合成左旋對(duì)羥基苯甘氨酸的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化合物制備技術(shù)領(lǐng)域,尤其涉及一種合成左旋對(duì)羥基苯甘氨酸的方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 左旋對(duì)羥基苯甘氨酸(簡(jiǎn)寫(xiě)作D-p-HPG)是一種外觀為白色結(jié)晶粉末,熔點(diǎn)為225~ 227°C,含量2 98.5%,比旋光度為-155~-161°,左旋對(duì)羥基苯甘氨酸及其深加工產(chǎn)品鄧氏 鉀鹽是合成高效廣譜抗菌類(lèi)藥物所必需的主要側(cè)鏈中間體。
[0003] 國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的主要有以下幾種合成方法:l、Strecker氨基酸合成即用對(duì)羥基 苯甲醛與氰化物作用后酸性水解;2、乙醛酸與苯酚作用制成羥基扁桃酸后氨解;3、乙醛酸 與尿素、苯酚作用制成對(duì)羥基苯海因再進(jìn)行水解;4、乙醛酸與苯酚、銨鹽作用直接生成目標(biāo) 化合物。目前,最常用的工業(yè)化合成路線(xiàn)是以對(duì)羥基苯甲醛為原料,與氰化鈉、碳酸氫銨、碳 酸銨或氯化銨在乙醇溶劑中反應(yīng),生成DL-對(duì)羥基苯海因,再用氫氧化鈉水解,酸化,在酯化 得到DL-對(duì)羥基苯甘氨酸甲酯,用D-酒石酸拆分后水解得到產(chǎn)品,該法工藝成熟,缺點(diǎn)是使 用劇毒物質(zhì)氰化鈉,需要嚴(yán)格控制,不然極易發(fā)生安全事故,此外,產(chǎn)品質(zhì)量較差,物料成本 高,不利于企業(yè)的規(guī)?;a(chǎn)。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0004] 為了克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷,本發(fā)明的目的在于提供一種合成左旋對(duì)羥基苯甘氨酸 的方法,提高各反應(yīng)步驟收率,降低能耗及物料成本,制得高質(zhì)量符合國(guó)際化企業(yè)要求的左 旋對(duì)羥基苯甘氨酸。
[0005] 合成左旋對(duì)羥基苯甘氨酸的方法,其特點(diǎn)是以混旋對(duì)羥基苯甘氨酸為原料、飲用 水為溶劑、D-3-溴樟腦磺酸為拆分劑,該方法包括以下步驟:1)將混旋對(duì)羥基苯甘氨酸加熱 溶入飲用水中,然后加入拆分劑,混合反應(yīng),得到左旋對(duì)羥基苯甘氨酸與拆分劑形成的復(fù) 鹽;2)將左旋對(duì)羥基苯甘氨酸與拆分劑形成的復(fù)鹽溶于水中,再與堿液混合,經(jīng)過(guò)攪拌析 晶,分離,洗滌干燥得到左旋對(duì)羥基苯甘氨酸。
[0006] 優(yōu)選的,所述混旋對(duì)羥基苯甘氨酸溶入飲用水的溫度為70~100°C。
[0007] 優(yōu)選的,所述混合反應(yīng)的時(shí)間為2~6h。
[0008] 優(yōu)選的,所述左旋對(duì)羥基苯甘氨酸與拆分劑形成的復(fù)鹽與水的質(zhì)量比為1:(1~ 3)〇
[0009] 優(yōu)選的,所述堿液為氨水、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液中的一種或兩種以上混 合溶液。
[0010] 優(yōu)選的,與堿液混合后得到的混合溶液的pH值為6~8,最佳pH值為7。
[0011] 本發(fā)明以D-3-溴樟腦磺酸為拆分劑,將混旋對(duì)羥基苯甘氨酸進(jìn)行拆分,得到左旋 對(duì)羥基苯甘氨酸。本發(fā)明合成工藝簡(jiǎn)單,操作方便,所用拆分劑價(jià)格便宜,左旋對(duì)羥基苯甘 氨酸產(chǎn)率高,拆分劑單耗低,混旋對(duì)羥基苯甘氨酸到左旋對(duì)羥基苯甘氨酸轉(zhuǎn)化率可以達(dá)到 99.9 %,拆分劑單耗可達(dá)0.023~0.025,左旋對(duì)羥基苯甘氨酸旋光可達(dá)-158~-160°,且未 檢出右旋對(duì)羥基苯甘氨酸,產(chǎn)品質(zhì)量高,完全符合國(guó)際化企業(yè)要求。
【具體實(shí)施方式】
[0012]下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步地行詳細(xì)說(shuō)明。
[0013] 實(shí)施例1
[0014] 合成左旋對(duì)羥基苯甘氨酸的方法,以混旋對(duì)羥基苯甘氨酸為原料、飲用水為溶劑、 D-3-溴樟腦磺酸為拆分劑,該方法包括以下步驟:1)將混旋對(duì)羥基苯甘氨酸溶入加熱溫度 為80°C飲用水中,然后加入拆分劑,混合反應(yīng)2h,得到左旋對(duì)羥基苯甘氨酸與拆分劑形成的 復(fù)鹽;2)左旋對(duì)羥基苯甘氨酸與拆分劑形成的復(fù)鹽與水的質(zhì)量比為1:1,將左旋對(duì)羥基苯甘 氨酸與拆分劑形成的復(fù)鹽溶于水中,再與20%氨水混合,pH值控制在7左右,經(jīng)過(guò)攪拌析晶, 分離,洗滌干燥得到左旋對(duì)羥基苯甘氨酸。
[0015] 本實(shí)施例的混旋對(duì)羥基苯甘氨酸的轉(zhuǎn)化率見(jiàn)表1。
[0016] 實(shí)施例2
[0017]合成左旋對(duì)羥基苯甘氨酸的方法,以混旋對(duì)羥基苯甘氨酸為原料、飲用水為溶劑、D-3-溴樟腦磺酸為拆分劑,該方法包括以下步驟:1)將混旋對(duì)羥基苯甘氨酸溶入加熱溫度 為85°C飲用水中,然后加入拆分劑,混合反應(yīng)4h,得到左旋對(duì)羥基苯甘氨酸與拆分劑形成的 復(fù)鹽;2)左旋對(duì)羥基苯甘氨酸與拆分劑形成的復(fù)鹽與水的質(zhì)量比為1:3,將左旋對(duì)羥基苯甘 氨酸與拆分劑形成的復(fù)鹽溶于水中,再與20%氫氧化鈉溶液混合,pH值控制在8左右,經(jīng)過(guò) 攪拌析晶,分離,洗滌干燥得到左旋對(duì)羥基苯甘氨酸。
[0018] 本實(shí)施例的混旋對(duì)羥基苯甘氨酸的轉(zhuǎn)化率見(jiàn)表1。
[0019] 實(shí)施例3
[0020] 合成左旋對(duì)羥基苯甘氨酸的方法,以混旋對(duì)羥基苯甘氨酸為原料、飲用水為溶劑、 D-3-溴樟腦磺酸為拆分劑,該方法包括以下步驟:1)將混旋對(duì)羥基苯甘氨酸溶入加熱溫度 為90°C飲用水中,然后加入拆分劑,混合反應(yīng)3h,得到左旋對(duì)羥基苯甘氨酸與拆分劑形成的 復(fù)鹽;2)左旋對(duì)羥基苯甘氨酸與拆分劑形成的復(fù)鹽與水的質(zhì)量比為1:2,將左旋對(duì)羥基苯甘 氨酸與拆分劑形成的復(fù)鹽溶于水中,再與20%氨水與20%氫氧化鉀溶液的混合溶液混合, pH值控制在6左右,經(jīng)過(guò)攪拌析晶,分離,洗滌干燥得到左旋對(duì)羥基苯甘氨酸。
[0021 ]本實(shí)施例的混旋對(duì)羥基苯甘氨酸的轉(zhuǎn)化率見(jiàn)表1。
[0022] 實(shí)施例4
[0023] 合成左旋對(duì)羥基苯甘氨酸的方法,以混旋對(duì)羥基苯甘氨酸為原料、飲用水為溶劑、 D-3-溴樟腦磺酸為拆分劑,該方法包括以下步驟:1)將混旋對(duì)羥基苯甘氨酸溶入加熱溫度 為75°C飲用水中,然后加入拆分劑,混合反應(yīng)2.5h,得到左旋對(duì)羥基苯甘氨酸與拆分劑形成 的復(fù)鹽;2)左旋對(duì)羥基苯甘氨酸與拆分劑形成的復(fù)鹽與水的質(zhì)量比為1:2,將左旋對(duì)羥基苯 甘氨酸與拆分劑形成的復(fù)鹽溶于水中,再與20%氫氧化鉀溶液混合,pH值控制在7左右,經(jīng) 過(guò)攪拌析晶,分離,洗滌干燥得到左旋對(duì)羥基苯甘氨酸。
[0024] 本實(shí)施例的混旋對(duì)羥基苯甘氨酸的轉(zhuǎn)化率見(jiàn)表1。
[0025] 實(shí)施例5
[0026]合成左旋對(duì)羥基苯甘氨酸的方法,以混旋對(duì)羥基苯甘氨酸為原料、飲用水為溶劑、 D-3-溴樟腦磺酸為拆分劑,該方法包括以下步驟:1)將混旋對(duì)羥基苯甘氨酸溶入加熱溫度 為85°C飲用水中,然后加入拆分劑,混合反應(yīng)4h,得到左旋對(duì)羥基苯甘氨酸與拆分劑形成的 復(fù)鹽;2)左旋對(duì)羥基苯甘氨酸與拆分劑形成的復(fù)鹽與水的質(zhì)量比為1:3,將左旋對(duì)羥基苯甘 氨酸與拆分劑形成的復(fù)鹽溶于水中,再與20%氫氧化鈉與20%氫氧化鉀溶液的混合溶液混 合,pH值控制在7左右,經(jīng)過(guò)攪拌析晶,分離,洗滌干燥得到左旋對(duì)羥基苯甘氨酸。
[0027] 本實(shí)施例的混旋對(duì)羥基苯甘氨酸的轉(zhuǎn)化率見(jiàn)表1。
[0028] 表1混旋對(duì)羥基苯甘氨酸的轉(zhuǎn)化率
[0030]由上述數(shù)據(jù)得知,混旋對(duì)羥基苯甘氨酸到左旋對(duì)羥基苯甘氨酸轉(zhuǎn)化率可以達(dá)到 99.9 %,拆分劑單耗可達(dá)0.023~0.025,左旋對(duì)羥基苯甘氨酸旋光可達(dá)-158~-160°,且未 檢出右旋對(duì)羥基苯甘氨酸,產(chǎn)品質(zhì)量高,完全符合國(guó)際化企業(yè)要求。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 合成左旋對(duì)羥基苯甘氨酸的方法,其特征在于,以混旋對(duì)羥基苯甘氨酸為原料、飲用 水為溶劑、D-3-溴樟腦磺酸為拆分劑。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成左旋對(duì)羥基苯甘氨酸的方法,其特征在于,該方法包括以 下步驟:1)將混旋對(duì)羥基苯甘氨酸加熱溶入飲用水中,然后加入拆分劑,混合反應(yīng),得到左 旋對(duì)羥基苯甘氨酸與拆分劑形成的復(fù)鹽;2)將左旋對(duì)羥基苯甘氨酸與拆分劑形成的復(fù)鹽溶 于水中,再與堿液混合,經(jīng)過(guò)攪拌析晶,分離,洗滌干燥得到左旋對(duì)羥基苯甘氨酸。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成左旋對(duì)羥基苯甘氨酸的方法,其特征在于,所述混旋對(duì)羥 基苯甘氨酸溶入飲用水的溫度為70~100°C。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成左旋對(duì)羥基苯甘氨酸的方法,其特征在于,所述混合反應(yīng) 的時(shí)間為2~6h。5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成左旋對(duì)羥基苯甘氨酸的方法,其特征在于,所述左旋對(duì)羥 基苯甘氨酸與拆分劑形成的復(fù)鹽與水的質(zhì)量比為1: (1~3)。6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成左旋對(duì)羥基苯甘氨酸的方法,其特征在于,所述堿液為氨 水、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液中的一種或兩種以上混合溶液。7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成左旋對(duì)羥基苯甘氨酸的方法,其特征在于,所述與堿液混 合后得到的混合溶液的pH值為6~8。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種合成左旋對(duì)羥基苯甘氨酸的方法。該方法以混旋對(duì)羥基苯甘氨酸為原料、飲用水為溶劑、D-3-溴樟腦磺酸為拆分劑,該方法包括以下步驟:1)將混旋對(duì)羥基苯甘氨酸加熱溶入飲用水中,然后加入拆分劑,混合反應(yīng),得到左旋對(duì)羥基苯甘氨酸與拆分劑形成的復(fù)鹽;2)將左旋對(duì)羥基苯甘氨酸與拆分劑形成的復(fù)鹽溶于水中,再與堿液混合,經(jīng)過(guò)攪拌析晶,分離,洗滌干燥得到左旋對(duì)羥基苯甘氨酸。優(yōu)點(diǎn)是混旋對(duì)羥基苯甘氨酸到左旋對(duì)羥基苯甘氨酸轉(zhuǎn)化率可以達(dá)到99.9%,拆分劑單耗可達(dá)0.023~0.025,左旋對(duì)羥基苯甘氨酸旋光可達(dá)-158~160°,且未檢出右旋對(duì)羥基苯甘氨酸,產(chǎn)品質(zhì)量高,完全符合國(guó)際化企業(yè)要求。
【IPC分類(lèi)】C07C227/34, C07C229/36
【公開(kāi)號(hào)】CN105418443
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510760169
【發(fā)明人】燕立波, 燕立兵, 張明鶴, 唐彥
【申請(qǐng)人】安徽賽諾制藥有限公司
【公開(kāi)日】2016年3月23日
【申請(qǐng)日】2015年11月6日