D-(-)-對羥基苯甘氨酸晶型及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種D-(-)-對羥基苯甘氨酸晶型及其制備方法，屬于結(jié)晶技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] D-(-)_對羥基苯甘氨酸(〇-(-)-4_117(11'(?7口116117]^15^;[116)簡稱0-]^ ：)6，分子式為 C8H9N03，分子量為167.16，比旋度為-156° (C = 1，IN HC1)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如式1所示。
[0003]
[0004] D-(-)_對羥基苯甘氨酸是用于制備半合成抗生素的重要中間體，用于阿莫西林、 頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢哌酮等廣譜抗生素的生產(chǎn)中，其中，阿莫西林是我國原料藥年 消耗量過萬噸的品種。國際上生產(chǎn)D-(-)_對羥基苯甘氨酸的企業(yè)主要分布于荷蘭、西班牙、 日本、瑞典和韓國，目前，我國生產(chǎn)的D-(-)_對羥基苯甘氨酸及其與氫氧化鉀反應(yīng)得到的鄧 鉀鹽占據(jù)全球60 %的市場份額，預(yù)計(jì)幾年后將提高至占據(jù)全球80 %以上的份額。
[0005] 由于不同藥物制備工藝的特殊性，市場對D-(-)_對羥基苯甘氨酸規(guī)格種類的要求 也越來越呈現(xiàn)多樣化的特點(diǎn)。目前，市場上供應(yīng)的D-(-)_對羥基苯甘氨酸的常見規(guī)格為直 徑約為1mm的粒狀產(chǎn)品，而一些產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝條件要求使用120目細(xì)小顆粒，這就需要將 較大顆粒的產(chǎn)品進(jìn)行粉碎加工后再運(yùn)輸銷售。
[0006] 當(dāng)采用工業(yè)常規(guī)的氣流粉碎機(jī)對大顆粒的D-(-)_對羥基苯甘氨酸進(jìn)行粉碎加工 為120目的細(xì)小顆粒后，貯存和運(yùn)輸過程中，D-(-)_對羥基苯甘氨酸細(xì)小顆粒常出現(xiàn)不同程 度的聚集結(jié)塊的問題，難以應(yīng)用于下一步的生產(chǎn)，給D-(-)_對羥基苯甘氨酸的供貨企業(yè)帶 來嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)損失和技術(shù)困擾。
[0007]圍繞這一問題，我們考察了可能引起D-(-)_對羥基苯甘氨酸聚集結(jié)塊的多種因 素，發(fā)現(xiàn)其聚集結(jié)塊的核心問題在于氣流粉碎過程中，發(fā)生了 D-(-)_對羥基苯甘氨酸的轉(zhuǎn) 晶型現(xiàn)象。
[0008]目前，有關(guān)D-(-)-對羥基苯甘氨酸的晶型研究，僅出現(xiàn)在三篇文獻(xiàn)中（①李甜，北 京化工大學(xué)碩士學(xué)位論文，2011;②韓強(qiáng)，中山大學(xué)碩士學(xué)位論文，2005;③Nikoletta B. J Chem Crystallogr,2009,39:539-543)，經(jīng)過對比分析，這三篇文獻(xiàn)所報(bào)道的晶型具有完全 一致的X-射線粉末衍射特征峰，其中，文獻(xiàn)③還公布了其單晶X-射線衍射為單斜晶系P2h 我們將其定義為A晶型。采用與文獻(xiàn)相同的蒸發(fā)結(jié)晶法，我們也獲得了相同的A晶型，其單晶 數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)③一致，X-射線粉末衍射也與文獻(xiàn)①至③一致，在衍射角2Θ = 10.2±0.1，10.5 ±0.1，13.9 ±0.1，14.2 ±0.1，19.9 ±0.1，20.1 ±0.1，20.5 ±0.1，20.8 ±0.1，21.5 ±0.1， 21.9±0.1，22.9±0.1，26.0±0.1，26.7±0.1，28.2±0.1，31.2±0.1，32.7±0.1，36.6± 0.1，42.8±0.1，43.1±0.1，45.1±0.1，46.4±0.1度處有特征峰，熔點(diǎn)峰值為240±2°(：，呈 顆粒型。圖1至圖4為A晶型的相關(guān)圖譜。
[0009] 采用TGA-DSC法，粉末衍射法和掃描電鏡法，我們分析了 D-(-)_對羥基苯甘氨酸粉 碎前的顆粒、氣流粉碎后未出現(xiàn)聚集結(jié)塊的樣品、結(jié)塊的樣品，發(fā)現(xiàn)D-(-)_對羥基苯甘氨酸 在氣流粉碎過程中，部分A晶型轉(zhuǎn)化為另一個(gè)新的晶型，該晶型未有文獻(xiàn)報(bào)道，我們定義為B 晶型。圖5至圖7為氣流粉碎后的A晶型和B晶型混合物的圖譜。
[0010] 進(jìn)一步的穩(wěn)定性研究發(fā)現(xiàn)，熔點(diǎn)峰值較高的A晶型對壓力敏感，常溫堆積儲存和運(yùn) 輸過程中，即可發(fā)生A晶型和B晶型的相互轉(zhuǎn)化，從而引起產(chǎn)品的結(jié)塊。而當(dāng)通過適當(dāng)?shù)牡姆?法如加壓結(jié)晶獲得單一 B晶型的細(xì)小顆粒時(shí)，該顆粒具有良好的流動(dòng)性和耐壓性，不易出現(xiàn) 聚集結(jié)塊現(xiàn)象，更有利于產(chǎn)品的儲存運(yùn)輸。目前沒有關(guān)于D-(-)_對羥基苯甘氨酸B晶型的報(bào) 道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明的目的在于提供一種D-(-)-對羥基苯甘氨酸新晶型，克服其產(chǎn)品儲存運(yùn)輸 過程中現(xiàn)存的聚集結(jié)塊問題。另一目的在于提供其制備方法。
[0012] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取兩種技術(shù)方案獲得D-(-)-對羥基苯甘氨酸B晶型。 [0013]本發(fā)明制備得到的D-(-)-對羥基苯甘氨酸B晶型，使用Μο-κα靶輻射，其單晶X射線 衍射圖譜如圖8所示，為正交晶系晶型與Α晶型相比較，兩者為不同的晶系，氫鍵類 型也不同，A、B晶型的晶體數(shù)據(jù)如表1。
[0014]本發(fā)明制備得到的D-(-)-對羥基苯甘氨酸B晶型，使用Cu-κα靶輻射，以2Θ角度表 示X射線衍射圖譜如圖9所示，衍射角度2Θ = 10.5±0.1，14.9±0.1，18.6±0.1，19.0±0.1， 19.4±0.1，20.6±0.1，21.2±0.1，21.9±0.1，23.6±0.1，28.4±0.1，30.0±0.1，30.6± 0.1，33.4±0.1，33.8±0.1，35.3±0.1，35.9±0.1，37.1±0.1，38.5±0.1，39.1±0.1， 41.8±0.1，43.4±0.1，44.0±0.1，46.2±0.1，47.2±0.1度處存在一系列特征峰。8晶型與 Α晶型相比較，有新的明確的特征峰。
[0015]本發(fā)明制備得到的D-(-)_對羥基苯甘氨酸B晶型，其TG-DSC圖譜如圖10所示，226 ± 5°C出現(xiàn)熔點(diǎn)峰。B晶型與A晶型相比較，熔點(diǎn)峰值相差約15°C。
[0016] 本發(fā)明制備得到的D-(-)_對羥基苯甘氨酸B晶型，其掃描電鏡圖譜如圖11所示，其 新晶型外觀為規(guī)則的方塊形。B晶型與A晶型相比較，外觀形狀明顯不同。
[0017] 本發(fā)明所述的D-(-)_對羥基苯甘氨酸B晶型的制備方法一是加壓結(jié)晶法，具體步 驟為：
[0018] 在高壓反應(yīng)釜中，將D-(-)-對羥基苯甘氨酸粗品加入到水中，攪拌，加熱至50~60 °(：使固體完全溶解，加壓1~15小時(shí)，冷卻到10~20 °C。抽濾，洗滌，在20~50 °C干燥至恒重， 過篩，得到顆粒粒度介于80~120目D-(-)_對羥基苯甘氨酸晶型。
[0019] D-(-)-對羥基苯甘氨酸粗品與水的重量份比為20-35:1000。
[0020]所述的D-(-)_對羥基苯甘氨酸粗品的純度為90%~99.9%，結(jié)晶釜中的壓力為 0.15~15. OOMPa，結(jié)晶顆粒顆粒粒度介于80~120目。
[0021]本發(fā)明所述的D-(-)_對羥基苯甘氨酸B晶型的制備方法二是反溶劑重結(jié)晶法，具 體步驟為：
[0022]將D-(-)_對羥基苯甘氨酸粗品加入到水中，攪拌，加熱至50~60°C使固體完全溶 解，向溶液中滴加反溶劑，反溶劑體積是水的0.5-3倍，待溫度降到35-40Γ，得到懸浮液，抽 濾，洗滌，在20~50°C干燥至恒重，過篩，得到顆粒粒度介于100~150目D-(-)_對羥基苯甘 氨酸晶型。D-(-)-對羥基苯甘氨酸粗品與水的重量份比為20-35:1000。
[0023]所述的D-(-)_對羥基苯甘氨酸粗品的純度為90%~99.9%，反溶劑選自乙醇、乙 二醇、正丙醇、異丙醇中的一種或幾種的混合溶劑，反溶劑的滴加速率是每分鐘滴加反溶劑 體積的〇.5%-5%，結(jié)晶顆粒顆粒粒度介于100~150目。
[0024]本發(fā)明制備及檢測晶型所用的儀器的結(jié)構(gòu)及性能如下：
[0025] X-射線單晶衍射分析采用日本理學(xué)Gemini E單晶衍射儀，Μο-Κα靶，石墨單色器， 在291.15Κ下收集數(shù)據(jù)。
[0026] X-射線粉末衍射分析采用Bruker D8Advance型X射線衍射儀，Cu-Κα革Ε，鎳單色器， 工作電壓40kV，工作電流40mA，步長0.02°。
[0027] TGA-DSC分析，采用美國TA公司Q600熱重分析儀，升溫速率ΙΟΚ/min。吣保護(hù)以 20ml/min的速率通過DSC小室。
[0028] 冷場發(fā)射掃描電子顯微鏡，日本電子株式會(huì)社，型號JSM-7500F，分辨率：1. Onm (15kV)/l · 4nm( lkV)，加速電壓：0 · lKV-30kV〇
[0029] 本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)：加壓結(jié)晶和反溶劑重結(jié)晶法可制備出單一 B晶型的細(xì)小晶體，產(chǎn)品的 純度高于99%，收率高于90%。采用本方法制備得到D-(-)_對羥基苯甘氨酸B晶型，晶體外 形完整，在常溫、常壓儲存條件下不會(huì)發(fā)生聚集結(jié)塊現(xiàn)象，堆積存放時(shí)穩(wěn)定性明顯優(yōu)于現(xiàn)有 晶型產(chǎn)品，更有利于產(chǎn)品的儲存運(yùn)輸，其具體穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見表2。采用本方法制備的D-(-)_對羥基苯甘氨酸B晶型產(chǎn)品粒徑小，成本低，便于下一步的生產(chǎn)，既符合綠色環(huán)保要求， 又易于工業(yè)規(guī)?；瘜?shí)施。
[0030] 所述的新晶型可用于半合成頭孢羥氨芐、羥氨芐青霉素、頭孢匹胺、頭孢哌酮等。
[0031] 表1 A、B晶型的單晶數(shù)據(jù)
[0032]
[0033]
[0034] 表2 D_(-)_對羥基苯甘氨酸B晶型堆積存放穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表
[0035]
[0036]

【附圖說明】
[0037] 圖1為D-(-)_對羥基苯甘氨酸A晶型的單晶X-射線衍射圖（蒸發(fā)結(jié)晶）；
[0038] 圖2為D-(-)_對羥基苯甘氨酸A晶型的X-射線粉末衍射圖（蒸發(fā)結(jié)晶）；
[0039] 圖3為D-(-)_對羥基苯甘氨酸A晶型的TG-DSC分析圖（蒸發(fā)結(jié)晶）；
[0040] 圖4為D-(-)_對羥基苯甘氨酸A晶型的電鏡照片(蒸發(fā)結(jié)晶）；
[0041] 圖5為D-(-)_對羥基苯甘氨酸A晶型和B晶型混合物的X-射線粉末衍射圖（氣流粉 碎）；
[0042] 圖6為為D-(-)_對羥基苯甘氨酸A晶型和B晶型混合物的TG-DSC分析圖（氣流粉 碎）；
[0043] 圖7為為D-(-)_對羥基苯甘氨酸A晶型和B晶型混合物的電鏡照片(氣流粉碎）；
[0044] 圖8為D-(-)_對羥基苯甘氨酸B晶型的