一種反應(yīng)萃取4-硝基-苯甘氨酸的新方法
【專利摘要】一種新的手性萃取分離4-硝基-苯甘氨酸對(duì)映體方法，采用（S）-BINAP-金屬銅配合物作為有機(jī)相手性萃取劑，萃取分離溶于水相中的4-硝基-苯甘氨酸對(duì)映體。公開了（S）-BINAP-金屬銅配合物的制備方法。（S）-BINAP-金屬銅配合物對(duì)4-硝基-苯甘氨酸對(duì)映體具有良好的絡(luò)合能力和高的立體選擇性，分離因子（α）達(dá)到4.1以上。
【專利說明】—種反應(yīng)萃取4-硝基-苯甘氨酸的新方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種手性萃取分離氨基酸消旋體的方法，其特征是采用金屬配合物為手性萃取劑分離4-硝基-苯甘氨酸對(duì)映體，具體為采用(S) -BINAP-銅配合物作為手性萃取劑，萃取分離4-硝基-苯甘氨酸對(duì)映體的方法。

【背景技術(shù)】
[0002]氨基酸是一類廣泛存在于自然界中的小分子化合物，在醫(yī)學(xué)上具有防病治病的作用，特別是光學(xué)活性的氨基酸具有重要的生物活性和生理功能，是抗生素等藥物、食物及合成一系列肽的重要前體。4-硝基-苯甘氨酸是具有生理活性的芳香族氨基酸，作為苯甘氨酸的衍生物，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥和食品行業(yè)中。D，L-4-硝基-苯甘氨酸可作為D型絲氨Ife轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑，在臨床上可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如精神分裂癥、妄想癥、認(rèn)知障礙等。如果采用光學(xué)純4-硝基-苯甘氨酸則可以大大提高藥效，同時(shí)減小副作用。
[0003]目前制備光學(xué)純4-硝基-苯甘氨酸主要采用不對(duì)成合成方法，生產(chǎn)成本高，目前每克售價(jià)在1000元以上。如果采用萃取法拆分4-硝基-苯甘氨酸外消旋體可以使成本大大降低。但常規(guī)手性萃取劑萃取分離4-硝基-苯甘氨酸外消旋體，由于選擇性不高，難以滿足大規(guī)模生產(chǎn)的需要(如申請(qǐng)者發(fā)現(xiàn)采用酒石酸酯作為萃取劑，分離因子一般在1.1以下)。因此，開發(fā)對(duì)4-硝基-苯甘氨酸對(duì)映體具有高選擇性的新型手性萃取劑是實(shí)現(xiàn)低成本、大規(guī)模制備學(xué)純4-硝基-苯甘氨酸的技術(shù)關(guān)鍵。
[0004]本專利以手性(S)-BINAP-金屬銅配合物作為手性選擇體(萃取劑)，對(duì)4_硝基-苯甘氨酸對(duì)映體進(jìn)行對(duì)映體選擇性萃取采用分離，分離因子達(dá)到4.1以上。與目前已有的萃取劑相比，這一萃取劑的對(duì)映體選擇性能明顯提高。用于光學(xué)純4-硝基-苯甘氨酸的制備時(shí)，生產(chǎn)成本比目前采用的技術(shù)大大降低。而且用(S)-BINAP-金屬銅配合物作為萃取劑重復(fù)使用性能好。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本專利針對(duì)一般手性金屬配合物萃取分離氨基酸對(duì)映體選擇性不高的難題，提出了一種新的手性萃取方法:基于手性BINAP (2，2’ -雙二苯膦基-1，I’ -聯(lián)萘)_金屬配合物的手性萃取技術(shù)。據(jù)報(bào)道，金屬配合物表現(xiàn)出良好的立體選擇性萃取性能，手性雙膦BINAP(聯(lián)萘二苯磷)已被證明是不對(duì)稱催化反應(yīng)中一個(gè)高度通用的配體?；谑中云ヅ浜碗x子交換原理，手性BINAP金屬配合物和α -氨基酸對(duì)映體形成兩個(gè)具有不同穩(wěn)定性的配合物，對(duì)氨基酸對(duì)映體進(jìn)行萃取分離。該技術(shù)比常規(guī)手性溶劑萃取具有更強(qiáng)的手性分離能力，對(duì)α-氨基酸對(duì)映體具有良好的立體選擇性。
[0006]本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是:首先制備手性BINAP-金屬銅配合物，以(S)-BINAP為配體，將其與銅金屬離子供體同時(shí)溶解在1，2-二氯乙烷中，通過攪拌使二者發(fā)生絡(luò)反應(yīng)，生成具有立體選擇性的(S)-BINAP-金屬銅配合物，(S)-BINAP配體與銅的摩爾比:
0.25~2.5。4-硝基-苯甘氨酸對(duì)映體溶于NaH2P04/Na2HP04緩沖溶液中，pH值為3~10，萃取溫度為5~30°C。水相和有機(jī)相溶液兩相混合，在水浴恒溫振蕩器中震蕩12小時(shí)，靜置24小時(shí)達(dá)到分配平衡；水相中對(duì)映體濃度通過HPLC分析測(cè)得；由于萃取前后體積變化很小，可以忽略不計(jì)，有機(jī)相中對(duì)映體的濃度采用差減法求得。
[0007]本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有的優(yōu)點(diǎn):采用溶劑萃取法對(duì)4-硝基-苯甘氨酸進(jìn)行對(duì)映體拆分，與傳統(tǒng)的結(jié)晶法、手性試劑法、膜分離法及酶拆分法，具有工藝簡(jiǎn)單、易于工業(yè)化生產(chǎn)、成本較低等優(yōu)點(diǎn)；BINAP-金屬銅離子配合物作為萃取劑拆分4-硝基-苯甘氨酸對(duì)映體，具有更高的對(duì)映選擇性，且用BINAP-金屬銅離子配合物作萃取劑，價(jià)格便宜，重復(fù)使用性能好。

【具體實(shí)施方式】
[0008]結(jié)合實(shí)施實(shí)例，詳細(xì)說明本發(fā)明的實(shí)施方式，但本發(fā)明的技術(shù)范圍不受限于下述實(shí)施方式，在不改變其要點(diǎn)的前提下，可做各種改變進(jìn)行實(shí)施。
[0009]實(shí)施例1
以六氟磷酸四乙腈銅(I)
作為萃取劑的中心離子給體，與手性(S)-BINAP在1，2-二氯乙烷中進(jìn)行絡(luò)合反應(yīng)得到
(S)-BINAP-銅(I )配合物的溶液，控制溶液中(S)-BINAP和銅(I )離子濃度均為I mmol/L。D, L-4-硝基-苯甘氨酸溶于0.1 mo I/L的NaH2P04/Na2HP04緩沖溶液中調(diào)節(jié)pH = 7.0，控制D，L-4-硝基-苯甘氨酸濃度為2 mmol/L。經(jīng)上述兩步操作分別得到有機(jī)相和水相。取有機(jī)相和水相各500 mL于錐形瓶中，于水浴恒溫振蕩器中震蕩12小時(shí)，恒溫控制在5°C，充分混合并靜置分層，使兩相達(dá)到平衡。分別測(cè)定有機(jī)相和水相中4-硝基-苯甘氨酸對(duì)映體的濃度，并進(jìn)行物料恒算確定D和L對(duì)映體的分配系數(shù)(之和總)分別為0.299和1.113，分尚因子為3.72。
[0010]實(shí)施例2
以六氟磷酸四乙腈銅(I )作為萃取劑的中心離子給體，與手性(S)-BINAP在1,2-二氯乙烷中進(jìn)行絡(luò)合反應(yīng)得到(S)-BINAP-銅(I )配合物的溶液，控制溶液中(S)-BINAP與銅(I )離子濃度比為0.5，其中銅離子濃度2 mmol/L。D，L_4_硝基-苯甘氨酸溶于0.1mol/L的NaH2P04/Na2HP04緩沖溶液中調(diào)節(jié)pH = 7.0，控制D，L-4-硝基-苯甘氨酸濃度為2mmol/L。經(jīng)上述兩步操作分別
得到有機(jī)相和水相。取有機(jī)相和水相各2 mL于試管中，于水浴恒溫振蕩器中震蕩12小時(shí)，恒溫控制在5°C，充分混合并靜置分層，使兩相達(dá)到平衡。分別測(cè)定有機(jī)相和水相中4-硝基-苯甘氨酸對(duì)映體的濃度，并進(jìn)行物料恒算確定D和L對(duì)映體的分配系數(shù)aD和kL)分別為0.472和1.850，分離因子為3.92。
[0011]實(shí)施例3
以六氟磷酸四乙腈銅(I )作為萃取劑的中心離子給體，與手性(S)-BINAP在1,2-二氯乙烷中進(jìn)行絡(luò)合反應(yīng)得到(S)-BINAP-銅()配合物的溶液，控制溶液中(S)-BINAP與銅(I )離子濃度比為2，其中銅離子濃度2 mmol/L。D，L_4_硝基-苯甘氨酸溶于0.1 mol/L的NaH2P04/Na2HP04緩沖溶液中調(diào)節(jié)pH = 7.0，控制D，L-4-硝基-苯甘氨酸濃度為2 mmol/L。經(jīng)上述兩步操作分別得到有機(jī)相和水相。取有機(jī)相和水相各2 mL于試管中，于水浴恒溫振蕩器中震蕩12小時(shí)，恒溫控制在5°C，充分混合并靜置分層，使兩相達(dá)到平衡。分別測(cè)定有機(jī)相和水相中4-硝基-苯甘氨酸對(duì)映體的濃度，并進(jìn)行物料恒算確定D和L對(duì)映體的分配系數(shù)Ud和 <)分別為0.319和1.327，分離因子為4.16。
[0012]實(shí)施例4
以六氟磷酸四乙腈銅(I )作為萃取劑的中心離子給體，與手性(S)-BINAP在1,2-二氯乙烷中進(jìn)行絡(luò)合反應(yīng)得到(S)-BINAP-銅U )配合物的溶液，控制溶液中(S)-BINAP濃度為I mmol/L,銅(I )離子濃度為2 mmol/L。D, L_4_硝基-苯甘氨酸溶于0.1 mol/L的NaH2P04/Na2HP04緩沖溶液中調(diào)節(jié)pH = 10.0，控制D，L-4-硝基-苯甘氨酸濃度為2 mmol/L。經(jīng)上述兩步操作分別得到有機(jī)相和水相。取有機(jī)相和水相各10 mL于試管中，于水浴恒溫振蕩器中震蕩12小時(shí)，恒溫控制在20°C，充分混合并靜置分層，使兩相達(dá)到平衡。分別測(cè)定有機(jī)相和水相中4-硝基-苯甘氨酸對(duì)映體的濃度，并進(jìn)行物料恒算確定D和L對(duì)映體的分配系數(shù)Ud和O分別為1.160和3.147，分離因子為2.71。
[0013]實(shí)施例5
以六氟磷酸四乙腈銅(I )作為萃取劑的中心離子供體，與手性(S)-BINAP在1,2-二氯乙烷中進(jìn)行絡(luò)合反應(yīng)得到(S)-BINAP-銅(I )配合物的溶液，控制溶液中(S)-BINAP和銅(I )離子濃度均為I mmol/L。D，L_4_硝基-苯甘氨酸溶于0.1 mol/L的NaH2P04/Na2HP04緩沖溶液中調(diào)節(jié)pH = 7.0，控制0，卜4-硝基-苯甘氨酸濃度為2 mmol/L。經(jīng)上述兩步操作分別得到有機(jī)相和水相。取有機(jī)相和水相各2 mL于試管中，于水浴恒溫振蕩器中震蕩12小時(shí)，恒溫控制在5°C，充分混合并靜置分層，使兩相達(dá)到平衡。分別測(cè)定有機(jī)相和水相中4-硝基-苯甘氨酸對(duì)映體的濃度，并進(jìn)行物料恒算，計(jì)算得到D和L對(duì)映體的分配系數(shù)aD和總)分別為0.337和1.300，分離因子為3.86。保留萃取操作后的有機(jī)相，并用pH = 3.0的0.1 mol/L NaH2P04/Na2HP04緩沖溶液進(jìn)行反萃取，由于已進(jìn)入有機(jī)相的對(duì)映體與酸性反萃取相中的質(zhì)子結(jié)合而進(jìn)入反萃取相，且萃取劑對(duì)質(zhì)子化的對(duì)映體沒有結(jié)合能力，故反萃取回收率很高。分析表明，一步反萃取后對(duì)映體回收率達(dá)到98%?；厥战?jīng)反萃取后的有機(jī)相，更換新鮮的水相重復(fù)進(jìn)行萃取操作。分析表明第二次萃取操作，分配系數(shù)和分離因子均有所降低，^和總分別為0.326和1.236，分離因子為3.79。此后重復(fù)操作，萃取性能下降不明顯。第十次重復(fù)萃取丸和總分別為0.314和1.159,分離因子為3.69?？梢婓w系重復(fù)使用性能較好。
【權(quán)利要求】
1.手性萃取分離4-硝基-苯甘氨酸對(duì)映體方法，對(duì)水相中的4-硝基-苯甘氨酸對(duì)映體，采用(S) -BINAP (2，2’ -雙二苯膦基-1，I’ _聯(lián)萘)_金屬銅配合物作為手性萃取劑進(jìn)行萃取分離，其特征在于:將一定濃度的4-硝基-苯甘氨酸對(duì)映體溶于NaH2P04/Na2HP04緩沖溶液中作為水相；制備手性(S) -BINAP-金屬銅配合物，并以一定濃度溶于有機(jī)溶劑得到有機(jī)相；兩相混合進(jìn)行萃取分離，經(jīng)振蕩?kù)o置后取水相進(jìn)行分析，得到萃取分離4-硝基-苯甘氨酸對(duì)映體的分配系數(shù)A和分離因子a。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，4-硝基-苯甘氨酸對(duì)映體是溶于NaH2P04/Na2HP04緩沖溶液中。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于:NaH2P04/Na2HP0j^沖溶液pH范圍是3~10。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于=(S)-BINAP(2，2’-雙二苯膦基-1，I’-聯(lián)萘)_金屬銅配合物作為手性萃取劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述手性(S)-BINAP-金屬配合物制備方法，其特征在于:用手性(S) -BINAP與金屬中心離子在有機(jī)溶劑中，經(jīng)攪拌使二者發(fā)生絡(luò)合反應(yīng)制備。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述手性(S)-BINAP-金屬配合物制備方法，其特征在于:金屬離子是Cu+，六氟磷酸四乙腈銅(I )作為Cu+供體。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述手性(S)-BINAP-金屬配合物制備方法，其特征在于:有機(jī)溶劑為1,2-二氯乙烷。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述手性(S)-BINAP-金屬配合物制備方法，其特征在于:(S)-BINAP與金屬Cu+的摩爾比0.5~2。
【文檔編號(hào)】C07C229/36GK104163765SQ201310181056
【公開日】2014年11月26日 申請(qǐng)日期:2013年5月16日 優(yōu)先權(quán)日:2013年5月16日
【發(fā)明者】唐課文, 張盼良, 劉昶, 周從山, 華杰, 閻建輝, 侯朝暉 申請(qǐng)人:湖南理工學(xué)院