一種制備度洛西汀鹽酸鹽的新方法
【專利摘要】一種制備度洛西汀鹽酸鹽的新方法，即以甲基度洛西汀為原料，在脫甲基試劑作用下，在一定pH值的緩沖液和有機溶劑的混合溶劑中反應脫去甲基得度洛西汀，加入有機溶劑中使其溶解，再加入氯化氫溶液成鹽，制得度洛西汀鹽酸鹽。該方法制備鹽酸度洛西汀操作簡便，收率高，產品純度高，成本低，適于工業(yè)化應用。
【專利說明】一種制備度洛西汀鹽酸鹽的新方法

【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種度洛西汀鹽酸鹽制備的新方法。

【背景技術】
[0002]鹽酸度洛西汀(duloxetine hydrochloride)是由美國Eli Lilly公司研制開發(fā)的高親和性5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取雙重抑制劑(SNRIs)，是一種臨床有效的抗抑郁藥，化學名稱為(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺鹽酸鹽，化學結構如下所示:
本品的主要三個劑型，分別為膠囊劑、膠囊緩釋劑和片劑，最早于2004年分別在挪威、美國和印度上市，商品名分別為YENTREVE，CYMBALTA和SYMBAL，并隨后在歐洲，澳大利亞，日本，中國等多國上市，是2010年中國國家醫(yī)保目錄收錄藥品。
[0003]本品在臨床上主要用于治療成人抑郁癥(J.Clin.Psy.2002, 63(4)，308 -315)、中至重度壓力性尿失禁(Am.J.0bstet.Gynecol., 2002, 187(1)，40-48)和糖尿病性外周神經痛(世界臨床藥物，2007，28(11)，663-665)。2004年美國FDA批準其作用機制與同類藥物文拉法辛相同，但是其對去甲腎上腺素再攝取抑制作用強于文拉法辛，與后者相比，本品對5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取一致效應更為平衡。體外實驗證明，度洛西汀對多巴胺，腎上腺素、膽堿、組胺、Y-氨基丁酸(GABA)等受體無明顯親和力，對單胺氧化酶(MAO)無抑制作用，盡管其代謝產物眾多，但其主要代謝產物均無活性。與以上體外實驗相對應的是在臨床應用中，度洛西汀耐受性好，與文拉法辛相比，不會引起血壓的變化，故更為安全(世界臨床藥物，2006，27(11)，682-686)?；谄浠瘜W穩(wěn)定性好、安全有效、副作用少、對其他神經系統(tǒng)遞質受體親合力低等優(yōu)點，目前在臨床上廣泛應用，其市場前景廣闊，2012年度洛西汀在全球的銷量為52.5億美元，相比2011年增長22.3%。
[0004]甲基度洛西汀是度洛西汀合成中的關鍵中間體，如專利W02008093360A2，US7550605B2，W02006071868A2均報道可通過甲基度洛西汀脫去甲基制備得到度洛西汀，具體合成方法均是通過與氯甲酸酯類反應得到N-?；虚g體，再進一步通過酸解或是堿解得到度洛西汀，合成路線如下。

【權利要求】
1.一種制備度洛西汀鹽酸鹽的新方法，即(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺鹽酸鹽的制備方法，特征是以(S)-(+)_N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺(甲基度洛西汀)為原料，在脫甲基試劑作用下，在一定PH值的緩沖液和有機溶劑的混合溶劑中反應脫甲基得(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺(度洛西汀)，再進一步加入有機溶劑中溶解，加入氯化氫溶液成鹽，得到度洛西汀鹽酸鹽。制備方法如下。
2.如權利要求1所述的度洛西汀鹽酸鹽的制備方法，其特征是甲基度洛西汀脫甲基制備度洛西汀時，所用的脫甲基試劑為碘。
3.如權利要求1或2所述的制備方法，其特征是由甲基度洛西汀脫甲基制備度洛西汀時，所用的甲基度洛西汀與脫甲基試劑的摩爾比為1: l.(T2.0，優(yōu)選 1: 1.廣1.3。
4.如權利要求1所述的制備方法，其特征是由甲基度洛西汀制備度洛西汀時，反應的溫度范圍為20~80 °C，優(yōu)選25~35 °C。
5.如權利要求1所述的制備方法，其特征是由甲基度洛西汀脫甲基制備度洛西汀時，所用的緩沖液PH范圍為7.0~10.0，優(yōu)選8.0~9.0。
6.如權利要求1所述的制備方法，其特征是甲基度洛西汀脫甲基制備度洛西汀時，所用的反應溶劑為緩沖溶液與有機溶劑的混合溶劑，其中有機溶劑所占的體積百分比為50~90%，優(yōu)選 60 ~70%ο
7.如權利要求1所述的制備方法，其特征是甲基度洛西汀脫甲基制備度洛西汀時，加入還原劑還原過量碘，還原劑為亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉或連二亞硫酸鈉。
8.如權利要求1所述的制備方法，其特征是由度洛西汀制備度洛西汀鹽酸鹽時，所用的氯化氫溶液為氯化氫水溶液、氯化氫乙醇溶液或氯化氫乙酸乙酯溶液。
9.如權利要求1或8所述的度洛西汀鹽酸鹽的制備方法，其特征是由度洛西汀制備度洛西汀鹽酸鹽時，氯化氫溶液與度洛西汀的摩爾比為1:1。
10.如權利要求1或8所述的度洛西汀鹽酸鹽的制備方法，其特征是由度洛西汀制備度洛西汀鹽酸鹽時，成鹽溫度為-10~30 °C，優(yōu)選O~10 °C。
【文檔編號】C07D333/20GK104163811SQ201310181443
【公開日】2014年11月26日 申請日期:2013年5月16日 優(yōu)先權日:2013年5月16日
【發(fā)明者】王慶, 姜維平 申請人:重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司, 重慶匯智藥物研究院有限公司