(4-嗎啉代苯基氨基)喹唑啉-8-基氧)哌啶-l-羧酸叔丁酯的粗制反應混合物采用制備型HPLC進行提純，并且產物的提純餾分被濃縮。向其中加入幾滴30%TFA/DCM，并且混合物被攪拌30分鐘。脫保護達到完全，產生5-氯-N-(4-嗎啉代苯基)-8-(哌啶-4基氧)喹唑啉-2-胺，其通過LC/MS得到證實。ES/MSm/z440(MH+)。實施例334-(7-甲氧基-4-甲基喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺(化合物583)的制備目標化合物按照下列一般方案制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage327</formula>步驟1.l-(4-甲氧基-2-氨基苯基)乙烯酮的制備向乙醇和乙酸的1:1混合物中加入1-(4-甲氧基-2-硝基苯基)乙烯酮(leq)并且一部分一部分地加入Fe屑(3eq)。還原在1h中達到完全。反應混合物被過濾，然后濃縮，并且在乙酸乙酯和水之間進行分配。有機層用飽和碳酸氫鈉進行洗滌，并且干燥和濃縮，得到產率85%的甲基l-(4-甲氧基-2-氨基苯基)乙烯酮。ES/MS"A196(MH+)。步驟2.7-甲氧基-4-甲基喹唑啉-2-醇的制備向甲基l-(4-甲氧基-2-氨基苯基)乙烯酮(leq)中加入脲(5eq)和幾毫升乙酸，并且混合物被加熱至100°C持續(xù)16h。向粗制物中加入水并且沉淀的固體被過濾以得到定量產率的甲基7-甲氧基-4-甲基喹唑啉-2-醇。ES/MSm/z191(MH+)。歩驟3.2-氯-7-甲氧基-4-甲基喹唑啉的制備向7-甲氧基-4-甲基喹唑啉-2-醇中加入POCl3并且混合物被加熱至IO(TC持續(xù)16h，此時反應達到完全。向反應混合物中加入冰和水，并且沉淀的固體被過濾并且在高真空中干燥過夜，得到產率60%的2-氯-7-甲氧基-4-甲基喹唑啉。ES/MS/n/z209(MH+)。步驟4.4-(7-甲氧基-4-甲基喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺的制備向異丙醇中的2-氯-7-甲氧基-4-甲基喹唑啉(leq)中加入磺胺(sulfanilide)(leq)，并且混合物被加熱至90°C持續(xù)16h。沉淀的固體被過濾并且收集以得到4-(7-甲氧基-4-甲基喹哇糊:-2-基氨基)苯磺酰胺。ES/MSm/z345(MH+)。步驟5.4-(7-羥基-4-甲基喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺的制備向NMP中的2-氯-7-甲氧基-4-甲基喹唑啉中加入硫代硫醇鈉(4eq)，并且混合物被加熱至80。C持續(xù)16h，此時反應達到完全。向反應混合物中加入水、乙酸乙酯和氯化銨溶液?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿〔⑶矣袡C層被濃縮以得到4-(7-羥基-4-甲基喹唑啉_2-基氨基)苯磺酰胺。ES/MSm/z330(MH+)。步驟6.4-(4-甲基-7-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺向DMF中的4-(7-羥基-4-甲基喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺(leq)中加入碳酸鉀(l.leq)、KHMDS(i.2eq)和4-(2-(甲基磺酰氧基)乙基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(1.5eq)。反應混合物在17(TC下微波IO分鐘。4-(2-(4-甲基-2-(4-氨磺?；桨被?喹唑啉-7-基氧)乙基)哌啶-l-羧酸叔丁酯的形成通過iHNMR和LCMS得到證實。4—(2-(4-甲基-2-(4-氨磺酰基苯氨基)喹唑啉-7-基氧)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的粗反應混合物采用制備型HPLC進行提純，并且產物的提純餾分被濃縮。向其中加入幾滴30%TFA/DCM，并且混合物被攪拌30分鐘。脫保護達到完全，產生4-(4-甲基_7-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺，其通過LCMS得到證實。ES雄m々442(MH+)。實施例34(4-(5-氯-8-甲氧基-7-(l-甲基-m-吡唑-4-基)喹唑啉-2-基氨基)苯基)(嗎啉代)甲酮的制備目標化合物按照下列一般方案制備328歩驟1.7-溴-2,5-二氯喹唑啉-8-醇的制備向氯仿中的2,5-二氯喹唑啉-8-醇(leq)中加入NBS(leq)并且立刻形成7-溴-2,5-二氯喹唑啉-8-醇?；旌衔锉粷饪s并且通過LC/MS得到證實。ES/MS,"/z294(MH+)。步驟2.7-溴-2,5-二氯-8-甲氧基喹唑啉的制備向7-溴-2,5-二氯喹唑啉-8-醇(l叫)加入碘代甲垸(leq)和碳酸鉀(leq),并且混合物在室溫下被攪拌16h。完全轉化成7-溴-2,5-二氯-8-甲氧基喹唑啉，這通過HPLC觀察到。ES/MSm/z308(MH+)。步驟3.(4-(7-溴-5-氯-8-甲氧基喹唑啉-2-基氨基)苯基)(嗎啉代)甲酮的制備向7-溴-2,5-二氯-8-甲氧基喹唑啉(leq)中加入異丙醇中的(4-氨基苯基)(嗎啉代)甲酮(leq)，并且混合物被加熱至90oC持續(xù)16h。形成的固體被過濾以得到(4-(7-溴-5-氯-8-甲氧基喹唑啉-2-基氨基)苯基)(嗎啉代)甲酮，并且通過LCMS得到證實。ES/MSm/z478(MH+)。步驟4.N-(5-氯-8-甲氧基-7-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)喹唑啉-2-基)嗎啉-4-甲酰胺的制備向DME中的(4-(7-溴-5-氯-8-甲氧基喹唑啉-2-基氨基)苯基)(嗎啉代)甲酮(leq)和2M碳酸鈉溶液中加入1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3，2-二雜氧戊硼垸-2-基)-lH-吡唑(3eq)和Pd(dipf)2Cl2.CH2Cl2(0.05eq)，并且混合物在120°C下微波處理IO分鐘。反應混合物然后在乙酸乙酯和水之間進行分配。有機層被濃縮并且在制備型HPLC上進行提純，以產生1^-(5-氯-8-甲氧基-7-(1-甲基-lH-吡唑-4-基)喹唑啉-2-基)嗎啉-4-酰胺。ES/MS附/z479(MH+)。實施例352-氯-8-甲氧基-4-甲基喹唑啉的制備目標化合物按照下列一般方案制備329步驟l.3-甲氧基-2-氨基苯甲酸的制備向乙醇和乙酸的1:1混合物中加入3-甲氧基-2-硝基苯甲醛(leq)并且一部分一部分地加入Fe屑(3eq)。還原在3h中達到完全。反應混合物被過濾，然后濃縮并且在乙酸乙酯和水之間進行分配。有機層用飽和碳酸氫鈉進行洗滌并且干燥和濃縮，以產生產率85%的2-氨基-3-甲氧基苯甲醛。ESMSm/z151(MH+)。步驟2.8-甲氧基-4-甲基喹唑啉-2-醇的制備向甲基2-氨基-3-甲氧基苯甲醛(leq)中加入脲(5eq)和幾毫升乙酸，混合物被加熱至10(TC持續(xù)16h。向粗制物中加入水并且沉淀的固體被過濾以產生定量產率的甲基8-甲氧基-4-甲基喹唑啉-2-醇。ES/MSm/z191(MH+)。步驟3.2-氯-8-甲氧基-4-甲基喹唑啉的制備向8-甲氧基-4-甲基喹唑啉-2-醇中加入P0C13并且混合物被加熱至100。C持續(xù)16h，此時反應達到完全。向反應混合物中加入冰和水并且沉淀的固體被過濾且在高真空中干燥過夜，以產生2-氯-8-甲氧基-4-甲基喹唑啉。ES/MSm/z209(MH+)。實施例364-(喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺(化合物618)的制備向DMF中的2-(4-氨磺?；桨被?喹唑啉-6-基三氟甲磺酸酯中加入Pd(Ph3)2Cl2(0.02eq)和甲酸(2eq)，接著加入三丁胺(3eq)，并且混合物被加熱至110°C持續(xù)3h。產物的形成通過LC/MS觀察。粗制物在制備上進行提純以產生4-(喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺。ES/MSm/z301(MH+)。實施例37N-(4-(嗎啉代磺?；?苯基-7-(哌啶-4-基氧)喹唑啉-2-胺(化合物332)的合成"l.4-(嗎啉代磺酰基)苯胺NY、<WH異丙醇/ON.…入"^V^2.NaSMe/,POMe3.4-羥基哌啶-l-羧酸叔丁酯DtBAD'Ph3P，THF4.30%TFA/DCM步驟l.7-甲氧基-N-(4-(嗎啉代磺?；?苯基)喹唑啉-2-胺的制備2-丙醇中2-氯-7-甲氧基喹唑啉(leq)和4-(嗎啉代磺酰基)苯胺(leq)的混合物在80°C下加熱過夜。產物在反應混合物中沉淀出來。沉淀被過濾、洗滌并且在真空下干燥，以提供產率99%的黃色固體7-甲氧基-N-(4-(嗎啉代磺?；?苯基)喹唑啉-2-胺。ES/MS附/z401.0(MH+)。步驟2.2-(4-(嗎啉代磺酰基)苯基氨基)喹唑啉-7-醇的制備NMP中7-甲氧基-N-(4-(嗎啉代磺?；?苯基)喹唑啉-2-胺(leq)和硫代甲醇鈉(4eq)的混合物在80°C下加熱4h。反應混合物用水稀釋并且用1NHC1進行酸化。化合物用乙酸乙酯進行萃取。有機層用飽和NaHC03、鹽水進行洗滌，并且在硫酸鈉上干燥。在真空下過濾、蒸發(fā)和干燥提供產率99%的淡黃色粘稠液體2-(4-(嗎啉代磺?；?苯基氨基)喹唑啉-7-醇。ES/MSw/z387.0(MH+)。步驟3.4-(2-(4-(嗎啉代磺?；?苯基氨基)喹唑啉-7-基氧)哌啶-l-羧酸叔丁酯的制備向三苯膦(2eq)的THF溶液中加入偶氮二羧酸二叔丁酯(2eq)?；旌衔镌诘獨鈿夥罩惺覝叵聰嚢?5分鐘。向其中加入4-羥基哌啶-l-羧酸叔丁酯(5叫)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?5分鐘，接著加入2-(嗎啉代磺?；交被?喹唑啉-7-醇(leq)。混合物在室溫下攪拌過夜。反應混合物被濃縮，并且殘余物通過快速柱色譜法(50。/。EtOAc/己垸)進行提純，以提供產率80%的白色固體產物。ES/MSm/z570.1(MH+)。步驟4.N-(4-(嗎啉代磺?；?苯基-7-(哌啶-4-基氧)喹唑啉-2-胺在30%TFA/DCM中的4-(2-(4-(嗎啉代磺?；?苯基氨基)喹唑啉-7-基氧)哌啶-l-羧酸叔丁酯溶液在室溫下攪拌30分鐘。蒸發(fā)溶劑，并且殘余物通過半制備型HPLC進行提純，以提供產率80%的N-(4-(嗎啉代磺?；?苯基-7-(哌啶-4-基氧)喹唑啉-2-胺。ES/MSm/z470.1(MH+)。實施例387-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基氧)-N-(4-(嗎啉代磺?；?苯基)喹唑啉-2-胺(化合物333)的合成向N-(4-(嗎啉代磺?；?苯基-7-(哌啶-4-基氧)喹唑啉-2-胺(leq)(參見實施例37，步驟4)的DMF溶液中加入碳酸鉀(4eq)禾卩1-氟-2-碘乙烷(1.2eq)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜。反應混合物用乙酸乙酯進行稀釋，并且用水和鹽水進行洗滌。在硫酸鈉上干燥，過濾，蒸發(fā)并且通過半制備型HPLC進行提純，以提供產率50%的黃色固體7-(l-(2-氟乙基)哌啶-4-基氧)-N-(4-(嗎啉代磺?；?苯基)喹唑啉-2-胺。ES/MS附々516.1(MH+)。實施例397-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-N-(4-(嗎啉代磺?；?苯基)喹唑啉-2-胺(化合物317)的合成331步驟l.2-(4-(嗎啉代磺酰基)苯基氨基)喹唑啉-7-基三氟甲磺酸酯的制備向2-(4-(嗎啉代磺?；?苯基氨基)喹唑啉-7-醇(leq)(參見施實例37,步驟2)的NMP溶液中加入苯基三氟甲磺酸酯(1.2eq)和D正A(2.5eq)，并且反應混合物在室溫下攪拌過夜。反應混合物然后在乙酸乙酯和水之間分配。有機層用飽和氯化鈉進行洗滌，干燥并且濃縮。粗制物通過快速色譜法(60。/。EtOAc/己垸)進行提純，提供產率70%的白色固體產物。ES/MSm厶519.0(MH+)。步驟2.7-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-N-(4-(嗎啉代磺?；?苯基)喹唑啉-2-胺的制備向2-(4-(嗎啉代磺?；?苯基氮基)喹唑啉-7-基三氟甲磺酸酯(leq)的DME溶液中加入2M碳酸鈉溶液以及1-甲基-4-(4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼垸-2-基)-m-吡唑(3eq)和Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(0.05eq)，并且混合物在120°C下微波處理10分鐘。反應混合物然后在乙酸乙酯和水之間分配。有機層用鹽水進行洗滌，干燥，濃縮并且通過半制備型HPLC進行提純，以提供產率60%的7-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)—N-(4-(嗎啉代磺酰基)苯基)喹唑啉-2-胺。ES/MSwZz551.1(MH+)。實施例40N、(l-甲基哌啶-4-基)-N、(4-(嗎啉代磺?；?苯基)喹唑啉-2,7-二胺(化合物348)的合成步驟l.2-(4-(嗎啉代磺酰基)苯基氨基)喹唑啉-7-基三氟甲磺酸酯的制備對于制備來說，參見實施例39步驟1。步驟2.N、(l-甲基哌啶-4-基)-N、(4-(嗎啉代磺?；?苯基)喹唑啉-2,7-二胺的制備向THF中Pd(OAc)2(0.1eq)、CS2CCb(l,75eq)和BINAP(0.2eq)的混合物中通氮氣10分鐘。然后向其加入2-(4-(嗎啉代磺?；?苯基氨基)喹唑啉-7-基三氟甲磺酸酯(leq)和4-氮基-l-甲基哌啶(4eq)。反應混合物在110°C下油浴中密封管中加熱3h。反應混合物被濃縮并且通過半制備型HPLC進行提純以提供產率35%的N、(l-甲基哌啶-4-基)-N2-(4-(嗎啉代磺?；?苯基)喹唑啉-2,7-二胺。ES/MSw々483.1(MH+)。步驟1.N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲氧基喹唑啉-2-胺的制備對于合成，參見實施例37，步驟l。ES/MSm/z284.0(MH+)。步驟2.2-(4-氟-3-甲基苯基氨基)喹唑啉-7-醇的制備1.苯基三滅甲磺酸酯,,P,DIEA2.N一Pd(OAc)2,BINAPCs2C〇3,THF實施例41N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-(l-異丙基-哌啶-4-基氧)-喹唑啉-2-胺(化合物327)的合成的制備W-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲氧基喹2_(4-氟-3-甲基苯基氨基)喹唑啉-7-醇唑啉-2-胺o=s=o人、0,o=s=o人、〇'、-NHH333對于合成，參見實施例37，步驟2。ES/MS/"/z270.1(MH+)。歩驟3.N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-(l-異丙基-哌啶-4-基氧)-喹唑啉-2-胺的制備向三苯膦(2eq)的THF溶液中加入偶氮二羧酸二叔丁酯(2eq)?；旌衔镌诘獨鈿夥罩惺覝叵聰嚢?5分鐘。向其中加入l-異丙基哌啶-4-醇(5eq)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?5分鐘，接著加入2-(4-氟-3-甲基苯基氨基)喹唑啉-7-醇(leq)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜。反應混合物的LC-MS表明存在同樣質量的兩種產物(2:1)。反應混合物被濃縮并且通過半制備型HPLC進行提純，以提供N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-(l-異丙基-哌啶-4-基氧)-喹唑啉-2-胺作為主要產物ES/MSm/z395.2(MH+)。其它的產物通過NMR被鑒別為2-(4-氟-3-甲基苯基氨基)-8-(1-異丙基-哌啶-4-基)-喹唑啉-7-醇)。ES/MSw/z395.2(MH+)。實施例425-(7-(哌啶-4-基氧)-喹唑啉-2-基氨基]-m-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(化合物330)的合成NT、OMe1.AICl3/EtSHDCM2.4-羥基哌啶-l-羧酸叔丁酯認AD,Ph3P,丁HF3.過硫酸氫鉀制劑/THF/7jC>4.5-氨基-1,3-二氫-苯并咪唑-2-酮/CH3CN/110攝氏度_^5.TFA/CH2CI2步驟1.2-(乙基硫代)喹唑啉-7-醇的制備向乙硫醇(30ml)的DCM(50ml)溶液中加入AlCl3(6eq)。反應混合物被冷卻至0°C并且在N2氣氛中攪拌IO分鐘。向其滴加入2-氯-7-甲氧基喹唑啉(leq)的DCM(20ml)溶液。反應混合物升溫至室溫，并且攪拌2h。蒸發(fā)溶劑并且殘余物在EtOAc和飽和NaHC03之間分配。不溶性物質被過濾掉，洗滌并且干燥，以提供黃色固體的標題化合物(產率，60%)。乙酸乙酯層與基本層分開，用鹽水洗滌并且在硫酸鈉上干燥。過濾、蒸發(fā)并且在真空中干燥提供另外量的產物(產率，38%)。ES/MS附A207.0(MH+)。步驟2.4-(2-(乙基硫代)喹唑啉-7-基氧)哌啶-l-羧酸叔丁酯的制備向三苯膦(2eq)的THF溶液中加入偶氮二羧酸二叔丁酯(2eq)?；旌衔镌诘獨鈿夥罩惺覝叵聰嚢?5分鐘。向其中加入4-羥基哌啶-l-羧酸叔丁酯(5eq)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?5分鐘，接著加入2-(乙基硫代)喹唑啉-7-醇(leq)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜。334反應混合物被濃縮并且通過快速色譜法(10。/。EtOAc/己烷)進行提純，以提供產率90%的白色固體產物。ES/MSm/z390.1(MH+)。步驟3.4-(2-(乙基磺酰基)喹唑啉-7-基氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制備在0°C下向4-(2-(乙基硫代)喹唑啉-7-基氧)哌啶-l-羧酸叔丁酯(leq)的THF(5ml)溶液中加入過硫酸氫鉀制劑(oxone)的水(5ml)溶液。反應混合物在0。C下攪拌30分鐘，然后升溫至室溫并且攪拌4h。反應用飽和硫代硫酸鈉溶液猝滅，并且用1NNaOH進行堿化。產物用DCM從基本層中萃取出來。DCM萃取物混合在一起，用鹽水進行洗滌并且在硫酸鈉上干燥。通過快速柱色譜法的提純(70%EtOAc/己烷)提供產率60%的純產物。ES/MS"7/z422.0(MH+)。步驟4.4-(2-(2-氧代-2,3-二氫-lH-苯并[d]咪唑-5-基氨基)喹唑啉-7-基氧)哌啶-l-羧酸叔丁酯的制備4-(2-(乙基磺酰基)喹唑啉-7-基氧)哌啶-l-羧酸叔丁酯(leq)和5-氨基-1,3-二氫-苯并咪唑-2-酮(5eq)的乙腈溶液在110°C下在密封管中加熱48h。產物被過濾、洗滌并且干燥。棕色固體，產率50%。ES/MSra/z477.5(MH+)。步驟5.5-(7-(哌啶-4-基氧)-喹唑啉-2-基氨基)-lH-苯并[d]咪唑J(3H)-酮的制備在30%TFA/DCM中的4-(2-(2-氧代-2,3-二氫-lH-苯并[d]咪唑-5-基氨基)喹唑啉-7-基氧)哌啶-l-羧酸叔丁酯溶液在室溫下攪拌30分鐘。蒸發(fā)溶劑并且粗制物通過半制備型HPLC進行提純，以提供產率30%的純產物。ES/MSw/z377.1(MH+)。實施例434-(7-氨基喹唑啉-2-基氨基]-苯磺酰胺(化合物315)的合成步驟l.2-(4-氨磺?；桨被?喹唑啉-7-基)氨基甲酸叔丁酯的制備向甲苯中的2-(4-氨磺?；桨被?喹唑啉-7-羧酸中加入疊氮化磷酸二苯酯(1.2eq)、叔丁醇(10eq)和三乙胺(2eq)。反應混合物在70°C下加熱30分鐘，然后100°C下加熱過夜。反應混合物被濃縮并且通過半制備型HPLC進行提純，以提供產率35%的黃色固體純產物。ES/MSm/z416.0'(MH+)。步驟2.4-(7-氨基喹唑啉-2-基氨基]-苯磺酰胺的制備在30%TFA/DCM中的2-(4-氨磺?；桨被?喹唑啉-7-基)氨基甲酸叔丁酯溶液在室溫下攪拌30分鐘。蒸發(fā)溶劑并且粗制物通過半制備型HPLC進行提純，以提供4-(7-氨基喹唑啉—2-基氨基)-苯磺酰胺。ES/MS,"/z3]6.0(MH+)。實施例45N-(2-(4-氨磺?；桨被?喹唑啉-7-基)乙酰胺(化合物316)的合成向4-(7-氨基喹唑啉-2-基氨基]-苯磺酰胺(leq)(對于合成，參見實施例43)的THF溶液中加入乙酸(5eq)、HBTU(4eq)和D正A(10eq)。反應混合物在室溫下攪拌48h。反應沒有達到完全。用乙酸乙酯進行稀釋，用水、鹽水進行洗滌，并且在硫酸鈉上干燥。過濾、濃縮并且通過半制備型HPLC進行提純，以提供N-(2-(4-氨磺?；桨被?喹唑啉—7-基)乙酰胺。ES/MSm/z358.0(MH+)。實施例455-溴-N-(3-氯-4-嗎啉代苯基)-8-(哌啶-4-基氧)喹唑啉-2-胺(化合物338)的合成BrN^:y^^l.NBS/NMP/0'CA入J2.4-羥基哌啶-1-羧酸叔丁酯CIN^!^"DtBAD,Ph3P,THF0H-3.N-(4-氨基-2-氯苯基)嗎啉異丙醇/ON4.30%TFA/DCM、CT步驟l.5-溴-2-氯喹唑啉-8-醇的制備在氮氣中在0。C下，將固體NBS(leq)加入到2-氯喹唑啉-8-醇(leq)(對于合成，參見實施例1)的NMP攪拌溶液中。LCMS表明反應達到完全。觀察到兩種5-溴(較多)和7-溴(較少)異構體以及5,7二溴產物的形成。反應混合物用乙酸乙酯進行稀釋并且用飽和碳酸氫鈉、水和鹽水進行洗滌。干燥、過濾和濃縮。粗制物通過快速色譜法(3-5%EtOAc/己垸)進行提純，以提供產率60%的白色固體5-溴-2-氯喹唑啉-8-醇。ES/MS附/z259.2(MH+)。CH3CO〇H/HBTUDIEA/THFS〇,NH7S〇2NH2on步驟2.4-(5-溴-2-氯喹唑啉-8-基氧)哌啶-l-羧酸叔丁酯的制備向三苯膦(2eq)的THF溶液中加入偶氮二羧酸二叔丁酯(2eq)?；旌衔镌诘獨鈿夥罩惺覝叵聰嚢?5分鐘。向其中加入4-羥基哌啶-l-羧酸叔丁酯(5叫)。混合物在室溫下攪拌15分鐘，接著加入5-溴-2-氯喹唑啉-8-醇(leq)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜。反應混合物被濃縮并且通過快速色譜法(25。/。EtOAc/己烷)進行提純，以提供產率90%的白色固體產物。ES/MS肌4442.1(MH+)。歩驟3.4-(5-溴-2-(3-氯-4-嗎啉代苯基氨基)喹唑啉-8-基氧)哌啶-l-羧酸叔丁酯的制備4-(5-溴-2-氯喹唑啉-8-基氧)哌啶-l-羧酸叔丁酯(leq)和N-(4-氨基-2-氯苯基)嗎啉(leq)的異丙醇溶液在110°C下在密封管中加熱過夜。反應混合物被濃縮并且進行下一步。ES/MSw/z618.0(MH+)。步驟4.5-溴-N-(3-氯-4-嗎啉代苯基)-8-(哌啶-4-基氧)喹唑啉-2-胺的制備在30%TFA/DCM中的4-(5-溴-2-(3-氯-4-嗎啉代苯基氨基)喹唑啉-8-基氧)哌啶-l-羧酸叔丁酯溶液在室溫下攪拌30分鐘。蒸發(fā)溶劑并且粗制物通過半制備型HPLC進行提純，以提供產率50%的5-溴-N-(3-氯-4-嗎啉代苯基)-8-(哌啶-4-基氧)喹唑啉-2-胺。ES/MSm/z518.0(MH+)。實施例46N-(3-氯-4-嗎啉代苯基)-5-甲基-8-(哌啶-4-基氧)喹唑啉-2-胺(化合物602)的合成步驟1.4-(2-(3-氯-4-嗎啉代苯基氨基)-5-甲基喹唑啉-S-基氧)哌啶-l-羧酸叔丁酯的制備向4-(5-溴-2-(3-氯-4-嗎啉代苯基氨基)喹唑啉-8-基氧)哌啶-l-羧酸叔丁酯(對于合成，參見實施例45)(ieq)的DMF溶液中加入2M碳酸鈉溶液、三甲基環(huán)硼氧烷(3eq)和Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(0.05eq)。反應混合物在120°C下微波處理10分鐘。反應混合物然后在乙酸乙酯和水之間進行分配。有機層用鹽水進行洗滌，干燥，濃縮并且通過半制備型HPLC進行提純，以提供純產物。ES/MSw/2554.i(MH+)。O-B、\一_o—已\歩驟2.N-(3-氯-4-嗎啉代苯基)-5-甲基-8-(哌啶-4-基氧)喹唑啉-2-胺的制備在30%TFA/DCM中的4-(2-(3-氯-4-嗎啉代苯基氨基)-5-甲基喹唑啉-8-基氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯溶液在室溫下攪拌30分鐘。蒸發(fā)溶劑并且粗制物通過半制備型HPLC進行提純，以提供產率50%的N-(3-氯-4-嗎啉代苯基)-5-甲基-8-(哌啶-4-基氧)喹唑啉-2-胺。ES/MSmZz454.1(MH+)。實施例474-(5-溴-8-(哌啶-4-基氧)喹唑啉-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(l-甲基哌啶基)苯甲酰胺(化合物371)的合成對于初始物質的制備，4-(5-溴-8-(哌啶-4-基氧)喹唑啉-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸參見實施例45。ES/MSw/z473.0(MH+)。4-(5-溴-8-(哌啶-4-基氧)喹唑啉-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(l-甲基哌啶基)苯甲酰胺的制備NMP中4-(5-溴-.8-(哌啶-4-基氧)喹唑啉-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸(leq)、4-氨基-N-甲基哌啶(2eq)、HATU(1.5eq)和D正A(3eq)的混合物在室溫下攪拌4h。反應混合物被濃縮并且通過半制備型HPLC進行提純，以提供產率45%的純產物。ES/MSm/z569.1(MH+)。實施例48(2-氯-4-(5-氯-8-(哌啶-4-基氧)喹唑啉-2-基氨基)苯基)(嗎啉代)甲酮(化合物692)的合成對于初始物質2-氯-4-(5-氯-8-(哌啶-4-基氧)喹唑啉-2-基氨基)苯甲酸的制備，參見實施例32中的合成。ES/MSm/z433.0(MH+)。(2-氯-4-(5-氯-8-(哌啶-4-基氧)喹唑啉-2-基氨基)苯基)(嗎啉代)甲酮的制備NMP中2-氯-4-(5-氯-8-(哌啶-4-基氧)喹唑啉-2-基氨基)苯甲酸(leq)、嗎啉(3eq)、HATU(1.5eq)和D正A(4eq)的混合物在室溫下攪拌4h。反應混合物被濃縮并且通過半制備型HPLC進行提純，以提供產率50%的純產物。ES/MSm/z502.3(MH+)。實施例49N-(3-氯-8-甲氧基喹唑啉-2-基氨基)-5-((二甲氨基)甲基)苯基)乙酰胺(化合物691)的合成IPA/HCI步驟1.2,5-二氯-8-甲氧基喹唑啉的制備向2,5-二氯喹唑啉-8-醇(對于合成，參見實施例32)(leq)的DMF溶液中加入碘代甲烷(3eq)和碳酸鉀(3eq)。反應混合物在室溫下攪拌過夜。用乙酸乙酯進行稀釋，用水和鹽水進行洗滌，并且在硫酸鈉上干燥。過濾、蒸發(fā)并且干燥，以提供定量產率的黃色固體產物。ES/MSw/z229.0(MH+)。進行下一步。步驟2.(3-氯-8-甲氧基喹唑啉-2-基氨基)-5-((二甲氨基)甲基)苯基)乙酰胺的制備異丙醇中2,5-二氯-8-甲氧基喹唑啉(leq)和1-(3-氨基-5-((二甲氨基)甲基)苯基)丙-2-酮(leq)和6NHC!(Ueq)的混合物在120°C下加熱過夜。反應混合物被濃縮并且通過半制備型HPLC進行提純，以提供產率30%的純產物。ESMSw/2400.2(MH+)。339實施例50(4-(5-氯-8-(l-甲基哌啶-4-基氨基)喹唑啉-2-基氨基)苯基)(嗎啉代)甲酮(化合物377)的合成1.苯基三敲甲磺酸酯,,P,DIEA2.N一Pd(〇Ac)2,BINAPCs2C03,THF步驟1.(4-(5-氯-8-羥基喹唑啉-2-基氨基)苯基)(嗎啉代)甲酮的制備對于合成，參見實施例32。ES/MSw/z385.0(MH+)。步驟2.5-氯-2-(4-(嗎啉代-4-羰基)苯基氨基)喹唑啉-8-基三氟甲磺酸酯的制備對于合成，參見實施例39,步驟l。ES/MSw/z517.0(MH+)。步驟3.(4-(5-氯-8-(l-甲基哌啶-4-基氨基)喹唑啉-2-基氨基)苯基)(嗎啉代)甲酮的制備向THF中Pd(OAc)2(0.1eq)、CS2C03(1.75eq^I]BINAP(0.2eq)的混合物中通氮氣10分鐘。然后向其加入5-氯-2-(4-(嗎啉代-4-羰基)苯基氨基)喹唑啉-8-基三氟甲磺酸酯Cleq)和4-氨基-l-甲基哌啶(2eq)。反應混合物然后在110°C下在油浴中在密封管中被加熱16h。反應混合物被濃縮并且通過半制備型HPLC進行提純，以提供產率35%的(4-(5-氯-8-(1-甲基哌啶-4-基氨基)喹唑啉-2-基氨基)苯基)(嗎啉代)甲酮。ES/MS附/z481.0(MH+)。實施例514-(8-甲氧基-5-(三氟甲基)喹唑啉-2-基氨基)苯基)(嗎啉代)甲酮(化合物500)的合成340步驟l.2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺的制備甲醇中4-甲氧基-3_硝基三氟甲苯和10%的i0%Pd/C的混合物在室溫下在H2氣氛中攪拌過夜。反應混合物通過C鹽進行過濾，濃縮并且在真空中干燥，以提供產率99%的灰白色固體產物。ES/MSw/z192.1(MH+)。步驟2.N-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)新戊酰胺(pivalamide)的制備在0。C向2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺(leq)的DCM溶液中加入TEA(leq)，接著加入新戊酰氯(leq)。反應混合物被升溫至室溫，并且讓其攪拌過夜。用DCM進行稀釋，用飽和碳酸氫鈉、水、鹽水進行洗滌，并且在硫酸鈉上干燥。過濾、蒸發(fā)并在真空中干燥，以提供產率95%的灰白色固體純產物。ES/MSw/2276.1(MH+)。步驟3.3-甲氧基-2-新戊酰胺基-6-(三氟甲基)苯甲酸的制備N-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基銜戊酰胺(leq)與甲苯(^3)共沸。溶解在THF中，冷卻至-50。C并且滴加入正丁基鋰(n-BuLi)(2eq，2.5M己垸溶液)。反應混合物在-50。C下攪拌lh，然后在30分鐘中升溫至-10。C。在該溫度下攪拌30分鐘，然后CO2氣體在-10至0°C下穿過圓柱體進入反應混合物1h。反應混合物升溫至室溫并且攪拌過夜。反應被倒入水中并且用乙酸乙酯進行萃取。(EtOAc萃取物含有初始物質)。水層pH被調節(jié)至l-2，并且產物用乙酸乙酯(x-3)進行萃取。乙酸乙酯萃取物被混合，用鹽水進行洗滌并且在硫酸鈉上干燥。過濾、蒸發(fā)并且在真空中干燥，以提供產率65。/。的黃色固體產物。ES/MS"z々320.1(MH+)。進行下一步，而不進行任何提純。步驟4.3-甲氧基-2-新戊酰胺基-6-(三氟甲基)苯甲酸甲酯的制備丙酮中3-甲氧基-2-新戊酰胺基-6-(三氟甲基)苯甲酸(leq)、硫酸二甲酯(leq)和碳酸氫鈉(1.3eq)的混合物被回流4h。反應混合物被倒入水中，并且用乙酸乙酯進行萃取。乙酸乙酯萃取物被混合、用鹽水洗滌并且在硫酸鈉上干燥。過濾、蒸發(fā)并且在真空中干燥，以提供產率95%的黃色固體產物。ES/MSw/z334.1(MH+)。進行下一步，而沒有任何提純。步驟5.2-(乙酰乙酰氨基)-3-甲氧基-6-(三氟甲基)苯甲酸甲酯的制備在乙酸和乙酐(1:2)中的3-甲氧基-2-新戊酰胺基-6-(三氟甲基)苯甲酸甲酯溶液被加熱回流6h。反應混合物被濃縮并且殘余物在醚和水之間被分配。醚層被分離出來并且用水、飽和碳酸氫鈉進行洗滌，并且在硫酸鈉上干燥。過濾、蒸發(fā)并干燥。.殘余物與己烷一起磨碎并且固體通過過濾收集并且在真空中千燥，以提供產率60。/。的灰白色固體純產物。ES/MSm/z334.1(MH+)。[(M29]步驟6.2-氨基-3-甲氧基-6-(三氟甲基)苯甲酸的制備在2NNaOH中的2-(乙酰乙酰氨基)-3-甲氧基-6-(三氟甲基)苯甲酸酯溶液被加熱回流4-5h。反應混合物被冷卻并且pH被調節(jié)至2。產物用乙酸乙酯迸行萃取。乙酸乙酯萃取物被混合，用鹽水進行洗滌，并且在硫酸鈉上干燥。過濾、蒸發(fā)并且殘余物與己垸一起磨碎。固體通過過濾收集并且在真空中干燥，以提供產率85%的淡棕色固體產物。ESZMS"/z236.0(MH+)。[O430]步驟7.2-氮基-3-甲氧基-6-(三氟甲基)苯基)甲醇的制備在不同時間間隔下向0°C下THF中的2-氨基-3-甲氧基-6-(三氟甲基)苯甲酸(leq)中加入硼烷四氫呋喃絡合溶液(6eq，1MTHF溶液)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?8小時。在真空中去除溶劑，并且殘余物在水和乙酸乙酯之間分配。有機層被分離，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并且濃縮，以得到產率85。/。的產物。ES/MSw/z222.1(MH+)。步驟8.2-氨基-3-甲氧基-6-(三氟甲基)苯甲醛的制備向二氯甲烷中的2-氨基-3-甲氧基-6-(三氟甲基)苯基)甲醇(leq)中加入二氧化錳(5eq)。混合物在氬氣中室溫下攪拌4S小時?；旌衔锿ㄟ^C鹽填塞進行過濾并且用二氯甲烷徹底洗滌。濾液在真空中被濃縮，以產生產率90%的粗制產物，其被用于下一步，而沒有進一步提純。ES/MSw/z220.0(MH+)。歩驟9.8-甲氧基-5-(三氟甲基)喹唑啉-2-醇的制備2_氨基_3—甲氧基—6—(三氟甲基)苯甲醛(從步驟7中得到)和脲(15當量)的混合物在劇烈攪拌下加熱至175。C持續(xù)2h。反應被冷卻至室溫并且加入水。通過過濾收集固體?？諝怙L干，以產生產率70%的黃色固體8-甲氧基-5-(三氟甲基)喹唑啉-2-醇。ES/MSm/z245,0(MH+)。步驟10.2-氯-8-甲氧基-5-(三氟甲基)喹唑啉的制備粗制物8-甲氧基-5-(三氟甲基)喹唑啉-2-醇在純的磷酰氯(POci3)中在no。c下加熱2h。所得混合物被冷卻至室溫，并且在真空中被濃縮至幾乎全千。加入冰水，并且沉淀被過濾、洗滌并且干燥以提供產率70%的淡粉紅色固體2-氯-8-甲氧基-5-(三氟甲基)喹唑啉。ES/MSm/2263.0(MH+)。步驟11.4-(8-甲氧基-5-(三氟甲基)喹唑啉-2-基氨基)苯基)(嗎啉代)甲酮的制備異丙醇中2-氯-8-甲氧基-5-(三氟甲基)喹唑啉(leq)禾卩4-氨基苯基)(嗎啉代)甲酮(l叫)的混合物在110。C下在密封管中被加熱16h。蒸發(fā)溶劑并且殘余物通過半制備型HPLC進行提純，以提供產率50%的黃色固體純產物。ES/MSm/z433.2(MH+)。實施例52嗎啉代(4-(8-哌啶-4-基氧)-5-(三氟甲基)喹唑啉-2-基氨基)苯基)甲酮(methanone)(化合物383)的合成步驟1.2-氯-5-(三氟甲基)喹唑啉-8-醇的制備在0°C下向2-氯-8-甲氧基-5-(三氟甲基)喹唑啉(leq)的DCM溶液中加入三溴化硼。反應混合物被升溫至室溫并且攪拌過夜。反應混合物被濃縮并且殘余物用冰冷水進行處理。沉淀被過濾、洗滌并且在真空中被干燥，以提供產率78%的黃色固體產物。ES/MS"z/z249.0(MH+)。步驟2.4-(2-氯-5-(三氟甲基)喹唑啉-8-基氧)哌啶-l-羧酸叔丁酯的制備對于合成，參見實施例37，步驟2。ES/MS"2/z431.2(MH+)。步驟3-4.嗎啉代(4-(8-哌啶-4-基氧)-5-(三氟甲基)喹唑啉-2-基氨基)苯基)甲酮的制備對于合成，參見實施例45，步驟3和4。ESMSm/z502.2(MH+)。實施例53N-(3-甲氧基-5(5-甲基-lH-四唑-l-基)苯基)-7-(哌啶-4-基氧)-6-(噻唑-2-基)喹唑啉-2-胺(化合物682)的合成步驟1.6-溴-2-(乙基硫代)喹唑啉-7-醇的制備對于制備，參見實施例37，步驟2。(產率，60%)。ES/MSw/z270.9(MH+)。步驟2.4-(6-溴-2-(甲基磺酰基)喹唑啉-7-基氧)哌啶-l-羧酸叔丁酯的制備步驟2&3.對于合成，參見實施例40,步驟2。(產率，70%)。ES/MSm/z454/456(MH+)。步驟4.4-(6-溴-2-(3-甲氧基-5-(5-甲基-lH-四唑-l-基)苯基氨基》喹唑啉-7-基氧)哌啶-l-羧酸叔丁酯的制備二螺烷中4-(6-溴-2-(甲基磺?；?喹唑啉-7-基氧)哌啶-l-羧酸叔丁酯(leq)和3-甲氧基-5-(5-甲基-四唑-l-基)-苯胺(2eq)的混合物在120°C下在密封管中被加熱48h。產物通過半制備型HPLC進行提純以提供棕色固體純產物。ES/MSm/z611.0/613.0(MH+)。4-(8-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺(化合物392)的制備目標化合物按照下列一般方案制備、OMe1.NaSMe國P/80deg4.3-甲氧基-5-(5-甲基-四唑-1-基)-苯胺/二嘿烷M30攝氏^5.2-噻唑基溴化鋅Pd(dppf)2CI2/THF6.TFA/CH2CI22.4-^3i^lg!-1-狡酸叔丁酷DtBAD,Ph，P,THF,3.過硫酸氫鉀制劑/THF/水S-344步驟1.2-(4-氨磺酰基苯氨基)喹唑啉-8-基-三氟甲磺酸酯的制備向4-(S-羥基喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺的NMP溶液中加入苯基三氟甲磺酸酯和D正A，并且反應混合物在室溫下攪拌過夜。反應混合物然后在乙酸乙酯和水之間345、o1)H,,P中的HOAc2)NaB(02CCH3)3H,NMP中的HOAcCO氣體，Et3SiH,Et3NDMF中的Pd(dppf)Cl2inDMF,80。c、〇O二S二O步驟3LrF。，s6、々。F〇2IIHII〇進行分配。有機層用飽和氯化鈉進行洗滌并且干燥和濃縮。向粗制物中加入二氯甲烷和幾滴甲醇。由此形成的白色固體被過濾以得到2-(4-氨磺?；桨被?喹唑啉-S-基-三氟甲磺酸酯。步驟2.4-(8-甲?；蜻?2-基氨基)苯磺酰胺的制備將DMF中2-(4-氨磺?；桨被?喹唑啉-8-基-三氟甲磺酸酯(900mg，2毫摩爾)、Pd(dppf)Cl2(170mg，0.2毫摩爾)、三乙胺(700ul，5毫摩爾)和三乙基硅烷(960ul，6毫摩爾)的混合物放入不銹鋼反應器中。CO被鼓泡進入該反應器中的混合物中。反應溶液在CO(420psi)中85。C下攪拌過夜。反應混合物被倒入80ml飽和NaHC03中并且用乙酸乙酯(2>:250ml)進行萃取?；旌系挠袡C層用水(2x60ml)和鹽水(60ml)進行洗滌，然后在Na2S04上干燥并且在真空中蒸發(fā)。殘余物通過快速柱色譜法進行提純，以得到棕色固體4-(8-甲?；蜻?2-基氨基)苯磺酰胺(274mg，0.83毫摩爾)。ES/MSw々328.9(MH+)。步驟3.4-(8-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)喹唑啉-2-基氨基傳磺酰胺的制備向500ulNMP中4-(8-甲?；蜻?2-基氨基)苯磺酰胺(llmg,30微摩爾)和2-甲氧基-N—甲基乙胺(37ul，30微摩爾)的溶液中加入幾滴乙酸。反應溶液在室溫下攪拌過夜。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(7mg，33微摩爾)。反應混合物在室溫下攪拌2小時。還原氨基化達到完全，以產生4-(8-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)喹唑啉_2-基氨基)苯磺酰胺，其在制備型HPLC上進行提純以產生粉末狀產物。ES/MSw/z402.2(MH+)。實施例554-(8-(6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺的制備目標化合物按照下列一般方案制備頻1歩驟l.N-(2-(吡咯烷-l-基)乙基)-3-(三氟甲基)卩比啶-2-胺的制備向5mlNMP中的2-氟-3-(三氟甲基)吡啶(990mg，6毫摩爾)溶液中加入2-氨基乙基吡咯烷(1.13ml，9毫摩爾)和三乙胺(lml，7.2毫摩爾)。反應溶液在85'C下攪拌過夜。反應混合物被倒入40ml飽和NaHC03中，并且用乙酸乙酯(2x80ml)進行萃取?；旌系挠袡C層用水(2x30ml)和鹽水(30ml)進行洗滌，然后在Na2S04上干燥并且在真空中蒸發(fā)，以產生棕色油狀1^-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1.61g)。ES/MSw/z260.1(MH+)。步驟2.5-溴-N-(2-(吡咯烷-l-基)乙基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺的制備向10ml乙酸中的N-(2-(吡咯垸-l-基)乙基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1030mg，4毫摩爾)溶液中加入溴(203ul，4毫摩爾)。反應溶液在室溫下攪拌1.5小時，然后在真空中濃縮以產生桔黃色固體。粗制產物用40ml乙酸乙酯溶解以產生黃色乳狀混合物，其然后進行過濾并且洗滌以得到象牙色粉末5-溴-N-(2-(吡咯烷-i-基)乙基)-3-(三氟甲基)妣啶-2-月安的HBr鹽(963mg)。ES/MSw/z335.9,7.9(MH+)歩驟3.N-(2-(吡咯垸-l-基)乙基)-5-(4,4,5，5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼垸-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺的制備向4ml二嗯垸中的5-溴-N-(2-(吡咯烷-l-基)乙基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺的TFA鹽(356mg,789微摩爾)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(l,3,2-二雜氧戊硼烷)(219mg，862微摩爾)和乙酸鉀(231mg，2,35毫摩爾)混合物中加入Pd(dppf)Cl2(41mg，50微摩爾)，反應混合物在92'C下攪拌過夜。反應混合物被保存用于將來的反應，并且通過LCMS進行分析以表征產物為N-(2-(吡咯烷-l-基)乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧戊硼垸-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺。步驟4.4-(8-(6-(2-(吡咯垸-1-基)乙氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)喹唑啉-2-基氨基沐磺酰胺的制備向二驟烷中的N-(2-(吡咯烷小基)乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-l，3,2-二雜氧戊硼垸-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1.2ml,235微摩爾)反應混合物中加入2-(4-氨磺?；桨被?喹唑啉-8-基三氟甲磺酸酯(45mg，IOO微摩爾)、Pd(dppf)Cl2(9mg，ll微摩爾)和2MNa2C03(300ul，600微摩爾)。反應混合物在92。C下攪拌5小時。將反應混合物倒入30ml飽和NaHCO3中，并且用乙酸乙酯(2x50ml)進行萃取?；旌系挠袡C層用水(2x20ml)和鹽水(30ml)進行洗滌，然后在Na2S04上干燥并且在真空中蒸發(fā)以產生棕色固體(150mg)，其然后在制備型HPLC上進行提純以得到粉末狀4-(8-(6-(2-(吡咯垸-1-基)乙氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺(2.7mg)。ES/MSm/z558(MH+)。實施例564-(8-(2-甲氧基吡啶-4-基)喹唑啉-2-基氨萄苯磺酰胺(化合物4")的制備目標化合物按照下列一般方案制備在氬氣中向NMP(0.4ml)和MeOH(0.4mL)中的4-(8-(2-氟吡啶-4-基喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺(9mg,0227mMo!)溶液中加入油中的(10叫)NaH60。/。。反應被密封，并且在65'C下加熱5.5小時。粗制反應混合物在減壓下進行濃縮，在制備型HPLC上進行提純并且冷凍干燥，以得到期望產物的THF鹽。ES/MSw/k408(MH+)。實施例574-(8-(6-氟吡啶-3-基氧)喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺(化合物413)的合成步驟l.在氮氣氣氛中在-10。C下向0.13Mla的DCM溶液中滴加入三溴化硼(2.0eq.l.OMDCM溶液)。讓反應升至室溫(深橘紅色)并且攪拌22小時。反應然后被冷卻至0。C(紅色溶液并且形成沉淀)，并且沉淀通過真空過濾進行收集并且用冷的DCM進行漂洗。固體在冰水中攪拌l小時，然后過濾掉，用水、冷的2-丙醇和己烷洗滌。淺棕色固體在真空中干燥，以得到產率82%的期望產物，其為2-氯和2-溴喹唑啉-8-醇的混合物。ES/MSm/z181.1和225.0/227.0(MH+)。步驟2.向0.1M2-氯和2-溴喹唑啉-8-醇的DCM溶液中加入4AMS，接著加入Cu(OAc)2'H2O(1.0eq.)。溶液在室溫下攪拌5分鐘(棕色)，然后加入2-氟吡啶5-硼酸(2.0eq.)，接著加入Et3N(5eq.)。溶液變成深綠色并且讓其攪拌24小時。反應然后進行過濾，蒸發(fā)濾液并使其穿過用EtOAc漂洗的硅膠填塞。將餾分濃縮后，得到產率33%的期望產物。ES/MSm/z276.0和321.9/320.0(MH+)。步驟3.向0.13M2-氯-8-(6-氟吡啶-3-基氧)喹唑啉和2-溴-8-(6-氟吡啶-3-基氧)喹唑啉混合物的異丙醇(/-PrOH)溶液中加入磺胺(l.Oeq.)，并且溶液加熱回流12小時。冷卻至室溫,并且沉淀被過濾掉并且用異丙醇進行洗滌以得到產率61%的期望產物。通過HPLC，固體為96%純。對于595644——4-(8-(6-氟吡啶-3-基氧)喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺，ES/MSw/z412.0(MH+)。實施例584-(7-(2-氣吡啶-4-基氧)喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺(化合物416)的合成1.AICI3,EtSH,DCM,0°C2.Ar-B(OH/2,Cu(OAc)2Et3N,DCM,4AMS3.m-CPBA,DCM,rt^4.NH^,p-TSA,二職烷■°C歩驟l.在氮氣氣氛中向DCM/乙硫醇(0.3M，1:l)溶液中加入A1C13(6eq.)并且反應被冷卻至0°C?；衔?溶解在DCM中并且滴加入上述溶液中。讓反應升至室溫并且攪拌36小時。在真空中去除溶劑，并且粗制物溶解在EtOAc中。慢慢滴加入飽和NaHC03并且分層。有機層用鹽水和Na2S04干燥并且濃縮。粗制物在DCM中磨碎，并且沉淀被過濾掉，以得到產率83%的灰白色固體期望產物。ES緒m/z207.0(MH+)。步驟2.向0.1M2-(乙基硫代)喹唑啉-7-醇的DCM溶液中加入4AMS，接著加入Cu(OAc)2'H20(1.0叫)。溶液在室溫下攪拌5分鐘(棕色)，然后加入2-氟吡啶5-硼酸(2.0eq.),接著加入Et3N(5eq.)。溶液變成深綠色并且讓其攪拌24小時。反應然后進行過濾，蒸發(fā)濾液并使其穿過用EtOAc漂洗的硅膠填塞。將餾分濃縮后，得到產率41%的期望產物。ES/MSw/z302.0(MH+)。步驟3.向0.2M2-(乙基硫代)-7-(2-氟吡啶-4-基氧)喹唑啉的DCM溶液中加入w-CPBA(3eq.)，并且溶液在室溫下攪拌30分鐘。用INNaHC03將反應猝滅并且用DCM進行萃取。有機層用Na2S04干燥并濃縮。通過Si02柱色譜法提純得到產率53%的期望產物，所述SiCh柱色譜法用EtOAc和己垸(50%)進行洗脫。ES/MSw/z334.0(MH+)步驟4.向0.06M2-(乙基磺?；?-7-(2-氟吡啶-4-基氧)喹唑啉的二螺、垸溶液中加入磺胺(2.0eq.)和，TSA'H2O(0.8eq.)，并且反應被加熱至100'C持續(xù)15小時。在真空下去除溶劑并且粗制物通過自動反相HPLC進行提純。純餾分冷凍干燥2天，得到產率31%的4-(7-(2-氟吡啶-4-基氧)喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺的TFA鹽。ES緒/"/z412.1(MH+)。生物學方法I.PDK1激酶a篩選試驗試劑/濃度PDK1-4肽底物、生物素-GGGGRTWTLCG-NH2購買自TuftsUniversityCoreFacility。PDK1-4肽底物的最終濃度為50nM。ATP底物(腺苷-5'-三磷酸)購買自RocheDiagnostics。ATP底物的最終濃度為10uM。含磷-(Ser/Thr)PKA底物抗體購買自CellSignalingTechnology。抗體的最終濃度為0.3mg/ml。含有供體和受體珠(bead)的a篩選蛋白A檢測試劑盒購買自PerkinElmerLifeSciences。供體和受體珠的總最終濃度為25嗎/ml。a篩選用于檢測。生物素化350-PDK1-4肽采用ATP底物通過PDK1激酶進行磷酸化。生物素化-PDK1-4肽底物結合到鏈霉親和素包被的供體珠上。抗體結合到蛋白A包被的受體珠上?？贵w結合到磷酸化形式的生物素化PDK-1肽底物上，使得供體和受體珠非常接近。供體珠在680nm下的激光輻射產生短壽命單線態(tài)氧分子流。當供體和受體珠非常接近時，通過供體珠輻射產生的活性氧在受體珠中引發(fā)發(fā)光/熒光瀑布。該過程導致在530-620腹范圍內輸出高倍放大信號。在50mMTris，pH=7.5,10mMMgCl2，0.1%牛血清蛋白，0.01%吐溫-20，2mM二硫蘇糖醇，2.5%二甲基亞砜中進行試驗。反應通過加入50mMTris，pH=7.5，90mMEDTA,0.1%牛血清蛋白，0.01%吐溫-20而停止。程序向10^PDK1-4肽中加入0.5pl二甲基亞砜中的測試化合物。將PDK1激酶和ATP混合。加入10^PDK1激酶/ATP化合物以開始反應。讓反應進行3-18小時。通過加入10pl含有EDTA的停止緩沖液而停止。將珠與抗體混合。向停止的反應中加入25^珠/抗體混合物。將板在室溫下溫育過夜，允許在閱讀前進行檢測顯色。該試驗以384-孔(wdl)的形式運行。結果表l-5中的每個化合物都是按照上述方法進行篩選的，并且在PDK1的抑制方面，呈現出小于或等于25^M的IC5o值。此外，許多化合物呈現出ICso小于10nM，或小于1^M，或小于0.1^M，或小于0.01^M。因此，每個化合物單個地是優(yōu)選的，或者作為包括式i、或式n或式m化合物的一組的成員來說是優(yōu)選的。II.在體外篩選試驗中CDK1(CDC2)激酶抑制試劑/濃度人類全長Cdkl購買自Upstate(弁14-450)，其為含有細胞周期蛋白B的共同提純物。試驗中最終酶濃度為0.8nM。組蛋白Hl肽底物購買自ResearchGenetics。月太，序列為lc生物素-GGCGPKTPKKAKKL[C0NH2]，以最終濃度0.5jiM被用于該試驗中。ATP底物(腺苷-5'-三磷酸)購買自RocheDiagnostics。ATP底物的最終濃度為l^M。P"，ATP購買自NEN。在不同濃度的化合物存在下利用ATP底物，生物素化肽底物被Cdkl/細胞周期蛋白B酶磷酸化。反應中ATP餾分被放射性標記，以提供可檢測磷酸化信號。磷酸化反應在加入25mMEDTA下停止。溶液然后轉移至WhiteBioBindStreptavidinCoatedAssay板上，其購買自ThermoElectronCorporation洗滌后，Microscint20閃爍流體-其購買自PerkinElmer--加入到每個孔中，并且每分鐘的個數(cpm)用PackardTopCountMicroscintillationCounter進行測量。測量的最高cpm表明在試驗條件下底物可能的最大磷酸化。在酶不存在下進行的反應得到這樣的cpm，其表明酶被完全抑制。從基于這些值的最大信號中，每個化合物濃度產生可測量的抑制百分數。在50mMTris-HClpH7.5、10mMMgCl2、lmMDTT、lmMEGTA、25mMp-甘油磷酸酯、lmMNaF，0.01°/。BSA/PBS、0.5uM肽底物和0.8nMCdkl中進行試驗。程序將100uL含有50mMTris-HClpH7.5、10mMMgCl2、0.01%BSA/PBS、.5mMDTT、1.5mMEGTA、37.5mM(3-甘油磷酸酯、1.5mMNaF、0.75uM肽底物和1.2nMCdkl的反應緩沖液分布到每個孔中。100%抑制對照孔中不含Cdkl。將化合物添加到這樣的孔中，其含有期望的IOX濃度以及10%DMSO、50mMTris-HClpH7.5、10mMMgCl2和0.01%BSA/PBS。通過加入15[iL濃度在10|aM的ATP開始反應，其以〈10nM的P"Y-ATP作為標記。在搖動下在室溫下反應四小時。鏈霉抗生物素包被的板用PBS中P/。的BSA封阻一小時。向每個鏈霉抗生物素孔中加入10050mMEDTA。將100各個試驗溶液轉移到對應的含有EDTA的鏈霉抗生物素孔中。通過在室溫下搖動一小時，然后就發(fā)生放射性標記的底物的捕獲。結合后，這些孔用PBS洗滌4次，向每個孔中加入200Microscint20，并且測量cpms。該試驗以96孔的形式運行。結果表l-5中所列的許多化合物按照上述方法進行篩選，并且關于Cdkl的抑制，呈現出小于或等于25^M的IC5o值。此外，許多化合物呈現出小于10pM、或小于IpM、或小于0.1pM的IC5c。因此，每個化合物單個地是優(yōu)選的，或者作為包括式I、或式II或式III化合物的一組的成員來說是優(yōu)選的。III.在體外篩選試驗中CDK2激酶抑制試劑/濃度人類全長Cdk2購買自Upstate(#14-407)，其為含有細胞周期蛋白A的共同提純物。試驗中最終酶濃度為5nM。組蛋白Hl肽底物購買自ResearchGenetics。肽，序列l(wèi)c生物素-GGCGPKTPKKAKKL[CONH2]，以最終濃度0.5pM被用于該試驗中。ATP底物(腺苷-5'-三磷酸)購買自RocheDiagnostics。ATP底物的最終濃度為1^M。P"Y-ATP購買自NEN。在不同濃度的化合物存在下利用ATP底物，生物素化肽底物被Cdk2/細胞周期蛋白A酶磷酸化。反應中ATP組分被放射性標記，以提供可檢測磷酸化信號。磷酸化反應在加入25mMEDTA下停止。溶液然后轉移至WhiteBioBindStreptavidinCoatedAssay板上，其購買自ThermoElectronCorporation洗滌后，Microscint20閃爍流體-其購買自PerkinElmer——加入到每個孔中，并且每分鐘的個數(cpm)用PackardTopCountMicroscintillationCounter進行測量。測量的最高cpm表明在試驗條件下底物可能的最大磷酸化。在酶不存在下進行的反應得到這樣的cpm，其表明酶被完全抑制。從基于這些值的最大信號中，每個化合物濃度產生可測量的抑制百分數。在50mMTris-HClpH7.5、10mMMgCl2、lmMDTT、lmMEGTA、25mM卩-甘油磷酸酯、imMNaF，0.01%BSA/PBS、0.5uM肽底物和5nMCdk2中進行試驗。程序將100uL含有50mMTris-HClpH7.5、10mMMgCl2、0.01%BSA/PBS、1.5mMDTT、1.5mMEGTA、37.5mM(3-甘油磷酸酯、1.5mMNaF、0.75uM肽底物和7.5nMCdk2的反應緩沖液分布到每個孔中。100%抑制對照孔中352不含Cdk2。將化合物添加到這樣的孔中，其含有期望的IOX濃度以及10%DMSO、50mMTris-HClpH7.5、10mMMgCl2禾B0.01%BSA/PBS。通過加入15濃度在10的ATP開始反應，其以<10nM的P"，ATP作為標記。在搖動下在室溫下反應四小時。鏈霉抗生物素包被的板用PBS中P/。的BSA封阻一小時。向每個鏈霉抗生物素孔中加入10050mMEDTA。將100各個試驗溶液轉移到對應的含有EDTA的鏈霉抗生物素孔中。通過在室溫下搖動一小時，然后就發(fā)生放射性標記的底物的捕獲。結合后，這些孔用PBS洗滌4次，向每個孔中加入200|iLMicroscint20，并且測量cpms。該試驗以96孔的形式運行。結果表1-5中所列的許多化合物按照上述方法進行篩選，并且關于Cdk2的抑制，呈現出小于或等于25jaM的ICm)但。此外，許多化合物呈現出小于10)JVl、或小于1pM、或小于0.1的IC5o。因此，每個化合物單個地是優(yōu)選的，或者作為包括式I、或式II或式III化合物的一組的成員來說是優(yōu)選的。IV.細胞增殖試驗方案以1000個細胞/孔，將A2780、PC-3或PC3MM細胞接種在96孔板中的100^L/孔生長培養(yǎng)基(10.000個細胞/mL)中。在37°C5%C02培養(yǎng)箱中讓細胞粘附到板底3-5小時。將化合物溶解在DMSO中，然后轉移至細胞板上。在37°C5%(202培養(yǎng)箱中，細胞用這些化合物溫育3天。含有這些化合物的生長培養(yǎng)基然后從這些細胞中去除，并且加入新鮮培養(yǎng)基，接著加入100CellTiterGlo試驗試劑(Promega)?；旌衔飺u動1分鐘，然后在沒有搖動下溫育10分鐘。通過在TriluxInstrument上檢測來進行化合物的活性測量。結果表1-5中所列的許多化合物按照上述方法進行篩選，并且關于細胞增殖的抑制，呈現出小于或等于10的ICso值。此外，許多化合物呈現出小于5pM、或小于1pM、或小于0.1jiM的IC50。V.細胞增殖試驗方案PC-3細胞系將PC-3細胞以1000個細胞/孔和生長培養(yǎng)基以100^L/孔(10.000個細胞/mL)接種在黑壁、透明底的96-孔板中。在37。C5。/。C02培養(yǎng)箱中讓細胞粘附到板底3-5小時。測試化合物在DMSO中被稀釋500x。將其中六個化合物的DMSO溶液轉移至96孔圓底板第2行第B-F排中的細胞。對每個化合物進行1:3連續(xù)稀釋。連續(xù)稀釋包括向含有這些化合物的孔中加入20)iLDMSO，從柱2-10沿著板進行1:3稀釋。柱11只含有DMSO。采用BioMek2000方案"使用250(iL管尖(tip)的CP連續(xù)稀釋"或"增生化合物"(如果使用20pL管尖)，進行連續(xù)稀釋。向96深孔區(qū)第2-11行第B-F排中轉移500生長培養(yǎng)基。采用FX方案"HH一CellAssay—2至500(iL"，將來自化合物板的每個細胞中的2化合物353轉移至在含有500pL生長培養(yǎng)基的96深孔區(qū)中的對應細胞中。該儀器被設定程序以對生長培養(yǎng)基中的化合物進行稀釋并且然后將100^L那種混合物轉移到含有細胞的細胞板上。已經加入測試化合物的細胞板在37。C下溫育3天。溫育后，取出培養(yǎng)基并代之以新鮮培養(yǎng)基。向每個孔中加入CellTiterGlo(100^L)，并且板被搖動1分鐘然后在沒有搖動下溫育10分鐘。然后用Trilux儀器讀板。VI.pAktT3fl8ECL試驗方案在第1天，在黑壁、透明底、多聚賴氨酸涂布的板中，將PC-3細胞以15,000個細胞/孔接種在100pL/孔生長培養(yǎng)基(10.000個細胞/mL)中。在37。C5%C02培養(yǎng)箱中細胞被溫育過夜。在第2天，MSDECL板以每孔150pL3%MSD封阻劑A封阻兩個小時。測試化合物在DMSO中被稀釋500x，然后用BioMek2000儀器使其進一歩連續(xù)稀釋。DMSO稀釋的化合物然后被稀釋到生長培養(yǎng)基中并且然后將其加入細胞板上。細胞板用這些化合物在37。C5。/。C02培養(yǎng)箱中溫育六小時，其后去除生長培養(yǎng)基，并且向冰上的細胞板中加入55^LMSD溶解緩沖液。板在冰上溶解五分鐘，接著在4°C下在板搖床上劇烈搖動15分鐘。封阻的MSD試驗板用lxMSD洗滌緩沖液洗滌兩次，接著如下加入細胞溶解產物將30細胞溶解產物加入到pAkt308板中，并且向tAkt板中加入13溶解產物+12溶解緩沖液。然后將板密封在4'C下搖動過夜。在第3天，MSD板用lxMSD洗滌緩沖液洗滌四次，然后25^L/孔的MSDSULFO-TAG抗體在1%的封阻劑中被稀釋至10nM的最終濃度。向加入到試驗板中的抗體稀釋液中加入緩沖液。板然后在RT下被密封并且溫育1.5小時。板然后用lxMSD洗滌緩沖液洗滌兩次，接著加入150pL/孔的讀取緩沖液。加入讀取緩沖液后立刻用Trilux儀器讀板。許多測試的化合物證實ICM)值小于5pM,如表l中所示。它們中一些甚至具有小于5pM的IC5()值。上面所引用的每個專利、專利申請和雜志論文的內容在此被引入作為參考并且用于所有目的，似乎被充分闡明了其全部內容。權利要求1.化合物，具有下式I其中，W1、W2之一是R1并且另一個是-L-A1；L是共價鍵、羰基、羰基氨基、氨基羰基、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、C1-3烷基、取代的C1-3烷基，或者被-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、羰基、羰基氨基或氨基羰基中斷的烷基；A1是芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；Y是H、C1-3烷基、鹵素、氰基、硝基或氨基；R1選自H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺?；被酋Ｑ趸被酋０被?、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧、氰基、鹵素、羥基、硝基、SO3H、磺酰基、取代的磺酰基、磺酰氧基、硫代?；?、硫羥、烷基硫代、取代的烷基硫代、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳氧基、取代的芳氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基、雜環(huán)氧基或取代的雜環(huán)氧基；R2和R3獨立地選自H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺?；?、氨基磺酰氧基、氨基磺酰氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧、氰基、鹵素、羥基、硝基、SO3H、磺?；?、取代的磺?；⒒酋Ｑ趸?、硫代酰基、硫羥、烷基硫代、取代的烷基硫代、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；并且R4是芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；假設當R4是雜芳基或取代的雜芳基時，W2不是芳基或雜芳基；或其立體異構體、互變異構體或藥物學上可接受的鹽。2.權利要求1所述的化合物，其立體異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽，其中W是取代的苯基。3.權利要求1所述的化合物，其立體異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽，其中R4是被式-X^N(R訓)(R502)的基團取代的苯基；其中X!是共價鍵、S02或Q^O);并且R訓和Rso2獨立地選自H、垸基、取代的烷基、浣氧基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)基烷基；或者R5()I和R5Q2以及與它們連接的氮原子一起形成任選地被高達3個基團取代的雜環(huán)基，所述高達3個基團獨立地選自d.3垸基、羥基、鹵素、烷氧基、氨基或取代的氨基。4.權利要求3所述的化合物，其立體異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽，其中-N(R訓)(R502)形成-NH2、-NH-CH(CH3)2、-NH-(CH2)2-0-CH3、-NH-環(huán)丙基、嗎啉-4—基、4-甲基-哌嗪-l-基或-NH-(CH2)2-吡咯烷-l-基。5.權利要求l所述的化合物，其立體異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽，其中-L-A!是具有如下結構的雜環(huán)氧基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中，X是0或NR6;RSa和RSb每個獨立地是H、卣素、羥基、烷基、取代的垸基、垸氧基、取代的烷氧基、氨基或取代的氨基；W是H、?；?、取代羰基、磺酰基、垸基或取代的烷基；或者R&和116—起形成橋連亞烷基部分；或者R5a和R5b—起形成橋連亞垸基部分；m和n獨立地是O、1或2。6.權利要求5所述的化合物，其立體異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽，其中W'是R1，和W2是-L-A1。7.權利要求6所述的化合物，其立體異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽，其中W是被式-X'-N(R5(u)(R5C)2)的基團取代的苯基；其中X'是共價鍵、S02或C(-O);并且R訓和Rso2獨立地選自H、垸基、取代的烷基、垸氧基垸基、環(huán)烷基或雜環(huán)基垸基；或者R5Q1和R5。2以及與它們連接的氮原子一起形成任選地被高達3個基團取代的雜環(huán)基，所述高達3個基團獨立地選自C!-3垸基、羥基、鹵素、烷氧基、氨基或取代的氨基。8.權利要求7所述的化合物，其立體異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽，其中-N(R5(h)(R502)形成-NH2、-NH-CH(CH3)2、-NH-(CH2)2-0-CH3、-NH-環(huán)丙基、嗎啉-4-基、4-甲基-哌嗪-l-基或-NH-(CH2;)2-吡咯烷-l-基。9.權利要求8所述的化合物，其立體異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽，其中W是雜芳基或取代的雜芳基。10.權利要求5所述的化合物，其立體異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽，其中W'是-L-A1，和W2是R1。11.權利要求IO所述的化合物，其立體異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽，其中R"是被式-X'-N(R訓)(R5Q2)的基團取代的苯基；其中X'是共價鍵、S02或。(=0);并且R5(h和R502獨立地選自H、垸基、取代的烷基、烷氧基垸基、環(huán)垸基或雜環(huán)基垸基；或者R501和R502以及與它們連接的氮原子一起形成任選地被高達3個基團取代的雜環(huán)基，所述高達3個基團獨立地選自Cw烷基、羥基、鹵素、垸氧基、氨基或取代的氨基。12.權利要求11所述的化合物，其立體異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽，其中-N(R訓)(R502)形成-NH2、-NH-CH(CH3)2、-NH-(CH2)2-0-CH3、陽NH-環(huán)丙基、嗎啉-4-基、4-甲基-哌嗪-l-基或-NH-(CH2)2-吡咯垸-l-基。13.權利要求12所述的化合物，其立體異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽，其中W是雜芳基或取代的雜芳基。14.權利要求5所述的化合物，其立體異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽，其中W是H、鹵素、氰基；或者任選地被-C(-0)-N(R^)(R，)取代的苯基；或者具有1個或2個雜原子的5元或6元雜芳基，所述雜原子獨立地選自O、S或N，所述5元或6元雜芳基任選地被高達三個取代基取代，所述取代基選自烷基、垸氧基或-N(R5()1)(R5CI2);或者下式的基團其中每個R訓以及每個R逝獨立地選自H、烷基、烷氧基垸基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。15.權利要求1所述的化合物，其立體異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽，其中W1是雜芳基或取代的雜芳基。16.權利要求1所述的化合物，其立體異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽，其中WZ是雜芳基或取代的雜芳基。17.權利要求1所述的化合物，其立體異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽，其中W是雜芳基或取代的雜芳基。18.化合物，具有下式I:其中-W1、W2之一是W并且另一個是-L-A、L是共價鍵、羰基、羰基氨基、氨基羰基、-O-、-S-、-SO-、-S02-、-NH-、d-3烷基、取代的Cw烷基，或者被-O-、-S-、-SO-、-S02-、-NH-、羰基、羰基氨基或氨基羰基中斷的垸基；A1是羥基、氨基、垸基、取代的垸基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、環(huán)基、或取代的環(huán)基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，假設當W^是羥基或甲氧基時，A'不是異丙基或環(huán)戊基；Y是H、d.3垸基、鹵素、氰基、硝基或氨基；W選自H、垸基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺?；?、氨基磺酰氧基、氨基磺酰氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧、氰基、鹵素、羥基、硝基、S03H、磺?；?、取代的磺酰基、磺酰氧基、硫代酰基、硫羥、垸基硫代、取代的垸基硫代、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)垸基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳氧基、取代的芳氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、環(huán)垸氧基、取代的環(huán)烷氧基、雜環(huán)氧基或取代的雜環(huán)氧基；W和RS獨立地選自H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、垸氧基、取代的烷氧基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺?；?、氨基磺酰氧基、氨基磺酰氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧、氰基、鹵素、羥基、硝基、S03H、磺?；?、取代的磺?；⒒酋Ｑ趸?、硫代酰基、硫羥、垸基硫代、取代的烷基硫代、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；并且W是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；或其立體異構體、互變異構體或藥物學上可接受的鹽。19.權利要求18所述的化合物，其立體異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽，其中A)是烷基或取代的烷基。20.權利要求18所述的化合物，其立體異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽，其中八1是羥基或氨基。21.權利要求18所述的化合物，其立體異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽，其中W是苯基或取代的苯基。22.權利要求21所述的化合物，其立體異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽，其中W是被式—xLN(Rs(h)(R502)的基團取代的苯基；其中X'是共價鍵、S02或C(-O);并且Rs(h和Rs()2獨立地選自H、烷基、取代的烷基、垸氧基垸基、環(huán)烷基或雜環(huán)基垸基；或者R5Q1和R5Q2以及與它們連接的氮原子一起形成任選地被高達3個基團取代的雜環(huán)基，所述高達3個基團獨立地選自d-3垸基、羥基、鹵素、烷氧基、氨基或取代的氨基。23.權利要求22所述的化合物，其立體異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽，其中-N(RschXR502)形成-NH2、-NH-CH(CH3)2、-NH-(CH2)2-0-CH3、-NH-環(huán)丙基、嗎啉-4-基、4-甲基-哌嗪-l-基或-NH-(CH2)2-吡咯烷-l-基。24.權利要求21所述的化合物，其立體異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽，其中八1是烷基或取代的烷基。25.權利要求21所述的化合物，其立體異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽，其中Ai是羥基或氨基。26.權利要求18所述的化合物，其立體異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽，其中R"和W之一是雜芳基或取代的雜芳基。27.抑制PDK1的方法，其包括給人或動物對象施用前述權利要求中任一項所述的化合物。全文摘要本發(fā)明的名稱是用于PDK1抑制的喹唑啉。本發(fā)明提供作為PDK1抑制劑的喹唑啉化合物。還提供了包括所述化合物的藥物組合物以及用所述化合物或組合物治療增生疾病如癌癥的方法。文檔編號C07D239/94GK101454294SQ200780019502公開日2009年6月10日申請日期2007年4月5日優(yōu)先權日2006年4月6日發(fā)明者A·C·里科,J·M·詹森,J·M·默里,K·B·普菲斯特,M·相川,P·阿米利,R·L·沃納,R·簡,S·C·恩古,S·E·沙姆,S·拉穆西,S·蘇布拉馬尼亞恩,W·舒,X·M·王,周亞新,林曉東申請人:諾華公司