專利名稱：制備一種度洛西汀的中間體(s)-(-)-n,n-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羥基丙胺的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了 一種制備度洛西汀中間體的方法。
度洛西汀(Duloxetine)是一種神經(jīng)遞質(zhì)羥色胺和去甲腎上腺素的 雙重再吸收抑制劑。它具有治療尿逼迫(stress urinary)、尿失禁(SUI)、 抑郁和疼痛的用途。鹽酸度洛西汀有以下化學(xué)名稱(+ )-N-甲基-3 -(l-萘基氧基)-3- (2-噻吩基)丙胺鹽酸鹽和結(jié)構(gòu)
度洛西汀堿以及它的制備方法在美國專利5,023,269 (US '269)中公 開了。歐洲專利號(hào)457559和美國專利號(hào)5,491,243 (US '243)以及 6,541，668提供了 一種用于制備度洛西汀堿的改進(jìn)合成路線。
5,362,886 (US '886)和在WO 2004/031168中作為示例,通過分別使用 (S)-(+)-苯乙醇酸和(-)-2,3:4,6-二-0-亞異丙基-2-酮-L-古洛糖酸(gulonic acid)。美國專利'886描述了按照下列方案1來制備度洛西汀通過采 用(S)-苯乙醇酸手性拆分N，N- 二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羥丙胺(夕卜消旋 -AT-OL)(階段a )使它與氟萘反應(yīng)(階段b )而得到N,N-二曱基-3-(1-萘
腎景技術(shù)
AT-OL在美國
基氧基)_3-(2-噻吩基)丙胺(DNT),用氯甲酸苯基酯進(jìn)行脫甲基化(階段 c)，在有(階段d)存在下進(jìn)行堿水解，和酸化(階段e)。
在美國5，362,886中，公開了手性拆分(S)-AT-OL的方法，其中實(shí)質(zhì) 上對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行后加工，然后與MTBE混合并濃縮。然后將含有反 應(yīng)混合物的濃縮的MTBE在50。C下與乙醇中的(S)-(+)-苯乙醇酸混合， 之后回收苯乙醇酸鹽。該專利的方法未曾嘗試再循環(huán)保留在母液中的 (R)畫AT畫OL。
美國'269描述了通過采用苯甲酰或酒石酸將外消旋的N,N-二曱基 -3-(2-噻吩基)-3-羥基丙胺(夕卜消旋-AT-OL)手性拆分來制備對(duì)映體純 (S)-AT-OL。
此外，該文獻(xiàn)提出將在MTBE中的不需要的對(duì)映體外消旋化的方法 (Astleford, B. A.; Weigel, L. O.,藥物進(jìn)展中拆分-立體合成 一些個(gè) 案的研究，在工業(yè)II中的手性光學(xué)活性化合物的商業(yè)制備和應(yīng)用的進(jìn) 展；Collins, A. N.， Sheldrake, G. M., Crosby,丄，Eds.; John Willey和Sons: Chichester, 1997，第99-117頁)。此處描述的方法可能需要實(shí)質(zhì)上后 加工，并在手性拆分方法之前改變?nèi)軇?br> 為了在制備(S)-AT-OL中得到最大的產(chǎn)率，本領(lǐng)域需要改進(jìn)的和有 效的用于制備(S)-AT-OL的合成路線?，F(xiàn)有技術(shù)的方法得到較高含量的(R)-AT-OL。此外，現(xiàn)有技術(shù)的方法缺少使用用于手性拆分的起始溶劑 系統(tǒng)的有效地再循環(huán)(R)-AT-OL的連續(xù) 一鍋法。
發(fā)明概述
在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一鍋連續(xù)制備(S)-AT-OL或 (S)-AT-OL苯乙醇酸鹽的方法，包>^:
a)在酸的存在下在C^醇和C2-8醚的混合物中將(R)-AT-OL轉(zhuǎn)化 為(R/S)-AT-OL ;
b )使(R/S)-AT-OL與(S)-(+)-苯乙醇酸在該混合物中反應(yīng)而獲得 (S)-AT-OL苯乙醇酸鹽；和
c)任選地將(S)-AT-OL苯乙醇酸鹽轉(zhuǎn)化為(S)-AT-OL。
在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種一鍋連續(xù)制備(S)-AT-OL或 (S)-AT-OL苯乙醇酸鹽的方法，包括以下步驟
a)在C^8醇和(:2_8醚的混合物中將(11/8)- AT-OL混合物與(S)-(+)-苯乙醇酸反應(yīng)以沉淀(S)-AT-OL苯乙醇酸鹽，從而獲得富集了 (R)-AT-OL的母液；
b )通過將母液與酸混合而將(R)-AT-OL轉(zhuǎn)化為(R/S)-AT-OL;
c) 將(RVS)- AT-OL與(S)-(+)-苯乙醇酸反應(yīng)以沉淀(S)-AT-OL苯乙 醇酸鹽;和
d) 任選地將(S)-AT-OL苯乙醇酸鹽轉(zhuǎn)化為(S)-AT-OL。 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了使對(duì)映體富集的(R)-AT-OL外消
旋化的方法，包括將對(duì)映體富集的AT-OL、選自d.8醇、水、芳烴、C2-8 酯、C2—8醚、C3—8酮及其混合物的溶劑和酸混合而獲得(R,S)-AT-OL。
在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了用于制備(S)-AT-OL的手性拆分 方法，包括將外消旋的AT-OL與(S)-苯乙醇酸和選自Cu醇、03-8酮、 C^烷基酯、C5—8芳烴及其混合物的溶劑混合以得到反應(yīng)混合物，并回 收得到的(S)-AT-OL。
也提供了前述任一權(quán)利要求制備DNT或其鹽或度洛西汀或度洛西 汀藥學(xué)上可接受的鹽的方法。
發(fā)明詳述
這里使用的術(shù)語"(S)-AT-OL"是指(S)-(-)-N,N- 二曱基-3-(2-噻吩
基)-3-羥基丙胺。
這里使用的術(shù)語"(R)-AT-OL"是指(R)-(+)-N,N-二曱基-3-(2-噻吩 基)-3-羥基丙胺.
這里使用的術(shù)語"(外消旋)-AT-OL"是指外消旋的N,N-二甲基 -3-(2-噻吩基)-3-羥基丙胺。
本發(fā)明提供了通過改進(jìn)用于制備(S)-AT-OL的方法來有效制備度洛 西汀的方法。
本發(fā)明提供了適于工業(yè)規(guī)^t的外消旋化和手性拆分方法。這些方法 得到了低水平的R-對(duì)映體。此外，已發(fā)現(xiàn)該方法可以在一鍋中進(jìn)行，不 需除去或改變當(dāng)進(jìn)行外消旋時(shí)在手性拆分過程中使用的溶劑，或反之亦 然。在一鍋法中，保留在母液中的(R)-AT-OL可以被外消旋化并與苯乙 醇酸反應(yīng)，而不需要改變?nèi)軇?br> 下列方案舉例說明了外消旋化和手性拆分步驟
(RHVTVOL在母液中
KEPA:對(duì)映體純的酸<formula>formula see original document page 9</formula>
在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了將對(duì)映體純的或富集的AT-OL 的外消旋化的方法。該方法包括將對(duì)映體純的AT-OL、選自d-s醇、水、
芳烴、C2—8酯、C2_8醚、C3—8酮及其混合物的有機(jī)溶劑和酸混合以增加
(R)-AT-OL與(S)-AT-OL的比率。優(yōu)選進(jìn)行該方法直到得到實(shí)質(zhì)上外消 旋的(R,S)-AT-OL為止。
優(yōu)選C卜8醇選自曱醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、2-丁醇、 異丁醇和戊醇。
優(yōu)選芳烴選自苯、曱苯和二甲苯。
優(yōu)選C2-8酯選自甲酸乙酯、曱酸正丙酯、曱酸異丙酯、甲酸正丁酯、 甲酸仲丁酯，曱酸異丁酯、甲酸叔丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯，乙酸正 丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸異丁酯、乙酸4又丁
酯、丙酸曱酯、丙酸乙酯、丙酸正丙酯、丙酸異丙酯、丙酸丁酯、丁酸 曱酯、丁酸乙酯、丁酸正丙酯、丁酸異丙酯、丁酸丁酯、異丁酸甲酯、 異丁酸乙酯、異丁基丙酯和異丁基丁酯。
優(yōu)選(32-8醚選自乙醚和曱基叔丁基醚。
優(yōu)選〇3-8酮選自丙酮和曱基異丁基酮。
最優(yōu)選地，有機(jī)溶劑選自異丙醇、水和曱基叔丁醚。在一個(gè)優(yōu)選實(shí) 施方式中溶劑是曱基叔丁基醚和乙醇的混合物。 優(yōu)選地，酸選自HC1和H2S04。
得到的消旋(R,S) -AT-OL可以通過本領(lǐng)域已知的任何方法回收。 優(yōu)選地，4吏用堿水解來回收消旋的(R,S)-AT-OL。
典型地，在攪拌的同時(shí)，將含有外消旋的(R,S) -AT-OL酸性混合 物保持約15分鐘至約48小時(shí)，更優(yōu)選約22小時(shí)，并進(jìn)一步與堿和水 混合。
優(yōu)選地，堿是有纟幾堿或無機(jī)堿。更優(yōu)選地，》咸選自堿金屬氬氧^i物、 石咸金屬醇鹽和鹽酸鹽。甚至更優(yōu)選地，堿選自KOH和NaOH。更優(yōu)選 地，堿是NaOH。
優(yōu)選地，在另外的有機(jī)溶劑中萃取產(chǎn)物。優(yōu)選地，另外的有機(jī)溶劑
是C2—8酯，更優(yōu)選為乙酸乙酯。<formula>formula see original document page 10</formula>
OH
溶解在母液中的
H-EPA'對(duì)映體純的酸
根據(jù)上述描述的方法，外消旋的AT-OL與對(duì)映體純的酸反應(yīng)而得
到對(duì)映體純酸的非對(duì)映體富集的鹽。將該鹽過濾出來，并與不需要的對(duì)
映體(R)分離，再轉(zhuǎn)化為對(duì)映體純的(S)-AT-OL。該轉(zhuǎn)化可以通過使該 鹽與堿在含水反應(yīng)混合物中反應(yīng)來進(jìn)行。堿的實(shí)例包括氬氧化鈉和氫氧
化鉀。本領(lǐng)域已知的其它方法也可以用于該轉(zhuǎn)化。
將不需要的對(duì)映體R外消旋化，然后對(duì)其進(jìn)行手性拆分。在一個(gè)實(shí) 施方式中，本發(fā)明提供了用于制備(S)-AT-OL的手性拆分方法，包括在 選自水、Cl-8醇、C3-8酮、C2-8烷基酯、C5-8芳烴及其混合物的溶劑 中將外消旋AT-OL與(S)-苯乙醇酸混合以獲得反應(yīng)混合物，并回收得到 的(S)-AT-OL。
優(yōu)選地，有機(jī)溶劑選自異丙醇、曱基異丁基酮和曱苯。
混合可以在約室溫至約回流溫度下進(jìn)行。優(yōu)選地，將外消:旋的
AT-OL與(S)-苯乙醇酸在約50。C的溫度下在溶劑中混合。
可進(jìn)一步將反應(yīng)混合物加熱以加快手性拆分過程。優(yōu)選地，在沉淀
出現(xiàn)后，將被加熱的反應(yīng)混合物保持，更優(yōu)選保持約45分鐘。
優(yōu)選地，將纟皮加熱的反應(yīng)混合物冷卻至約15"C至約25。C的溫度以
獲得沉淀。然后通過本領(lǐng)域任何已知的方法，優(yōu)選通過過濾和干燥的方
法一奪該沉j定回收。
在手性拆分期間，所期望的對(duì)映體與不需要的對(duì)映體分離，并轉(zhuǎn)化 為光學(xué)純的(S)-AT-OL。因此，由于對(duì)映體(R )缺失，該方法的總產(chǎn) 量不能超過50%。為了改善這個(gè)問題，本發(fā)明進(jìn)一步提供了在手性拆分 后，通過將R對(duì)映體外消旋化，之后再進(jìn)行手性拆分來將剩下的不需要 的R對(duì)映體再循環(huán)。
可以通過本領(lǐng)域^f壬何已知的方法，如相分離、濃縮有機(jī)相直至形成 干燥的殘留物，來回收根據(jù)上述方法制備的(S)-AT-OL。在相分離前， 可以將(S)-AT-OL洗滌以除去無機(jī)雜質(zhì)或可與水混合的有機(jī)雜質(zhì)。
本發(fā)明也提供了一鍋法，其中使用Cl-8醇和C2-8醚的混合物。特 別地，在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種一鍋連續(xù)方法，其中將含 有富集了 (R)-AT-OL的母液在同樣的溶劑混合物中轉(zhuǎn)化為(R/S)-AT-OL, 不需除去溶劑的單個(gè)的組分(溶劑的比例在每個(gè)步驟中可以不同)。母 液可以是在第一步手性拆分后獲得的母液。優(yōu)選的溶劑混合物是MTBE 和乙醇的混合物。 一鍋法可以重復(fù)幾次直至得到的產(chǎn)量不再是經(jīng)濟(jì)上理 想的為止。
一鍋法也可以從(R)-AT-OL或其鹽的來源而不是母液開始。例如， (R)-AT-OL可以是通過蒸發(fā)母液而獲得的殘留物或者它可以是通過將酸 與(R)-AT-OL反應(yīng)而獲得的鹽。在該方法中，(R)-AT-OL在如上描述的
MTBE和乙醇的混合物中被外消旋化，然后在同樣的溶劑混合物中被手 性拆分(溶劑的比率在每一步中可以不同)?？商娲兀峡梢允?R,
S)-AT-OL殘留物或其鹽，其中將其在同樣的溶劑混合物中進(jìn)行手性拆分 以在母液中得到(R)-AT-OL,之后在母液中外消旋化，再進(jìn)行手性拆分。 然后將在上述任一方法中制備的(S)-AT-OL轉(zhuǎn)化為DNT。該轉(zhuǎn)化可 以通過本領(lǐng)域已知的方法來進(jìn)行。DNT可以通過下面在有石咸存在下將 (S)-AT-OL與1-氟萘或1-氯萘反應(yīng)來制備。在一個(gè)實(shí)施方式中，DNT通 過以下步驟來制備提供選自堿金屬氬氧化物、堿金屬醇鹽和鈉鹽的堿、 AT-OL和約15。C至約溶劑的回流溫度下的極性質(zhì)子惰性溶劑的溶液；將 該溶液與1 -氟萘或1 -氯萘、有或無相轉(zhuǎn)移催化劑混合以得到混合物； 加熱該混合物至約室溫至約溶劑的回流溫度的溫度，并回收DNT 。
才艮據(jù)上述方法制備的DNT可以通過本領(lǐng)域已知的方法以其石咸的形式 或作為酸鹽回收，所述方法如進(jìn)行相分離和濃縮有機(jī)相直至形成干燥殘 留物為止。在分離前，可以將DNT洗滌以除去無機(jī)雜質(zhì)或可與水混合 的有機(jī)雜質(zhì)。
在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了將得到的DNT轉(zhuǎn)化為度洛西汀 或其藥學(xué)上可接受的鹽如度洛西汀鹽酸鹽的方法。
DNT轉(zhuǎn)化成度洛西汀藥學(xué)上可接受的鹽可以通過本領(lǐng)域任何已知 的方法進(jìn)行，如在美國專利號(hào)5,023,269或在美國20060194869中描述 的制備度洛西汀HC1的一種方法。優(yōu)選地，該轉(zhuǎn)化通過在有才幾溶劑中 溶解DNT和將其與卣代甲酸烷基酯混合來進(jìn)行。該步驟將產(chǎn)生度洛西 汀N-曱酸烷基酯，其可以與有機(jī)溶劑和石咸混合而產(chǎn)生度洛西汀。
然后度洛西汀可以被轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)上可接受的鹽。更優(yōu)選地，該轉(zhuǎn) 化通過以下步驟進(jìn)4亍將DNT溶解在水不混溶溶劑中、在約5。C至約 80°C溫度下加入氯代曱酸烷基酯以得到度洛西汀N-甲酸烷基酯、將度洛 西汀N-曱酸烷基酯與有才幾溶劑和堿混合、在回流溫度下保持該反應(yīng)混合 物至少l-3小時(shí)、冷卻、加入水和另外量的有^/L溶劑、回收度洛西汀、 將度洛西汀與溶劑混合、加入鹽酸直至達(dá)到pH約3至約4、保持反應(yīng) 混合物以得到固體殘留物并回收鹽酸度洛西汀。
本發(fā)明已經(jīng)描述了涉及的某些優(yōu)選實(shí)施方式，其它的實(shí)施方式對(duì)
詳細(xì)描述制備組合物和本發(fā)明使用方法的實(shí)施例來定義本發(fā)明?？梢詫?shí)
踐的材料和方法的許多改變對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的，沒有偏 離本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例
高效液相色譜法測定對(duì)映體純度
柱Daicel Chiralcel OD , 10u, 250x4.6mm
洗脫液970 mL正己烷；30mL異丙醇；2毫升二乙胺
樣品流量50|iL
流速lmL/分鐘。
才企測器230nm
柱溫30 °C
樣品濃度0.02mg/mL
實(shí)施例1 :重復(fù)在美國5362886中制備1的手性拆分(2倍的規(guī)
模)
重復(fù)在MTBE/乙醇中用苯乙醇酸手性拆分AT-OL (US 5,362,886中 的重復(fù)1)。測量了對(duì)映體R水平為7.01 %。
將在25ml乙醇中的8.2克(S)-苯乙醇酸溶液(在50。C下加熱溶解) 在50。C下加入至300ml MTBE中的20g (R,S)-AT-OL溶液中。將得到的 混合物加熱回流45分鐘，然后冷卻至室溫，并攪4半過4復(fù)(在該專利中 攪拌l小時(shí))。將得到的固體過濾，并在真空爐中干燥得到16g(S)-AT-OL 苯乙醇酸鹽(對(duì)映體R: 7.01 % )。
實(shí)施例2 :在IPA中手性拆分AT-OL
將在10ml IPA中的2克(S)-苯乙醇酸溶液(在50。C下加熱溶解)在 50°。下加入至40ml IPA中的5g (R,S)-AT-OL溶液中。將得到的混合物 加熱回流45分鐘，然后冷卻至室溫。將得到的固體過濾，并在真空爐 中干燥，得到3.5g(S)-AT-OL苯乙醇酸鹽(對(duì)映體R : 15.03 % )。
實(shí)施例3 :在MIBK中手性拆分AT-OL
將在10ml MIBK中的2克(S)-苯乙醇酸溶液(在50。C下加熱溶解) 在50。C下加入至10ml MIBK中的5g (R,S)-AT-OL溶液中。將得到的混 合物加熱回流45分鐘，然后冷卻至室溫。將得到的固體過濾，并在真 空爐中干燥，得到3.8g(S)-AT-OL苯乙醇酸鹽(對(duì)映體R: 3.87 % )。
實(shí)施例4 :在甲苯中手性拆分AT-OL
將在10ml甲苯中的2克(S)-苯乙醇酸溶液(在50。C下加熱溶解) 在5(TC加入至10ml曱苯中的5g(R,S)-AT-0L溶液中。將得到的混合物 加熱回流45分鐘，然后冷卻至室溫。將得到的固體過濾，并在真空爐 中干燥得到2.44g(S)-AT-〇L苯乙醇酸鹽(對(duì)映體R : 2.97 % )。 實(shí)施例5 :在異丙醇和HCL中將AT-OL外消旋:化
在室溫下向裝有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)和冷凝器的150毫升三頸燒瓶 反應(yīng)器中裝入2g AT-OL (ee: 99.9 % )和20毫升異丙醇。將混合物 攪拌，并加入5mlHCl[32%],并另外攪拌。在22小時(shí)后，將8ml氫氧 化鈉[22%]加入，之后加入20ml乙酸乙酯和20ml水。
相分離后，用乙酸乙酯萃取水相，混合有機(jī)萃取物，并濃縮至干燥 得到ee小于1% 。
實(shí)施例6:在異丙醇和HC1中將AT-OL外消旋化 在室溫下向裝有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)和冷凝器的150毫升三頸燒瓶 反應(yīng)器中裝入2g AT-OL (ee: 99.9 % )和20毫升異丙醇。將混合物 攪拌，并加入1.2 ml H2S04(98%),并另外攪拌。在22小時(shí)后，將8ml 氫氧化鈉(22% )加入，之后加入20ml乙酸乙酯和20ml水。
相分離后，用乙酸乙酯萃取水相，混合有機(jī)萃取物，并濃縮至干燥， 得到ee小于1% 。
實(shí)施例7 :在MTBE/乙醇和HC1中將AT-OL外消旋化
在室溫下向裝有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)和冷凝器的IOO毫升三頸燒瓶 中裝入5gAT-0L (ee: 99.9 % )和40毫升MTBE和10ml乙醇，并攪 拌。向混合物中加入12ml HC1[32%],并另外攪拌。在22小時(shí)后，將 22ml氳氧化鈉(22 % )加入，之后加入40ml乙酸乙酯。相分離后，用 40ml乙酸乙酯萃取水相，混合有機(jī)萃取物，并濃縮至干燥，得到ee小 于1 % 。
實(shí)施例8 :在水和HC1中消旋AT-OL
在室溫下向裝有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)和冷凝器的150毫升三頸燒瓶 中裝入5g AT-OL (ee: 99.9 % )和50毫升水，并攪拌。向混合物加 入12mlHCl[32%],并另外攪拌。在22小時(shí)后，將20ml氳氧化鈉(22 % ) 加入，之后加入40ml乙酸乙酯。
相分離后，用40ml乙酸乙酯萃取水相，混合有機(jī)萃取物，并濃縮 至干燥，得到ee小于1%。
實(shí)施例9 :用于制備(S)-AT-OL和將不需要的對(duì)映體外消旋化的一 鍋反應(yīng)
制備AT-OL-苯乙醇酸鹽
將290ml甲醇和145ml水中的90g AT-ONE溶液冷卻至0°C ,并將 14ml NaOH [47%]逐漸加入至pH 10為止。向得到的溶液中分批加入 12.1g硼氫化鈉，并使混合物升溫至室溫過夜。將曱醇在減壓下蒸發(fā)， 加入250ml,之后緩慢加入濃HCl至pH1.5為止，并另外攪拌20分鐘。 用NaOH堿化后，進(jìn)行相分離，用MTBE洗滌水相，將混合的有才幾相用 鹽水洗滌。向MTBE溶液加入在40ml乙醇中的16.4 g (S)-苯乙醇酸，將 得到的混合物回流攪拌1.25小時(shí)，然后冷卻至室溫。將得到的固體從母 液中過濾出來，用MTBE洗滌，并在真空爐中干燥，得到25g(S)-AT-OL 苯乙醇酸鹽。
(R)-AT-OL-原料的外消旋化
將上述實(shí)施例中的母液在室溫下攪拌。將HC1 [32%]力。入至母液中， 并另外攪拌。22小時(shí)后，加入氬氧化鈉(22%)，之后加入乙酸乙酯。 相分離后，用乙酸乙酯洗滌水相，并混合有才幾相，濃縮至干燥，得到ee 少于1%。
通過水解(S)-AT-OL苯乙醇酸鹽來制備(S)-AT-OL 向在60ml水和90ml MTBE的混合物中的20g AT-OL-苯乙醇酸鹽 (之前獲得的)中加入氬氧化鈉[47 % ]直至pH值9為止，并在室溫下攪拌。 30分鐘后，相分離，用水洗滌有機(jī)相，并將殘留物蒸發(fā)至干燥，得到 (S)-AT- OL。
權(quán)利要求
1、一種一鍋連續(xù)制備(S)-AT-OL或(S)-AT-OL苯乙醇酸鹽的方法，包括:a)在酸的存在下在C1-8醇和C2-8醚的混合物中將(R)-AT-OL轉(zhuǎn)化成(R/S)-AT-OL；b)使在該混合物中的(R/S)-AT-OL與(S)-(+)-苯乙醇酸反應(yīng)而得到(S)-AT-OL苯乙醇酸鹽；和c)任選地將(S)-AT-OL苯乙醇酸鹽轉(zhuǎn)化為(S)-AT-OL。
2、 權(quán)利要求l的方法，其中所述溶劑混合物是MTBE和乙醇的混 合物。
3、 權(quán)利要求1或2的方法，其中(R)-AT-OL是在通過與(S)-(+)-苯 乙醇酸反應(yīng)而除去(S)-AT-OL后得到的母液中。
4、 權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的方法，進(jìn)一步包括重復(fù)步驟(a )和 (b )。
5、 權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中在步驟(a )和(b ) 中醚與醇的比率是不同的。
6、 權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的方法，其中所述酸選自HC1和H2S04。
7、 權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的方法，其中在與酸混合后，將該混合物 保持，然后與》威和水混合。
8、 權(quán)利要求7的方法，所述;咸選自堿金屬氬氧化物、；成金屬醇鹽 和碳酸鹽。
9、 權(quán)利要求8的方法，其中所述石咸選自氫氧4b4甲和氬氧化鈉。
10、 權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的方法，其中，將(S)-AT-OL苯乙醇酸 鹽轉(zhuǎn)化為(S)-AT-OL是通過使苯乙醇酸鹽與堿反應(yīng)來進(jìn)行的。
11、 權(quán)利要求10的方法，其中所述堿選自堿金屬氫氧化物、堿金 屬醇鹽和碳酸鹽。
12、 權(quán)利要求10的方法，其中所述堿選自氫氧化鉀和氳氧化鈉。
13、 一種一鍋連續(xù)制備(S)-AT-OL或(S)-AT-OL苯乙醇酸鹽的方 法，包括以下步驟a )在d-8醇和C2-8醚的混合物中使(R/S)- AT-OL混合物與(S)-(十)-苯乙醇酸反應(yīng)以沉淀(S)-AT-OL苯乙醇酸鹽，從而獲得富集了 (R)-AT-OL的母液；b) 通過將母液與酸混合將(R)-AT-OL轉(zhuǎn)化為(R/S)-AT-OL;c) 將(R/S)- AT-OL與(S)-(+)-苯乙醇酸反應(yīng)以沉淀(S)-AT-OL苯乙醇酸鹽;和d) 任選地將(S)-AT-OL苯乙醇酸鹽轉(zhuǎn)化為(S)-AT-OL。
14、 權(quán)利要求13的方法，其中所述溶劑混合物是MTBE和乙醇的 混合物。
15、 權(quán)利要求13或14的方法，其中(R)-AT-OL是在用苯乙醇酸除 去(S)-AT-OL后獲得的母液中。
16、 權(quán)利要求13-15中任一項(xiàng)的方法，進(jìn)一步包括重復(fù)步驟(a ) 和(b)。
17、 權(quán)利要求13-16中任一項(xiàng)的方法，其中在步驟(a)和(b) 中醚與醇的比率是不同的。
18、 權(quán)利要求13-17中任一項(xiàng)的方法，其中在與酸混合后，將該 混合物保持，然后與堿和水混合。
19、 權(quán)利要求18的方法，其中所述堿選自；成金屬氫氧化物、》成金 屬醇鹽和碳酸鹽。
20、 4又利要求13-19中任一項(xiàng)的方法，其中所述酸選自HC1和 H2S04。
21、 權(quán)利要求13-20中任一項(xiàng)的方法，其中將(S)-AT-OL苯乙醇 酸鹽轉(zhuǎn)化為(S)-AT-OL是通過使苯乙醇酸鹽與堿反應(yīng)來進(jìn)行的。
22 、權(quán)利要求21的方法，其中所述堿選自氫氧化鉀和氳氧化鈉。
23 、 一種將對(duì)映體富集的(R)-AT-OL光學(xué)異構(gòu)體外消旋化的方法， 包括將對(duì)映體富集的AT-OL光學(xué)異構(gòu)體、選自d—8醇、水、芳烴、C2—8 酯和C3-7酮及其混合物的溶劑和酸混合而獲得(R,S)-AT-OL。
24、 權(quán)利要求23的方法，其中d-8醇選自甲醇、乙醇、正丙醇、 異丙醇、正丁醇、2-正丁醇、異丁醇和戊醇。
25、 權(quán)利要求23的方法，其中所述芳烴選自苯、曱苯和二甲苯。
26、 權(quán)利要求23的方法，其中C2 —8酯選自乙醚和甲基叔丁基醚。
27、 權(quán)利要求23的方法，其中所述C3—8酮選自丙酮和曱基異丁基酮。
28、 權(quán)利要求23的方法，其中所述溶劑選自異丙醇、水以及甲基 4又丁基醚和乙醇的混合物。
29、 權(quán)利要求23的方法，其中所述溶劑混合物是MTBE和乙醇的 混合物。
30、 權(quán)利要求23 - 29中任一項(xiàng)的方法，其中所述酸選自HC1和 H2S04。
31、 權(quán)利要求23 -30中任一項(xiàng)的方法，其中在攪拌的同時(shí)，將所 產(chǎn)生的混合物保持約15分鐘至約48小時(shí)。
32、 權(quán)利要求23 - 30中任一項(xiàng)的方法，其中在與酸混合后，將該 混合物保持，然后與堿和水混合。
33、 權(quán)利要求32的方法，所述堿選自堿金屬氫氧化物、堿金屬醇 鹽和碳酸鹽。
34 、權(quán)利要求32的方法，其中所述堿選自氫氧化鉀和氫氧化鈉。
35、權(quán)利要求23 -34中任一項(xiàng)的方法，其中通過萃取至乙酸乙酯 中并蒸發(fā)乙酸乙酯來分離所述的產(chǎn)品。
36 、 一種用于制備(S)-AT-OL的手性拆分方法，包括將外消旋的AT-OL與(S)-苯乙醇酸和選自水、C1－8醇、C3-8酮、C2-8烷基酯、C5—8芳烴及其混合物的溶劑混合以獲得反應(yīng)混合物，以及回收獲得的(S)-AT-OL。
37、 權(quán)利要求36的方法，其中所述溶劑選自異丙醇、曱基異丁基 酮和甲苯。
38、 權(quán)利要求36的方法，其中所述溶劑是異丙醇。
39、 權(quán)利要求36的方法，其中所述溶劑是甲基異丁基酮。
40、 權(quán)利要求36的方法，其中所述溶劑是曱苯。
41、 權(quán)利要求36的方法，其中所述C2-8酯選自乙醚和甲基叔丁基醚。
42、 權(quán)利要求36-41中任一項(xiàng)的方法，其中外消旋的AT-OL與(S)-苯 乙 醇 酸和溶劑的混合是在約室溫至約回流的溫度下進(jìn)行的。
43 、權(quán)利要求36 _ 42任一項(xiàng)的方法，其中將外消旋的AT-OL與(S)-苯乙醇酸在約50。C的溫度下在所述溶劑中混合。
44、 權(quán)利要求36 - 43任一項(xiàng)的方法，其中將反應(yīng)混合物進(jìn)一步加 熱以加快手性拆分過程。
45、 權(quán)利要求44的方法，其中在沉淀出現(xiàn)后，將被加熱的反應(yīng)混 合物保持。
46、 權(quán)利要求36 - 45中任一項(xiàng)的方法，將被加熱的反應(yīng)混合物冷 卻至約15。C到約25。C的溫度以得到沉淀。
47、 權(quán)利要求36 -46中任一項(xiàng)的方法，其中將苯乙醇酸在溶劑中 的溶液與AT-OL在同樣溶劑中的溶液混合。
48、 權(quán)利要求36、 42-47中任一項(xiàng)的方法，其中所述溶劑混合物是 MTBE和乙醇的混合物。
49 、前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法用于制備DNT或其鹽、或度洛西 汀或度洛西汀的藥學(xué)上可接受的鹽的用途。
全文摘要
提供了用于制備(S)-AT-OL的手性拆分方法和將AT-OL外消旋化的方法?！N一鍋連續(xù)制備(S)-AT-OL或(S)-AT-OL苯乙醇酸鹽的方法，包括a)在酸的存在下在C_1-8醇和C_2-8醚的混合物中將(R)-AT-OL轉(zhuǎn)化成(R/S)-AT-OL；b)使在該混合物中的(R/S)-AT-OL與(S)-(+)-苯乙醇酸反應(yīng)而得到(S)-AT-OL苯乙醇酸鹽；和c)任選將(S)-AT-OL苯乙醇酸鹽轉(zhuǎn)化為(S)-AT-OL。
文檔編號(hào)C07D333/20GK101389621SQ200780006087
公開日2009年3月18日 申請(qǐng)日期2007年2月21日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月21日
發(fā)明者M·阿布拉莫夫, S·伊尼, Y·什米利 申請(qǐng)人:特瓦制藥工業(yè)有限公司