專利名稱：用于治療疼痛的度洛西汀和Cox-抑制劑的共晶體的制作方法
用于治療疼痛的度洛西汀和Cox-抑制劑的共晶體
本發(fā)明涉及度洛西汀和選自COX-抑制劑類的共晶前體的共晶體，其制備方法以 及其作為藥物或在藥物制劑中的應(yīng)用，更特別地涉及其在治療疼痛中的應(yīng)用。
疼痛是一種復(fù)雜反應(yīng)，其在機能上被分為感覺性疼痛、自發(fā)性疼痛、運動性疼痛和 情感成分疼痛。感覺方面包括有關(guān)刺激位置和強度的信息，而適應(yīng)性成分可被認(rèn)為是激活 內(nèi)在疼痛調(diào)節(jié)和動作計劃用于逃避反應(yīng)(逃脫反應(yīng))。情感成分似乎包括對疼痛不適感和 刺激威脅的評價，以及由疼痛刺激的記憶和內(nèi)容引起的消極情緒。
一般來說，疼痛狀況可被分為慢性和急性疼痛。慢性疼痛包括神經(jīng)源性疼痛和慢 性炎癥疼痛，例如關(guān)節(jié)炎，或不明來源的疼痛，如纖維肌痛。急性疼痛通常發(fā)生在非神經(jīng)組 織受傷之后，例如由于外科手術(shù)或炎癥所致的組織損傷，或偏頭疼。
(+)-⑶-N-甲基-N-[3-(萘-1-基氧基)-3- (2-噻吩基)_丙基]胺，其INN名稱 為度洛西汀，也稱為(+)-(S)_度洛西汀或(S)-度洛西汀，已知其為有效的5-羥色胺和去 甲腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)。市場上的度洛西汀用于治療各種疾病，如焦慮和抑郁，也 包括疼痛，尤其是糖尿病性周圍神經(jīng)病。
權(quán)利要求
1.一種共晶體，包括作為游離堿或作為其生理可接受鹽的度洛西汀和至少一種選自 COX-抑制劑類的共晶前體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的共晶體，其中，所述共晶前體或所述共晶前體的至少一種具 有至少一個選自由醚、硫醚、醇、巰基、醛、酮、硫酮、硝酸酯、磷酸酯、硫代磷酸酯、酯、硫酯、 硫酸酯、羧酸、膦酸、次膦酸、磺酸、酰胺、伯胺、仲胺、氨、叔胺、硫氰酸鹽(酯)、氰胺、肟、腈、 重氮基、有機鹵化物、硝基、S-雜環(huán)、噻吩、η-雜環(huán)、吡咯、ο-雜環(huán)、呋喃、環(huán)氧化物、過氧化 物、異羥肟酸、咪唑和吡啶構(gòu)成的組中的官能團(tuán)；優(yōu)選其中所述共晶前體或所述共晶前體的至少一種具有至少一個選自由醇、巰基、酯、 羧酸、伯胺、仲胺、叔胺構(gòu)成的組中的官能團(tuán)；最優(yōu)選其中所述共晶前體或所述共晶前體的至少一種具有至少一個為羧酸的官能團(tuán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1至2中任一項所述的共晶體，其中以這樣的方式選擇所述共晶前體 或所述共晶前體的至少一種，即，如果與單獨的度洛西汀或與度洛西汀和相應(yīng)活性劑的混 合物相比， 所述共晶體的溶解性提高；和/或 所述共晶體的劑量響應(yīng)提高；和/或 所述共晶體的效能提高；和/或 所述共晶體的溶出度提高；和/或 所述共晶體的生物利用度提高；和/或 所述共晶體的穩(wěn)定性提高；和/或 所述共晶體的吸濕性降低；和/或 所述共晶體的形式多樣性降低；和/或 所述共晶體的形態(tài)得以調(diào)整。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的共晶體，其中，所述共晶前體或所述共晶前體之一選自乙酰水楊酸、二氟尼柳、乙柳酰胺、水楊酰胺、三氟醋柳酸、磷柳酸、撲炎痛、對乙酰氨 基酚、丙帕他莫、芬尼定、依托芬那酯、氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟滅酸、托芬那 酸、阿西美辛、奧沙美辛、葡美辛、丙谷美辛、丁苯羥酸、雙氯芬酸、烯氯苯乙酸、醋氯芬酸、吲 哚美辛、氯那唑酸、舒林酸、托美汀、呱氨托美丁、莫苯唑酸、溴芬酸、萘丁美酮、芬替酸、聯(lián)苯 乙酸、氟比洛芬、氟比洛芬酯、布洛芬、酮洛芬、萘普生、噻洛芬酸、扎托洛芬、吡洛芬、非諾洛 芬、維達(dá)洛芬、奈帕芬胺、氨芬酸、環(huán)氯茚酸、安乃近、丙基安替比林、酮保泰松、莫非布宗、羥 基保泰松、保泰松、阿扎丙宗、伊索昔康、氯諾昔康、吡羅昔康、替諾昔康、酮咯酸、普羅喹宗、 噁丙嗪、地他唑、依托度酸、美洛昔康、尼美舒利、塞來昔布、依托昔布、羅美昔布、帕瑞昔布、 羅非昔布、伐地昔布、西咪昔布；柏莫洛芬；培比洛芬；替諾柳；醋紐拉酸；吡拉唑酸；希諾 洛芬；氟羅布芬；阿尼羅酸；唑利洛芬；溴芬酸；培美酸；右培美酸；賓達(dá)利；氯馬扎利；噻洛 芬酸；酮咯酸；芬布芬；非諾洛芬；氟羅布芬；奧沙普秦；或其立體異構(gòu)體、鹽或代謝物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的共晶體，其中，所述共晶前體是萘普生、其對映 異構(gòu)體或其鹽；優(yōu)選其中所述共晶前體是(S)-萘普生或其鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的共晶體，其中，度洛西汀和(S)-萘普生之間的分子比是
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的共晶體，其特征在于，對應(yīng)于熔點的吸熱尖峰開始于1M°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的共晶體，其特征在于，其表現(xiàn)出X射線粉末衍射圖譜，其中 在 12.889,10.733,10.527,9. 194,8. 541,7. 594,7.430,6. 656,6. 444,6. 082,5. 975,5. 754、 5. 436,5. 346,5. 259,5. 182,5. 131,4. 953,4. 930,4. 817,4. 766,4. 739,4. 690,4. 654、4.638,4. 597,4. 434,4. 293,4. 266,4. 174,4. 068,4. 005,3. 984,3. 940,3. 886,3. 795、 3. 769,3. 735,3. 715,3. 641,3. 577、和3. 533處具有表示為以人計的d值的峰。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的共晶體，其特征在于，其具有尺寸如下的三斜晶系晶胞a = 10.9284(4) Ab = 12.1480(6) AC= 13.5613(7) Aα = 107. 477(3) ° β = 99. 792(3) ° Y = 95. 382(2) °。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的共晶體，其中，所述共晶前體是托美汀或其鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的共晶體，其中，度洛西汀和托美汀之間的分子比是1 2。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的共晶體，其特征在于，對應(yīng)于熔點的吸熱尖峰開始于 111°C。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的共晶體，其特征在于，其顯示出X-射線粉末衍射圖譜，其中 在 13. 774,12. 845,11. 510,9. 146,8. 909,8. 462,7. 662,6. 856,6. 435,6. 329,6. 019,5. 881、5.715,5. 571,5. 259,5. 010,4. 928,4. 888,4. 569,4. 443,4. 274,4. 216,4. 136,4. 032、 3. 951,3. 896,3. 830和3. 757處具有表示為以A計的d值的峰。
14.用于生產(chǎn)根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項所述的共晶體的方法，包括以下步驟 (可選方案I)(a)將共晶前體溶解或懸浮在溶劑中；和(b)將所述溶液或分散體加熱到高于環(huán)境溫度并低于所述溶液或分散體的沸點的溫度；(c)在步驟(a)的同時、之后或之前將作為游離堿或鹽的度洛西汀一起溶解在溶劑中；(d)將(c)的所述溶液加入到(b)的加熱溶劑中，并對其進(jìn)行混合； 或(可選方案II)(a)將共晶前體和度洛西汀溶解或懸浮在溶劑中；和(b)將所述溶液或分散體加熱到高于環(huán)境溫度并低于所述溶液或分散體的沸點的溫度；(d)將溶劑加入到(b)的加熱溶劑中，并對其進(jìn)行混合；然后(對于可選方案I和II)(e)將步驟(d)的混合溶液/分散體冷卻至環(huán)境溫度；(f)濾出得到的共晶體。
15.藥物組合物，其特征在于，其包括在生理可接受介質(zhì)中的治療有效量的根據(jù)權(quán)利要 求1至13中任一項所述的共晶體。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項所述的共晶體在治療疼痛，優(yōu)選急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、痛覺過敏、異常性疼痛或癌癥疼痛，包括糖尿病性神經(jīng)病變或糖尿病性周圍神經(jīng)病以及骨關(guān)節(jié)炎或纖維肌痛中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及度洛西汀和選自COx-抑制劑類的共晶前體的共晶體，并涉及其制備方法以及其作為藥物或在藥物制劑中的應(yīng)用，尤其是在治療疼痛中的應(yīng)用。具體的COx-抑制劑是萘普生和托美汀。
文檔編號C07D333/20GK102036946SQ200980117973
公開日2011年4月27日 申請日期2009年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月21日
發(fā)明者貝特朗 喬迪·卡爾斯·西隆, 布赫雷爾茨 喬迪·比奈特, 卡蘭戴爾 利易斯·索拉, 阿特羅 熱蘇斯·拉米雷斯, 赫爾穆特·海因里?！げ际┞?申請人:埃斯蒂文博士實驗室股份有限公司