專利名稱：聯(lián)芳基或芳基-雜芳基取代的吲哚類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物化合物的取代口引咮類化合 物、包括所述取代吲咮類化合物的藥物組合物和它們的制備方法。
EPA 1 170 594公開了針對可用于治療由前列腺素D2介導(dǎo)的疾病狀態(tài) 的化合物的鑒別方法，前列腺素D2是孤兒受體(orphan receptor) CRTh2的 配體。GB 1356834公開了一系列據(jù)說具備抗炎、止痛和退熱活性的化合物。 WO2003101961 、 WO2004007452 、 WO2004106032 、 WO2005018529和 WO2005019171公開了一系列對CRTh2受體有活性的單芳基取代或單雜芳 基取代的吲哚乙酸?，F(xiàn)出人意料地發(fā)現(xiàn)，某些聯(lián)芳基或芳基-雜芳基取代的 吲哚對CRTh2受體有活性，并因此被期望可能用于治療各種呼吸系統(tǒng)疾病， 包括哮喘和COPD。

發(fā)明內(nèi)容
因此在第 一方面，本發(fā)明提供式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物
其中
X是O或S(O)n，其中n是0、 l或2;
W是氫、卣素、cn、硝基、S(0)nR4、 OH、 OR4、 OS(0)nR4、 S(0)nR4、 S〇2NR5R6 、 CONR5R6 、 NR5R6 、 NR4S〇2R5 、 NR4C02R6 、 NR4C〇R6 、 nr4S02nr5r6、 NHS02r5、 NHC02r6、 nhcor6、 nhconr4、 nhso2nr5r背景技術(shù)：
5芳基、雜芳基、CVC6烯基、CrC6炔基、C3-Cs環(huán)烷基或CL6烷基，其中C2-C6 烯基、C2-Q炔基、C3-Q環(huán)烷基和CL6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自
卣素、OR8、 NR5R6和S(0)nR7(其中n是O、 1或2)的取代基取代；
R2是氫、卣素、CN、 S02R4、 CONR5R6、 CH2OH、 CH2OR4、 C3.8環(huán)烷
基或Cw烷基，其中C3-8環(huán)烷基和Cw烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自
卣素、OR8、 NR5R6或S(0)nR7(其中n是0、 1或2)的取代基取代；
R3是芳基或雜芳基，它們中的每個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、 卣素、CN、硝基、S(0)nR4、 OH、 OR4、 OS(0)nR4、 S(0)nR4、 S02NR5R6、
conr5r6、 nr5r6、 nr4so2r5、 nr4co2r6、 nr4cor6、 nr4so2nr5r6、
NHS02R5、 NHC02R6、 NHCOR6、 NHCONR4、 NHS02NR5R6、芳基、雜芳
基、C2-C6烯基、C2-Q炔基、C3-Cs環(huán)烷基或d-6烷基的取代基取代，其中 C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-Cs環(huán)烷基和d—6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立
地選自卣原子、芳基、雜芳基、OR8、 NR5r6或S(0)nR7(其中n=0、 1或2) 的取代基取代；
R"表示芳基、雜芳基、C3—8環(huán)烷基或d-6烷基，所有這些基團(tuán)任選地被
一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、鹵原子、芳基、雜芳基、OR，NR"R^、S(0)nR^(其 中n=0、 1或2)、 CONR"R15、 NR"COR15、 S〇2NR14R15、 NR4S〇2R15、 CN
或硝基的取代基取代；
W和RS獨(dú)立地表示氫原子、芳基、雜芳基、C3—8環(huán)烷基或Cw烷基， 其中C3—8環(huán)烷基和d-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自閨原子、芳基、
雜芳基、OR，NR"R12、 S(0)nR!3(其中n=0、 1或2)、 CONR"R15、 NR"COR15、 S02NR14R15、 NR"S02R15、 CN或硝基的取代基取代； 或者
RS和R"與它們所連接的氮原子一起可形成3-8元飽和雜環(huán)，所述飽和 雜環(huán)任選地含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、 S(O)n(其中n=0、 1或2)或NR"的原子， 且所述飽和雜環(huán)本身任選地被d-6烷基或C3—8環(huán)烷基取代；
117和1113獨(dú)立地表示芳基、雜芳基、C3-8環(huán)烷基和CL6烷基，所有這些
基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)卣原子、芳基、雜芳基、OR1Q、 NR"R12、 S(0)nR"(其 中n=0、 1或2)、 CONR"R15、 NR"COR15、 S02NR"R15、 NR14S02R15、 CN
或硝基取代；
Rs表示氫原子、C(O)R9、芳基、雜芳基或C廠Q烷基(任選地被一個(gè)或多個(gè)卣原子、芳基或雜芳基取代)；
R9、 R10、 R11、 R12、 R"和R"各自獨(dú)立地表示氫原子、C3-s環(huán)烷基、d畫Q 烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)(所有這些基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)卣原子取代)； 以及
R"是氫、d—4烷基、畫COC廣C4烷基、COYd-Ct烷基，其中Y是O、 S(0)Jl"(其中n=0、 1或2)或NR7。 條件是
,R 上的一個(gè)或多個(gè)取代基必須是芳基、雜芳基或Cw烷基，其中CU6 烷基被芳基或雜芳基取代；
當(dāng)R3是聯(lián)苯基(biphenyl)時(shí)，X必須是O或S;
當(dāng)R3是被d.6烷基取代的芳基時(shí)，X必須是O或S;
R3不可以是4-苯基-l，3-噻唑-2-基。
在本說明書的上下文中，除非另有說明，在取代基中的烷基或烯基基 團(tuán)或在取代基中的烷基或烯基部分可以是直鏈的、支化的或環(huán)狀的。 芳基是苯基或萘基，優(yōu)選為苯基。
雜芳基的定義為5-7元芳族環(huán)或者可以是6,6-或6,5-稠合的二環(huán)，所述 每個(gè)環(huán)含有一個(gè)或多個(gè)選自N、 S和O的雜原子。例子包括但不限于吡啶、 嘧i定、，塞唑、。惡峻、吡哇、咪唑、呋喃、異。惡口坐、p比咯、異p塞唑和奧、萘 基、茚、喹啉、異喹啉、巧i哚、吲嗪、苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、1H-口引 唑、苯并咪峻、苯并噻唑(benzthiazole) 、 I,2-苯并異噻唑 (1,2-benzisothiazole)、苯并噁哇、噪呤、4H-奮漆、噌啉、酞漆、喹唑啉、 壹喔啉、1,8-二氮雜萘(l,8-naphthyridine)、蝶啶、查諾酮基團(tuán)。
當(dāng)RS和RS與它們所連接的氮一起形成3-8元飽和雜環(huán)時(shí)，飽和雜環(huán)的 例子包括但不限于嗎啉、硫代嗎啉、氮雜環(huán)丁烷(azetidine)、咪唑烷、吡咯 烷、哌啶和哌。秦。在這種環(huán)的碳原子或合適的氮原子上可以存在取代基。
術(shù)語烷基(無論是單獨(dú)的還是作為另 一基團(tuán)的一部分)包括直鏈的、支化 的或環(huán)狀的烷基基團(tuán)。
除非另有說明，芳基或雜芳基基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、 卣素、CN、硝基、S(0)nR4、 OH、 OR4、 OS(0)nR4、 S(0)nR4、 S02NR5R6、 CONR5R6、 NR5R6、 NR4S02R5、 NR4C02R6、 NR4COR6、 NR4S02NR5R6、 NHS02R5、 NHC02R6、 NHCOR6、 NHCONR4、 NHS02NR5R6、芳基、雜芳基、C2-C6烯基、C2-Q炔基、C3-Cs環(huán)烷基或d—6烷基的取代基取代，其中 C2-C6烯基、CVC6炔基、C3-Cs環(huán)烷基和C,-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立
地選自卣原子、芳基、雜芳基、OR8、服5116或S(0)。R7(其中n=0、 1或2) 的取代基取代；
優(yōu)選地，X是S(O)n,其中n是0、 l或2;更優(yōu)選X是S。 優(yōu)選地，R^是卣素或NHCOR6。更優(yōu)選地，R'是氟或NHCOMe。 優(yōu)選地，W是Q.7烷基；更優(yōu)選地，R"是CM烷基，最優(yōu)選為曱基。 優(yōu)選地，113是任選地被上面定義的基團(tuán)取代的芳基。更優(yōu)選113是任選
地被上面定義的基團(tuán)取代的苯基。最優(yōu)選地，W是被苯基或5-元雜芳基基
團(tuán)(優(yōu)選地為碌、唑基)取代的苯基。 本發(fā)明優(yōu)選的化合物包括-乙酸 ([3-(Biphenyl-4-ylsulfanyl)-5-fluoro-2-methyl-indol-l-yl]-acetic acid); [5—氟-2-曱基-3-(4-(。惡唑-5-基)-苯基硫基)-吲哚-1 -基]乙酸； [4-乙酰氨基-3-(聯(lián)苯-4-基硫基)-2-曱基」引哚-1 -基]-乙酸； [4-乙酰氨基-2-曱基-3-(4-(噁唑-5-基)-苯基硫基)-吲哚-1-基]-乙酸 及其可藥用鹽。
某些式(I)化合物能夠以立體異構(gòu)的形式存在。應(yīng)了解，本發(fā)明包括式(I) 化合物的所有幾何異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體及其混合物，包括外消旋物?；プ?異構(gòu)體及其混合物也構(gòu)成本發(fā)明的一個(gè)方面。
可將上面式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其可藥用鹽或溶劑化物，優(yōu)選堿加合鹽如
銨鹽、鈉鹽、鉀鹽、釣鹽、鋁鹽、鋰鹽、鎂鹽、鋅鹽、千星鹽(benzathine)、
氯普魯卡因鹽(chloroprocaine)、膽堿鹽、二乙醇胺鹽、乙醇胺鹽、乙二胺鹽
(ethyldiamine)、葡曱胺鹽(meglumine)、緩血酸胺鹽(tromethamine)或普魯卡
因鹽(procaine)，或酸加合鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬
酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、曱磺酸鹽或?qū)醣交撬?ii、
JUL 。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解的是，在本發(fā)明方法中，可能需要使用保護(hù)基 對初始反應(yīng)物中或中間化合物中的某些官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)。因此，式(I)化合 物的制備可能涉及在合適的階段去除一個(gè)或多個(gè)保護(hù)基。在以下文獻(xiàn)中詳
盡描述了官能團(tuán)的〗呆護(hù)和去4呆護(hù)'Protective Groups in Organic Chemistry',edited by J. W. F. McOmie， Plenum Press (1973)和'Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley—Interscience (1999)。
式(I)化合物(其中X是S)可以如方案1所述制備
(i)
方案1
其中R1、 R"和R 如式(I)中所定義或者是其被保護(hù)的衍生基團(tuán)。J是氫 或烷基，例如曱基、乙基或叔丁基。在合適的溫度如室溫將碘加到式(II)化 合物和式(m)化合物在合適溶劑如DMF中的溶液中。在J是烷基的情況中， 使用標(biāo)準(zhǔn)條件對得到的酯進(jìn)行水解，例如在J是曱基或乙基的情況中，可以 使用氫氧化鈉實(shí)施水解?；蛘咴贘是氫的情況中，硫化物形成可以直接在式 (II)的酸化合物上實(shí)施，得到式(I)化合物而無需隨后的水解。
式(II)化合物是可購得的或者可以使用本領(lǐng)域公知的方法制備或者還可 以使用在 WO2003101961 、 WO2004007451 、 WO2004007452 、 WO2004106032、 WO2005018529和WO2005019171中描述的方法制備。
式(ni)化合物是可購得的或者可以使用本領(lǐng)域公知的方法制備。 式(i)化合物或其可藥用鹽具有作為藥物的活性，尤其是具有作為
CRTh2受體活性調(diào)節(jié)劑的活性，并且可用于處理(治療或預(yù)防)人類和非人類 動(dòng)物患有的病癥/疾病，所述疾病是由過量地或失調(diào)地產(chǎn)生PGD2及其代i射 物所加重或?qū)е碌摹?br> 本發(fā)明化合物或其可藥用鹽可用于治療以下疾病
1.呼吸道氣道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支氣管哮喘、過敏性哞 喘、內(nèi)源性孝喘、外源性哮喘、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性哮喘、藥物誘發(fā)性(包括阿司匹 林和NSAID誘發(fā)的)哮喘和粉塵誘發(fā)性譯喘，間歇性哞喘和持續(xù)性哮喘，以 及各種嚴(yán)重度的譯喘，及其它原因引起的氣道高反應(yīng)性；慢性阻塞性肺病 (COPD);支氣管炎，包括傳染性支氣管炎和嗜酸性支氣管炎；肺氣肺；支 氣管擴(kuò)張；嚢性纖維化；結(jié)節(jié)??；農(nóng)民肺(farmer，s Iung)及相關(guān)疾病；超敏 感性肺炎；肺纖維化，包括隱原性纖維化肺泡炎、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、抗
9腫瘤治療和慢性感染(包括結(jié)核病和曲霉病及其它真菌感染)并發(fā)的纖維化； 肺移植的并發(fā)癥；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺動(dòng)脈高壓；鎮(zhèn)咳活 性，包括治療與氣道炎癥和分泌情況相關(guān)的慢性咳嗽及醫(yī)源性咳嗽；急性 鼻炎和慢性鼻炎，包括藥物性鼻炎和血管運(yùn)動(dòng)性鼻炎；常年性(perennial)過 敏性鼻炎和季節(jié)性過敏性鼻炎，包括神經(jīng)性鼻炎(花粉癥)；鼻息肉病；急性 病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠狀病毒(包 括SARS)和腺病毒引起的感染；
2. 骨和關(guān)節(jié)與骨關(guān)節(jié)炎/骨關(guān)節(jié)病相關(guān)或包括骨關(guān)節(jié)炎/骨關(guān)節(jié)病的關(guān) 節(jié)炎，包括原發(fā)性關(guān)節(jié)炎和繼發(fā)性關(guān)節(jié)炎，例如先天性髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良； 頸和腰脊推炎及腰背痛和頸部疼痛；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和斯蒂爾病(Stm' s disease);血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病，包括強(qiáng)直性脊柱炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、反 應(yīng)性關(guān)節(jié)炎和未分化脊柱關(guān)節(jié)病；膿毒性關(guān)節(jié)炎和其它感染相關(guān)的關(guān)節(jié)病 和骨疾病，例如結(jié)核病，包括波特病(Potts， disease)和蓬塞綜合征(Poncet， s syndrome);晶體誘發(fā)的急性和慢性滑膜炎，包括尿酸鹽沉積病、焦磷酸4丐 沉積病和鈣磷灰石相關(guān)的腱、粘液嚢和滑膜炎癥；貝切特病(Behcet' s disease);原發(fā)性和繼發(fā)性斯耶格倫綜合征(Sjogren， s syndrome);全身性硬 化和局限性硬皮病；系統(tǒng)性紅斑狼瘡、混合性結(jié)締組織病和未分化結(jié)締組 織??；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；風(fēng)濕性多肌痛；幼年型關(guān)節(jié)炎，
性并發(fā)癥；血管炎(vasculitis),包括巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎、高安動(dòng)脈炎(Takayasu， s arteritis)、丘-施綜合征(Churg-Strauss syndrome)、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、顯微鏡 性多動(dòng)脈炎和與病毒感染、超敏反應(yīng)、冷球蛋白和異蛋白相關(guān)的血管炎； 腰背痛；家族性地中海熱、穆-韋綜合征(Muckle-Wells syndrome)和家族性愛 爾蘭熱(Familial Hibernian Fever)、菊池病(Kikuchi disease);藥物誘發(fā)性關(guān)節(jié) 痛、"建炎和力幾病；
3. 由損傷(例如運(yùn)動(dòng)損傷)或疾病引起的疼痛和結(jié)締組織再造的肌肉骨 骼疾病關(guān)節(jié)炎(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)或晶體性關(guān)節(jié)病)、 其它關(guān)節(jié)疾病(例如推間盤變性或顳下頜關(guān)節(jié)變性)、骨再造疾病(例如骨質(zhì) 疏松、佩吉特病(Paget， sdisease)或骨壞死)、多軟骨炎、硬皮病、混合性結(jié) 締組織病、脊推關(guān)節(jié)病或牙周病(例如牙周炎)；
4. 皮膚牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎或其它濕疹性皮膚病及遲發(fā)型超敏反應(yīng)；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、皰滲樣皮炎、扁平莒 癬、萎縮性硬化性莒癬、壞疽性膿皮癥、皮膚結(jié)節(jié)病、盤狀紅斑狼瘡、天 皰瘡、類天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻滲、血管性水腫、血管炎、中毒 性紅斑、皮膚嗜酸粒細(xì)胞增多、斑先、男性型脫發(fā)、斯威特綜合征(Sweet， ssyndrome)、韋-克綜合征(Weber-Christian syndrome)、多形性紅斑；蜂窩組 織炎，包括傳染性和非傳染性蜂窩組織炎；脂膜炎；皮膚淋巴瘤、非黑素 瘤皮膚癌和其它發(fā)育不良性損傷；藥物誘發(fā)的疾病，包括固定性藥滲；
5. 目艮瞼炎；結(jié)膜炎，包括常年性過敏性結(jié)膜炎或春季過敏性結(jié)膜炎； 虹膜炎；前色素層炎和后色素層炎；脈絡(luò)膜炎；自身免疫；影響視網(wǎng)膜的 變性或炎性疾??；眼炎，包括交感性眼炎；結(jié)節(jié)??；感染，包括病毒、真 菌和細(xì)菌感染；
6. 胃腸道舌炎、齦炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃腸炎、 肥大細(xì)胞增多、克羅恩病(Crohn， sdisease)、結(jié)腸炎包括潰瘍性結(jié)腸炎、直 腸炎、肛門瘙癢；腹部疾病、腸應(yīng)激綜合征，以及具有遠(yuǎn)離腸作用的食物 相關(guān)的變態(tài)反應(yīng)(例如偏頭痛、鼻炎或濕滲)；
7. 腹部肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纖維化和 硬化；膽嚢炎；胰腺炎，包括急性和慢性胰腺炎；
8. 生殖泌尿系統(tǒng)腎炎，包括間質(zhì)性腎炎和腎小球性腎炎；腎病綜合征； 膀胱炎，包括急性和慢性(間質(zhì)性)膀胱炎和杭納潰瘍(Hunner' s ulcer);急性 和慢性尿道炎、前列腺炎、附睪炎、卵巢炎和輸卵管炎；女陰陰道炎；佩 倫涅病(Peyronie， s disease);勃起機(jī)能障礙(男性和女性)；
9. 同種異體移植物排斥在例如腎臟、心臟、肝臟、肺臟、骨髓、皮 膚或角膜移植后或在輸血后出現(xiàn)的急性和慢性同種異體移植物排斥；或慢 性移4直物抗宿主??；
10. CNS:阿耳茨海默病(Alzheimer， s disease)和其它癡呆疾病包括CJD 和nvCJD;淀粉樣變性??；多發(fā)性硬化和其它賊髓鞘綜合征；腦動(dòng)脈粥樣硬 化和血管炎；顳動(dòng)脈炎；重癥肌無力；急性和慢性疼痛(急性、間歇性或持 續(xù)性疼痛，無論是中樞源性的還是外周源性的)，包括內(nèi)臟痛、頭痛、偏頭 痛、三叉神經(jīng)痛、不典型面痛、關(guān)節(jié)和骨痛、由癌癥和腫瘤侵入引起的疼 痛、神經(jīng)性疼痛綜合征包括糖尿病性、皰滲后和HIV相關(guān)的神經(jīng)病；神經(jīng)性 肉樣瘤病；惡性、感染性或自身免疫性過程的中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥；11. 其它自身免疫性和變態(tài)反應(yīng)性疾病，包括橋本曱狀腺炎(Hashimoto' s thyroiditis)、才各雷夫斯病(Graves' disease)、阿《火森病(Addison， sdisease)、 糖尿病、特發(fā)性血小板減少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE綜合征、抗磷脂 綜合征；
12. 其它帶有炎性或免疫性組成的疾病，包括獲得性免疫缺陷綜合征 (AIDS)、麻風(fēng)病、塞扎里綜合征(Sezary syndrome)和瘤外綜合征；
13. 心血管影響冠脈和外周循環(huán)的動(dòng)脈粥樣硬化；心包炎；心肌炎； 炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌結(jié)節(jié)??；缺血性再灌注損傷；心內(nèi)月莫 炎、心瓣炎和主動(dòng)脈炎，包括傳染性(例如梅毒性)的；血管炎；近端和外周 靜脈的疾病，包括靜脈炎和血栓形成包括深靜脈血栓形成及靜脈曲張的并 發(fā)癥；
14. 肺瘤對一般癌癥的治療，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、 腸和結(jié)腸、胃、皮膚和腦腫瘤及影響骨髓(包括白血病)和淋巴增生系統(tǒng)的惡 性肺瘤(例如何杰金(Hodgkin， s)和非何杰金淋巴瘤)；包括對轉(zhuǎn)移性疾病和 腫瘤復(fù)發(fā)及瘤外綜合征的預(yù)防和治療；和
15. 胃腸道腹部疾病、直腸炎、嗜酸性胃腸炎、肥大細(xì)胞增生、克羅 恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、顯微鏡性結(jié)腸炎、不確定性結(jié)腸炎、腸應(yīng)激病、腸 應(yīng)激綜合征、非炎性腹瀉、具有遠(yuǎn)離腸作用的食物相關(guān)的變態(tài)反應(yīng)(例如偏 頭痛、鼻炎或濕滲)。
16. 與PGD2或其代謝物的水平升高有關(guān)的疾病。
因此，本發(fā)明提供如上文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化 物，用于治療。
優(yōu)選地，使用本發(fā)明化合物治療趨化因子受體屬于CRTh2受體亞科的疾病。
可用本發(fā)明化合物治療的具體病癥是哮喘、鼻炎和其它PGD2或其代謝 物水平升高的疾病。優(yōu)選使用本發(fā)明化合物治療哮喘。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供如上文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽 或溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供如上文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽 或溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于與治療哮喘和鼻炎的藥物 (例如吸入性和口服的類固醇、吸入性(32-受體激動(dòng)劑和口服白三烯受體拮抗劑)一起聯(lián)合治療。
因此，本發(fā)明還涉及聯(lián)合治療，其中本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽或 包含本發(fā)明化合物的藥物組合物或制劑與另 一種治療劑或多種治療劑同時(shí) 或先后給予，或與另 一種治療劑或多種治療劑 一起作為組合制劑來給予， 用于治療所列出病癥中的一種或多種。
具體地，為了治療炎癥疾病，例如(但不局限于)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)
節(jié)炎、哮喘、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癬和炎性腸病， 可將本發(fā)明的化合物與下列藥物組合
非甾類抗炎藥(在下文中為NSAIDs),包括無論局部應(yīng)用還是全身應(yīng)用 的非選擇性環(huán)氧化酶COX-1/COX-2抑制劑(例如吡羅昔康；雙氯芬酸；丙酸 類，例如萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬和布洛芬；芬那酸類，例 如曱芬那酸、。引咮美辛、舒林酸、阿扎丙宗(azapropazone);吡唑酮類，例 如保泰松；水楊酸鹽(酯)，例如阿司匹林)；選擇性COX-2抑制劑(例如美洛 昔康、塞來考昔、羅非考昔、伐地考昔、魯馬考昔(lumarocoxib)、帕瑞考昔 和艾托考昔)；抑制環(huán)氧化酶的一氧化氮供體(CINODs);糖皮質(zhì)激素(無論通 過局部、口服、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)途徑還是通過關(guān)節(jié)內(nèi)途徑來給藥)；甲氨蝶呤； 來氟米特；羥氯喹；d-青霉胺；金諾芬或其它非經(jīng)腸或口服金制劑；鎮(zhèn)痛藥； 雙醋瑞因(diacerein);關(guān)節(jié)內(nèi)治療劑，例如透明質(zhì)酸衍生物；和營養(yǎng)補(bǔ)劑， 例如氨基葡萄糖。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合細(xì)胞因 子或細(xì)胞因子功能的激動(dòng)劑或拮抗劑(包括作用于細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)路徑的 藥物，例如SOCS系統(tǒng)的調(diào)節(jié)劑)，包括a-、 P-和Y-干擾素；I型胰島素樣生 長因子(IGF-1);白介素(IL)，包括IL1至17和白介素拮抗劑或抑制劑(例如 阿那白滯素)；a肺瘤壞死因子(TNF-a)抑制劑，例如抗TNF單克隆抗體(例 如英夫利昔單抗(infliximab)、阿達(dá)木單抗(adalimumab)和CDP-870)和TNF 受體拮抗劑(包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低分子量藥物(例如己酮
可可械(pentoxyfylline)))。
另外，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合靶 向于B淋巴細(xì)胞的單克隆抗體(例如CD20(利妥昔單抗(rituximab))、 MRA-alL16R)和靶向于T淋巴細(xì)胞的單克隆抗體(CTLA4-Ig、 HuMax 11-15)。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合趨化因
13子受體功能調(diào)節(jié)劑，例如CCR1、 CCR2、 CCR2A、 CCR2B、 CCR3、 CCR4、 CCR5、 CCR6、 CCR7、 CCR8、 CCR9、 CCR10和CCR11(C-C家族)的拮抗 劑；CXCR1、 CXCR2、 CXCR3、 CXCR4和CXCR5(C畫X-C家族)的拮抗劑； 和CX3CR1(C_X3-C家族)的拮抗劑。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合基質(zhì)金 屬蛋白酶(MMPs)抑制劑，所述基質(zhì)金屬蛋白酶即溶基質(zhì)蛋白酶 (stromelysin)、膠原酶和明膠酶及蛋白聚糖酶(aggrecanase);尤其是膠原酶 -l(MMP-l)、膠原酶-2(MMP-8)、膠原酶-3(MMP-13)、溶基質(zhì)蛋白酶 -l(MMP-3)、溶基質(zhì)蛋白酶-2(MMP-10)和溶基質(zhì)蛋白酶-3(MMP-ll)及 MMP-9和MMP-12，包括藥物，例如多西環(huán)素。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合白三烯 生物合成抑制劑、5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制劑或5-脂肪氧化酶活化蛋白 (FLAP)拮抗劑，例如齊留通；ABT-761;芬留頓；替泊沙林；Abbott-79175; Abbott-85761; N-(5-取代的)-遙吩-2-烷基磺酰胺；2,6-二-叔丁基苯酚腙；曱 氧基四氫吡喃，例如Zeneca ZD-2138;化合物SB-210661;吡咬基取代的 2-氰基萘化合物，例如L-739,010; 2-氰基喹啉化合物，例如L-746，530;或 。引咮或喹啉化合物，例如MK-591 、 MK-886和BAYx 1005 。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合白三烯 (LT)B4、 LTC4、 LTD4和LTE4的受體拮抗劑，選自吩噻溱-3-基化合物，例 如L-651,392;脒基化合物，例如CGS-25019c;苯并噁胺(benzoxalamine)， 例如昂唑司特；苯曱脒(benzenecarboximidamide),例如BIIL 284/260;和化 合物，例如扎魯司特、阿魯司特、孟魯司特、普侖司特、維魯司特(MK-679)、 RG-12525、 Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和BAYx7195。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合磷酸二 酯酶(PDE)抑制劑，例如曱基黃。票呤(methylxanthanine)，包括茶堿和氨茶堿； 選擇性PDE同工酶抑制劑，包括PDE4抑制劑、同工型PDE4D抑制劑或 PDE5抑制劑。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合組胺1 型受體拮抗劑，例如西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿 伐斯汀、特非那定、阿司咪唑、氮蕈斯汀、左卡巴斯汀、氯苯那敏、異丙。秦、 賽克力。秦(cyclizine)或咪唑斯??；口服、局部或非經(jīng)腸給藥。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合質(zhì)子泵
抑制劑(例如奧美拉唑)或胃保護(hù)性組胺2型受體拮抗劑。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合組胺4 型受體拮抗劑。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合al/a2 腎上腺素受體激動(dòng)劑、血管收縮藥、擬交感神經(jīng)藥，例如丙己君 (propylhexedrine)、苯福林、苯丙醇胺、麻黃^5咸、偽麻黃堿、鹽酸萘?xí)踹蜻?鹽酸羥曱唑啉、鹽酸四氬唑啉、鹽酸木曱唑啉、鹽酸曲馬唑啉或鹽酸乙基 去曱腎上腺素。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合抗膽堿 能藥，包括毒蕈堿受體(M1、 M2和M3)拮抗劑，例如阿托品、東莨菪堿、 格隆按(glycopyrrrolate)、 異丙托溴按(ipratropium bromide)、 虔托溴按 (tiotropium bromide)、 氧4乇5臭4妄(oxitropium bromide) 、 p底侖西平(pirenzepine) 或替侖西平(telenzepine)。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合(3-腎上腺 素受體激動(dòng)劑(包括卩受體亞型1-4),例如異丙腎上腺素、羥曱異丁腎上腺 素(salbutamol)、福莫特羅(formoterol)、沙美特羅(salmeterol)、間羥叔丁腎止 腺素(terbutaline)、間羥異丙腎上腺素(orciprenaline)、雙曱笨喘定曱磺酸鹽 (bitolterol mesylate)或吡布特羅(pirbuterol)、或其手性對映體。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合色原酮， 例如色甘酸鈉或奈多羅米鈉。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合糖皮質(zhì) 激素，例如氟尼縮松、曲安奈德、二丙酸倍氯美松、布地奈德、丙酸氟替 卡松、環(huán)索奈德或糠酸莫米^^。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合調(diào)節(jié)核 激素受體(例如PPARs)的藥物。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合免疫球 蛋白(Ig)或Ig制品；或調(diào)節(jié)Ig功能的拮抗劑或抗體，例如抗IgE(例如奧馬 珠單抗(omalizumab))。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合另 一種 全身或局部應(yīng)用的抗炎藥，例如沙利度胺(thalidomide)或其衍生物、類維生素A、地蒽酚(dithranol)或卡泊三醇(calcipotriol)。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合氨基水 楊酸鹽(酯)和磺胺吡啶(例如柳氮磺吡啶、美沙拉，秦、巴柳氮和奧沙拉溱)的 組合；和免疫調(diào)節(jié)藥，例如硫代噪呤和皮質(zhì)類固醇(例如布地奈德)。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合抗菌藥， 例如青霉素衍生物、四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯、p-內(nèi)酰胺、氟"^奎諾酮、曱硝唑、吸
入性氨基糖苷；抗病毒藥，包括阿昔洛韋、泛昔洛韋、伐昔洛韋、更昔洛 韋、西多福韋、金剛烷胺、金剛乙胺、利巴韋林、扎那米韋(zanamavir)和特 敏服(oseltamavir);蛋白酶抑制劑，例如茚地那韋、奈非那韋、利托那韋和 沙查那韋；核香逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，例如去羥肌苷、拉米夫定、司他夫定 (stavudine)、扎西他賓或齊多夫定；或非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，例如奈韋拉 平(nevirapine)或依法韋侖(efavirenz)。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合心血管 藥，例如鍋通道阻斷劑、p-腎上腺素受體阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE) 抑制劑、血管緊張素2受體拮抗劑；降脂藥，例如抑制素或貝特類；血細(xì) 胞形態(tài)學(xué)調(diào)節(jié)劑，例如配妥西菲林(pentoxyfylline);溶栓藥或抗凝藥，例如 血小板聚集抑制劑。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合CNS藥， 例如抗抑郁藥(例如舍曲林)、抗帕金森藥(例如丙炔苯丙胺、L-多巴、羅匹尼 羅、普拉克索、MAOB抑制劑(例如司來吉蘭和雷沙吉蘭)、comP抑制劑(例 如托卡朋(tasmar))、 A-2抑制劑、多巴胺再攝取抑制劑、NMDA拮抗劑、尼 古丁激動(dòng)劑、多巴胺激動(dòng)劑或神經(jīng)元一氧化氮合酶抑制劑)或抗阿耳茨海默 藥(例如多奈哌齊(donepezil)、利伐斯的明、他克林、COX-2抑制劑、丙戊 茶堿或美曲磷酯)。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合用于治 療急性或慢性疼痛的藥物，例如在中樞或外周發(fā)揮作用的止痛藥(例如阿片 樣物質(zhì)或其衍生物)、卡馬西平、苯妥英、丙戊酸鈉、阿米替林(amitryptiline) 或其它抗抑郁藥、對乙酰氨基酚或非甾類抗炎藥。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合非經(jīng)腸 或局部應(yīng)用的(包括吸入的)局麻藥，例如利諾卡因或其衍生物。
本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽也可與以下物質(zhì)聯(lián)用抗骨質(zhì)疏松藥，包括激素藥物(例如雷洛昔芬(raloxifene))或二膦酸鹽(例如阿倫膦酸鹽 (alendronate))。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合(i)類胰蛋 白酶(tryptase)抑制劑；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(iii)白介素轉(zhuǎn)化酶 (ICE)抑制劑；(iv)IMPDH抑制劑；(v)粘附分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑； (vi)組織蛋白酶；(vii)激酶抑制劑，例如酪氨酸激酶(例如Btk、 Itk、 Jak3或 MAP)抑制劑(例如吉非替尼(gefitinib)或甲磺酸伊馬替尼(imatinib))、絲氨酸/ 蘇氨酸激酶抑制劑(例如MAP激酶(例如p38, JNK,蛋白激酶A、 B或C， 或IKK)抑制劑)或在細(xì)胞周期調(diào)節(jié)中牽涉的激酶(例如細(xì)胞周期蛋白依賴性 激酶)的抑制劑；(viii)葡萄糖-6磷酸脫氫酶抑制劑；(ix)激肽B,受體或激肽 B2受體拮抗劑；(x)抗痛風(fēng)藥，例如秋水仙44; (xi)黃嘌呤氧化酶抑制劑，例 如別噤醇；(xii)排尿酸藥，例如丙磺舒、磺吡酮或苯溴馬??；(xiii)生長激素 促分泌劑；(xiv)轉(zhuǎn)化生長因子(TGF(3); (xv)血小板源性生長因子(PDGF); (xvi) 成纖維細(xì)胞生長因子，例如基本的成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF); (xvii)粒細(xì) 胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF); (xviii)辣椒素油(capsaicin cream); (xix) 速激肽NK,受體或速激肽NK3受體拮抗劑，例如NKP-608C、 SB-233412(他 奈坦(talnetant))或D陽4418; (xx)彈性酶抑制劑,例如UT-77或ZD-0892; (xxi)TNF-a轉(zhuǎn)化酶抑制劑(TACE); (xxii)誘導(dǎo)的一氧化氮合酶(iNOS)抑制劑；
(xxiii) TH2細(xì)胞上表達(dá)的化學(xué)引誘物受體同源分子(例如CRTH2拮抗劑)；
(xxiv) P38的抑制劑；(xxv)調(diào)節(jié)Toll樣受體(TLR)功能的藥物；(xxvi)調(diào)節(jié)嘌 呤能受體活性的藥物，例如P2X7; (xxvii)轉(zhuǎn)錄因子活化抑制劑，例如NFkB、 API或STATS。
也可將本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽與現(xiàn)有的治療藥物聯(lián)用，用于治 療癌癥，合適的藥物例如包括
(i)在醫(yī)用腫瘤學(xué)中使用的抗增殖/抗肺瘤藥或其組合，例如烷基化劑(例 如順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安或亞硝基 脲)；抗代謝劑(例如抗葉酸劑，例如氟嘧啶樣5-氟尿嘧啶或替加氟、雷替曲 塞、曱氨蝶呤、阿糖胞苷、羥基脲、吉西他濱或紫杉醇)；抗腫瘤抗生素(例 如蒽環(huán)類抗生素，例如阿霉素、博來霉素、多柔比星、柔紅霉素、表柔比 星、伊達(dá)比星、絲裂霉素C、更生霉素或光輝霉素)；抗有絲分裂劑(例如長 春花屬生物堿，例如長春新堿、長春堿、長春地辛或長春瑞濱；或紫杉烷，例如泰素(taxol)或泰索帝(taxotere));或拓樸同工酶抑制劑(例如表鬼臼毒素， 例如依托泊苷、替尼泊苷、安沙可林、托泊替康或喜樹堿)；
(ii) 細(xì)胞生長抑制藥，例如抗雌激素藥(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛 昔芬、屈洛昔芬或iodoxyfene);雌激素受體下調(diào)劑(例如氟維司群)；抗雄激 素藥(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特或乙酸環(huán)丙孕酮)；LHRH拮抗劑或 LHRH激動(dòng)劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)；孕激素(例如乙酸曱地 孕酮)；芳構(gòu)酶(aromatase)抑制齊'j(例如為阿那曲唑、來曲唑、伏氯唑(vomzole) 或依西美坦)；或5cx-還原酶抑制劑(例如非那if胺)；
(iii) 抑制癌細(xì)胞侵入的藥物(例如金屬蛋白酶抑制劑(例如馬立馬司他) 或尿激酶纖維蛋白溶酶原激活劑受體功能抑制劑)；
(iv) 生長因子功能抑制劑，例如生長因子抗體(例如抗erbb2抗體曲妥 單抗或抗erb bl抗體西妥昔單抗[C225]);法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑；酪氨酸激 酶抑制劑或絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑；表皮生長因子家族抑制劑(例如 EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-曱氧基-6-(3-嗎啉 代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、 N-(3-乙炔基苯基)-6,7-二(2-曱 氧基乙氧基)喹唑啉4-胺(埃羅替尼(erlotinib)， OSI-77斗)或6_丙烯酰氨基 -N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033));血小板源性 生長因子家族抑制劑；或肝細(xì)胞生長因子家族抑制劑；
(v) 抗血管生成藥，例如抑制血管內(nèi)皮生長因子作用的抗血管生成藥(例 如抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子抗體貝伐單抗、在WO 97/22596、 WO 97/30035、 WO 97/32856或WO 98/13354中披露的化合物)；或通過另 一種機(jī)制發(fā)揮作 用的化合物(例如利諾胺、整聯(lián)蛋白ccvP3功能抑制劑或血管生長抑素)；
(vi) 血管損傷劑，例如考布他汀A4或在WO 99/02166、 WO 00/40529、 WO 00/41669、 WO 01/92224、 WO 02/04434或WO 02/08213中披露的化合 物；
(vii) 在反義治療中使用的藥物，例如指向以上所列靶標(biāo)之一的反義治療 藥物，例如ISIS 2503、抗ras反義物；
(viii) 在例如以下基因治療方法中使用的藥物置換異?；?例如異常 的p53或異常的BRCA1或BRCA2)的方法；GDEPT(基因介導(dǎo)的酶前藥治 療)方法，例如使用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細(xì)菌硝基還原酶的GDEPT 方法；和提高患者化療或放療耐受的方法，例如多種藥物抵抗基因治療；
18或
(ix)在例如以下免疫治療方法中使用的藥物提高患者腫瘤細(xì)胞免疫原 性的離體和在體方法，例如用細(xì)胞因子(例如白介素2、白介素4或粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子)轉(zhuǎn)染；降低T細(xì)胞無反應(yīng)性的方法；使用轉(zhuǎn)染的免 疫細(xì)胞(例如細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的樹突細(xì)胞)的方法；使用細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的胂瘤細(xì) 胞系的方法；和使用抗個(gè)體基因型抗體的方法。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供如上文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽 或溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療對CRTh2受體活性的調(diào) 節(jié)是有益的人類疾病或病癥。
在本說明書的上下文中，除非另有相反具體指示，術(shù)語"治療"也包括"預(yù)
防"。也應(yīng)該對術(shù)語"治療的"和"治療地，，作相應(yīng)地理解。
素與其受體(尤其CRTh2)結(jié)合，所述方法包括將治療有效量的如上文所定義 的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥給予患者。
本發(fā)明還提供治療在患有炎性疾病、尤其牛皮癬或處于患有所述疾病 危險(xiǎn)之中的患者中所述疾病的方法，所述方法包括將治療有效量的如上文 所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物給予患者。
對于以上所提及的治療用途，所給予的劑量當(dāng)然隨以下條件而變化 所^f吏用化合物、給藥方式、所需治療和所示病癥。
式(I)化合物、其前藥及其可藥用鹽和溶劑化物可以單獨(dú)使用，但通常 以藥物組合物的形式來給予，在所述藥物組合物中式(I)化合物/鹽/溶劑化物 (活性成分)與可藥用輔料、稀釋劑或載體組合?；诮o藥方式，藥物組合物 優(yōu)選地含有0.05至99。/ow(重量百分比)、更優(yōu)選為0.05至80%w、仍然更優(yōu) 選為0.10至70%w、甚至更優(yōu)選為0.10至50%w的活性成分，所有重量百 分比都以組合物的總重量計(jì)。
本發(fā)明還提供藥物組合物，所述藥物組合物包括如上文所定義的式(I) 化合物或其可藥用鹽或溶劑化物與可藥用輔料、稀釋劑或載體的組合。
所述藥物組合物可用如下形式局部給予(例如給予到肺和/或氣道或給 予到皮膚)溶液劑、混懸劑、七氟代烷氣霧劑和干粉制劑；或者藥物組合 物可例如用如下形式全身給予以片劑、膠嚢劑、糖漿劑、散劑或顆粒劑 形式的口服給藥，或以溶液劑或混懸劑形式的非經(jīng)腸給藥，或皮下給藥，或以栓劑形式的直腸給藥，或經(jīng)皮給藥。
現(xiàn)在將使用下列非限定性實(shí)施例說明本發(fā)明，除非另有說明，其中
(i) 實(shí)施例和方法中出現(xiàn)的標(biāo)題化合物和副標(biāo)題化合物使用加拿大
(ii) 除非另有說明，反相制備HPLC(RPHPLC)使用Symmetry、 NovaPak 或Ex-Terra反相硅膠色譜實(shí)施；
(iii) 快速柱色語是指正相硅膠色譜；
(iv) 溶劑用MgS04或Na2S04干燥；
(v) 蒸發(fā)通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)進(jìn)行，并且后處理步驟(work-up procedures) 在通過過濾去除殘留固體如干燥劑之后進(jìn)行；
(vi) 除非另有說明，在惰性氣體如氬氣或氮?dú)獾臍夥障?，在室溫即?10-40。C的范圍內(nèi)進(jìn)行操作；
(vii) 給出的收率僅是為了說明，并不一定是可得到的最大值；
(viii) 式(I)最終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)通過核(通常質(zhì)子)磁共振(NMR)和質(zhì)譜技術(shù)
證實(shí)；峰多重性如下所示s,單峰；d，雙重峰；t，三重峰；
夕
m, 鄉(xiāng)
重峰;
br,寬峰；q,四重峰；quin，五重峰。提供的NMR數(shù)據(jù)為針對主要特 征質(zhì)子的S值形式，相對于作為內(nèi)標(biāo)的四甲基硅烷(TMS)以百萬分之一(ppm) 給出；
(ix) 中間產(chǎn)物用薄層色譜法(TLC)、高效液相色譜法(HPLC)、質(zhì)譜法 (MS)、紅外譜圖(IR)或NMR分析表征；
(x) 質(zhì)語法(MS):當(dāng)給出時(shí)，通常僅報(bào)道指示母體質(zhì)量的離子；MM= 多模(MultiMode);
(xi) 使用了下列縮寫 EtOAc 乙酸乙酯
DMF 7V,iV-二曱基甲酰胺 NMP TV-曱基吡咯烷酮 MgS04 硫酸鎂 THF 四氫p夫喃 RT 室溫
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1
『3-(聯(lián)苯-4-基硫基)-5-氟-2-曱基-丐l哚-l-基l-乙酸
將硪(0.25 g)加入(5-氟-2-曱基-(吲哚-l-基))-乙酸(0.5 g)和聯(lián)苯-4-硫醇 (0.19g)的DMF(5ml)溶液中。在室溫?cái)嚢柽^夜之后，將混合物倒入水中、使 用1M HC1將pH調(diào)至3并用EtOAc萃取有機(jī)物。將EtOAc萃取液合并、 用鹽水洗滌、干燥(MgS04)并在減壓下蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。使用RPHPLC純化 得到標(biāo)題化合物，為粉紅色固體(0.11g)。
MS: MM(-ve): 390.2 (M-H)。
1H醒R (400 MHz, DMSO) S 7.60 - 7.56 (m， 3H)， 7.53 - 7.50 (m, 2H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.34 - 7.29 (m, 1H)， 7.11 - 7.00 (m, 4H), 5.15 (s, 2H), 2.45 (s:
3H)。
實(shí)施例5—氟-2-曱基-3-(4-(口惡唑-5-基)-苯基硫基)-吲哚-l-基l乙酸<formula>formula see original document page 21</formula>
(i) 4-。惡唑-5-基-笨琉醇
將三苯膦(4.3 g)加入4-(碌、唑-5-基)-苯磺酰氯(1 g)的THF(20 ml)溶液中。 在室溫?cái)嚢?0分鐘之后，將水(2ml)加入并將反應(yīng)物繼續(xù)攪拌20分鐘。將 反應(yīng)物在減壓下蒸發(fā)并將殘余物溶解在EtOAc中。用1M NaOH (x3)萃取 EtOAc溶液、合并堿性萃取液、使用1MHCl將pH調(diào)至3，然后用EtOAc (x3) 再萃取。合并EtOAc部分并用鹽水洗滌、千燥(MgS04)并在減壓下蒸發(fā)得到 副標(biāo)題化合物，為綠色固體(0.65g)。丄H畫R (400 MHz， CDCL3) S 7.90 (s， 1H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 7.34 -7.31 (m, 3H)，3.53 (s, 1H)。
(ii) [5-氟-2-曱基-3-(4-(碌唑-5-基)-苯基硫基)-吲咪-1-基]乙酸
通過實(shí)施例1的方法，使用步驟(i)的產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物。 MS: MM(-ve): 381 (M-H)。
1H NMR (400固z, DMSO) d 8.38 (s， 1H), 7.61畫7.55 (m, 4H), 7.09 - 7.00 (m, 4H)， 5.15 (s, 2H), 2.43 (s， 3H)。 實(shí)施例4-乙酰氨基-3-(聯(lián)苯-4-基硫基)-2-甲基-丐|咮-1-基1-乙酸
將碘(0.25 g)加入(4-乙酰氨基-2-曱基-口引哚-1-基)-乙酸乙酯(0.27 g)和聯(lián) 苯—4—硫醇(0.19 g)的DMF(5 ml)溶液中。在室溫?cái)嚢柽^夜之后，將1M NaOH (3ml)加入并將反應(yīng)物在室溫繼續(xù)攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)物倒入水中，使用1M HC1將pH調(diào)為3并用EtOAc萃取有機(jī)物。將EtOAc萃取液合并、用鹽水 洗滌、干燥(MgS04)并在減壓下蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。使用RPHPLC純化得到標(biāo) 題化合物，為粉紅色固體(0.16g)。
MS: MM(-ve): 429.2 (M-H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 9.61 (s， 1H), 7.61 - 7.52 (m, 5H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 2H)， 7.14 - 7.06 (m, 3H), 5.13 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.88 (s, 3H)。
實(shí)施例4-乙酰氨基-2-曱基-3-(4-(噁唑-5-基)-苯1^克基)-吲哚-1-基1-乙酸
通過實(shí)施例3的方法，使用(4-乙酰氨基-2-曱基-p引哚-l-基)-乙酸乙酯和實(shí)施例2步驟(i)的產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物。
MS: MM(+ve): 422 (M+H)。
1H麗R (400 MHz， DMSO) d 9.53 (s, 1H)， 8.38 (s, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 3H), 7.49 (d， J = 7.2 Hz， 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H)， 7.11 - 7.03 (m, 3H), 4.74 (s, 2H), 2.39 (s， 3H)， 1.85 (s, 3H)。
藥理學(xué)數(shù)據(jù)
配體結(jié)合測定PGD2購自Perkin Elmer Life Sciences,具有100-21 OCi/mmol的比活 性(specific activity)。所有其它化學(xué)品是分析級(jí)的。
將表達(dá)rhCRTh2/Goc16的HEK細(xì)胞常規(guī)地培養(yǎng)在含10%胎牛血清 (HyClone)、 lmg/ml遺傳霉素(geneticin)、 2mM L-谷氨酰胺和1%非必需氨基 酸的DMEM中。對于膜的制備，使粘附轉(zhuǎn)染的HEK細(xì)胞在兩層的組織培 養(yǎng)工廠(tissue culture factories)(Fisher,目錄號(hào)TKT-170-070E)中生長至融合。 對于最后18小時(shí)的培養(yǎng)，通過加入500mM 丁酸鈉誘導(dǎo)受體表達(dá)的最高水 平。用磷酸鹽緩沖鹽水(PBS,每細(xì)胞工廠50ml)洗滌粘附細(xì)胞一次并通過每 細(xì)胞工廠加入50ml冰冷膜勻漿緩沖液[20mM HEPES((4-[2-羥基乙基]-l-哌 。秦乙磺酸))(pH7.4)、 O.lmM 二硫蘇糖醇、lmMEDTA、 O.lmM苯基曱基石黃 酰氟和lOOpg/ml桿菌肽]使粘附細(xì)胞脫離。通過在4°C、 220 xg的條件下 離心IO分鐘使細(xì)胞成為丸狀，重新懸浮在一半初始體積的新鮮的膜勻漿緩 沖液中并用Polytron均化器破壞2x20秒，使試管一直處于冰中。通過在 4。C、 220 xg的條件下離心10分鐘將未破碎的細(xì)胞去除并且通過在4。C、 90000 x g的條件下離心30分鐘使膜碎片成為丸狀。將最終的小球重新懸浮 在每個(gè)使用的細(xì)胞工廠4 ml的膜勻漿緩沖液中并檢測蛋白質(zhì)含量。將膜以 合適的等分試樣儲(chǔ)存在-80。C。
所有測定在Corning透明底的、白色96-孔NBS板(Fisher)中進(jìn)行。測定 前，將含CRTh2的HEK細(xì)胞膜涂覆到SPA PVT WGA珠粒(Amersham)上。 對于涂覆，將膜與珠粒一起在4°C孵育過夜，同時(shí)恒速搖動(dòng)(constant agitation),比例通常為每毫克珠粒25嗎膜蛋白質(zhì)(確定每批膜的最佳涂覆濃 度)。通過離心(在4。C以800 x g離心7分鐘)使珠粒成為丸狀、用測定緩沖 液(含5mM氯化鎂的50mM HEPES(pH 7.4))洗滌一次并最終重新懸浮在測 定緩沖液中，珠粒濃度為10mg/ml。每份測定液含20|il的6.25nM卩H]PGD2和20|al膜飽和SPA珠粒，二者 都在測定緩沖液中，以及l(fā)Ojil化合物溶液或13,14-二氫-15-酮基前列腺素 D2(13，14-dihydro-15-keto prostaglandin D2)(DK-PGD2，用于測定非特異性結(jié) 合,Cayman chemical company)。
將化合物和DK-PGD2溶解在DMSO中并在相同溶劑中稀釋至IOO倍所 需最終濃度。將測定緩沖液加入，得到DMSO為10%的最終濃度(現(xiàn)在化合 物濃度是所需最終濃度的IO倍)，這是添加至測定板的溶液。在室溫將測定 板將育2小時(shí)并用Wallac Microbeta液體閃爍計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)(每孔1分鐘)。
式(I)化合物具有小于(力10(aM的ICso值。具體地，實(shí)施例1化合物具有 7.7的pIC50。
權(quán)利要求
1. 一種式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物其中X是O或S(O)n，其中n是0、1或2；R1是氫、鹵素、CN、硝基、S(O)nR4、OH、OR4、OS(O)nR4、S(O)nR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NR4SO2R5、NR4CO2R6、NR4COR6、NR4SO2NR5R6、NHSO2R5、NHCO2R6、NHCOR6、NHCONR4、NHSO2NR5R6、芳基、雜芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基或C1-6烷基，所述C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基和C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、OR8、NR5R6和S(O)nR7的取代基取代，其中n是0、1或2；R2是氫、鹵素、CN、SO2R4、CONR5R6、CH2OH、CH2OR4、C3-8環(huán)烷基或C1-7烷基，所述C3-8環(huán)烷基和C1-7烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、OR8、NR5R6或S(O)nR7的取代基取代，其中n是0、1或2；R3是芳基或雜芳基，每種基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、鹵素、CN、硝基、S(O)nR4、OH、OR4、OS(O)nR4、S(O)nR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NR4SO2R5、NR4CO2R6、NR4COR6、NR4SO2NR5R6、NHSO2R5、NHCO2R6、NHCOR6、NHCONR4、NHSO2NR5R6、芳基、雜芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基或C1-6烷基的取代基取代，所述C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基和C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵原子、芳基、雜芳基、OR8、NR5R6或S(O)nR7的取代基取代，其中n＝0、1或2；R4表示芳基、雜芳基、C3-8環(huán)烷基或C1-6烷基，所有這些基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、鹵原子、芳基、雜芳基、OR10、NR11R12、S(O)nR13、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15、CN或硝基的取代基取代，其中n＝0、1或2；R5和R6獨(dú)立地表示氫原子、芳基、雜芳基、C3-8環(huán)烷基或C1-6烷基，所述C3-8環(huán)烷基和C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵原子、芳基、雜芳基、OR10、NR11R12、S(O)nR13、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15、CN或硝基的取代基取代，其中n＝0、1或2；或者R5和R6與它們所連接的氮原子一起任選地形成3-8元飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地包含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S(O)n或NR16的原子，其中n＝0、1或2，且雜環(huán)本身任選地被C1-6烷基或C3-8環(huán)烷基取代；R7和R13獨(dú)立地表示芳基、雜芳基、C3-8環(huán)烷基和C1-6烷基，所有這些基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子、芳基、雜芳基、OR10、NR11R12、S(O)nR13、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15、CN或硝基取代，其中n＝0、1或2；R8表示氫原子、C(O)R9、芳基、雜芳基或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子、芳基或雜芳基取代；
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是S(O)n,其中n是0、 l或2。
3. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是S。
4. 如權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的化合物，其中W是卣素。
5. 如權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的化合物，其中R^是NHCOR6。
6. 如權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的化合物，其中R"是Cw烷基。
7. 如權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的化合物，其中尺2是曱基。
8. 如權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)所述的化合物，其中RS是苯基，所述苯基 任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、卣素、CN、硝基、S(0)nR4、 OH、 OR4、 OS(0)nR4、 S(0)nR4、 S02NR5R6、 CONR5R6、 NR5R6、 NR4S02R5、 NR4C02R6、 NR4COR6、 NR4S02NR5R6、 NHS02R5、 NHC02R6、麗COR6、 NHCONR4、 NHS02NR5R6、芳基、雜芳基、C2-Q烯基、C2-Q炔基、C3-C8環(huán)烷基或d-6烷基的取代基取代，所述CVC6烯基、C2-C6炔基、CVC8環(huán)烷基和d-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵原子、芳基、雜芳基、OR8、服5116或 S(0)nR7的取代基取代，其中n-0、 l或2。
9. 如權(quán)利要求1所述的化合物，選自如下化合物及其可藥用鹽 [3-(聯(lián)苯-4-基硫基)-5-氟-2-曱基-"l哚-1 -基]-乙酸；[5-氟-2-曱基_3-(4-(噁唑-5-基)-苯基硫基)-吲哚-1 -基]乙酸；[4-乙酰氨基-3-(聯(lián)苯-4-基硫基)_2_曱基-p引哚-1 -基]-乙酸；[4-乙酰氨基-2-曱基-3-(4-(口惡唑-5-基)-苯基硫基)-吲哚-l-基]-乙酸。
10. 如權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物，其用于治療。
11. 一種治療前列腺素D2介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括將治療有 效量的如權(quán)利要求1至9中所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽給予患者。
12. —種治療患有呼吸系統(tǒng)疾病如哮喘和鼻炎或面臨所述疾病危險(xiǎn)的 患者中所述疾病的方法，所述方法包括將治療有效量的如權(quán)利要求1至9 中所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物給予所述患者。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的取代吲哚類化合物，其可用作治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物化合物。
文檔編號(hào)C07D209/30GK101454284SQ200780019388
公開日2009年6月10日 申請日期2007年5月25日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月26日
發(fā)明者約翰·卡明, 羅杰·V·邦納特, 蒂莫西·J·盧克 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司