一種左旋對羥基苯甘氨酸的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種左旋對羥基苯甘氨酸的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 左旋對羥基苯甘氨酸是一種重要的醫(yī)藥中間體，主要用于半合成β -內(nèi)酰胺抗生 素。左旋對羥基苯甘氨酸為非天然氨基酸，必須通過人工合成的方法得到，其合成方法大 致可分為兩類：一種是生物酶催化法，選擇性合成D-HPG，該法選擇性高，路線短，但因生物 菌培養(yǎng)問題，以及原料對羥基苯海因生產(chǎn)過程會產(chǎn)生大量含酚廢水，使其大規(guī)模工業(yè)化生 產(chǎn)困難；第二種方法是誘導結(jié)晶拆分合成法，如：申請?zhí)枮閃02009/127446、ΕΡ0530879Α1， ΕΡ0450684Α1、CN200810054625. 0、CN92402863. 6 和 CN200610025197. X 的專利分別公開了 DL-HPG的化學合成及拆分法，該方法先制備混旋對羥基苯甘氨酸，再經(jīng)誘導結(jié)晶法拆分得 到左旋對羥基苯甘氨酸，通過母液持續(xù)套用，混旋對羥基苯甘氨酸到左旋對羥基苯甘氨酸 轉(zhuǎn)化率為83 %，上述化學合成拆分法是目前國內(nèi)工業(yè)化生產(chǎn)左旋對羥基苯甘氨酸普遍采用 的方法，但該拆分方法生產(chǎn)存在很多弊端，如步驟長、生產(chǎn)能力低、固體物料周轉(zhuǎn)量大、轉(zhuǎn)化 率低等，生產(chǎn)成本較高。
[0003] 申請?zhí)枮镃N102757156A的中國專利公開了一種由混旋對羥基苯甘氨酸合成左旋 對羥基苯甘氨酸的合成方法，通過一體化的拆分、消旋得到左旋對羥基苯甘氨酸，混旋對羥 基苯甘氨酸到左旋對羥基苯甘氨酸的單程轉(zhuǎn)化率為80%，簡化了工藝流程，但是采用該方 法生產(chǎn)左旋對羥基苯甘氨酸，因母液中大量投入消旋催化劑水楊醛，持續(xù)套用會產(chǎn)生大量 因水楊醛氧化產(chǎn)生的有色雜質(zhì)，嚴重影響產(chǎn)品質(zhì)量，導致產(chǎn)品吸光值高，且其轉(zhuǎn)化率低，成 本高。該方法母液套用超過五次時，產(chǎn)品吸光值即超出合格指標，母液淘汰量大，產(chǎn)生大量 含有無機鹽及有機雜質(zhì)的廢水。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 有鑒于此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于提供一種左旋對羥基苯甘氨酸的合成方 法，本發(fā)明得到的左旋對羥基苯甘氨酸轉(zhuǎn)化率高，并且拆分劑單耗低，并對淘汰母液進行處 理，回收了其中的混旋對羥基苯甘氨酸、無機鹽，工藝環(huán)保。
[0005] 本發(fā)明提供了一種左旋對羥基苯甘氨酸的合成方法，包括以下步驟：
[0006] Α)將混旋對羥基苯甘氨酸與拆分劑混合反應(yīng)，得到左旋對羥基苯甘氨酸與拆分劑 形成的復鹽；
[0007] Β)將左旋對羥基苯甘氨酸與拆分劑形成的復鹽溶于水中，再與堿液混合，經(jīng)過攪 拌析晶和精制，得到左旋對羥基苯甘氨酸；
[0008] 所述拆分劑為右旋扁桃酸或右旋苯基乙磺酸。
[0009] 優(yōu)選的，所述堿液為氨水、氫氧化鈉水溶液或氫氧化鉀水溶液。
[0010] 優(yōu)選的，與堿液混合后得到的混合溶液的pH值為4?8。
[0011] 優(yōu)選的，所述左旋對羥基苯甘氨酸與拆分劑形成的復鹽與水的質(zhì)量比為I : (1? 5) 〇
[0012] 優(yōu)選的，步驟Α)中，所述混合反應(yīng)為：
[0013] Al)將混旋對羥基苯甘氨酸、水和酸混合加熱溶解，得到混旋對羥基苯甘氨酸溶 液；
[0014] A2)向上述混旋對羥基苯甘氨酸硫酸溶液中加入拆分劑，反應(yīng)結(jié)晶析出左旋對羥 基苯甘氨酸與拆分劑形成的復鹽；
[0015] A3)將上述含有復鹽的反應(yīng)液分離、洗滌和干燥，得到左旋對羥基苯甘氨酸與拆分 劑形成的復鹽。
[0016] 優(yōu)選的，所述混旋對羥基苯甘氨酸和所述酸中氫離子的摩爾比為I : (1?1. 4)。
[0017] 優(yōu)選的，步驟Al)中所述酸為硫酸、鹽酸或磷酸。
[0018] 優(yōu)選的，所述步驟B)為：
[0019] BI)將左旋對羥基苯甘氨酸與拆分劑形成的復鹽溶于水中，再與堿液混合，經(jīng)過攪 拌析晶，得到左旋對羥基苯甘氨酸粗品與含有拆分劑的溶液；
[0020] B2)所述左旋對羥基苯甘氨酸粗品與水和酸混合溶解，經(jīng)脫色、過濾后，向左旋對 羥基苯甘氨酸的酸溶液中滴加堿液至等電點，經(jīng)過濾、干燥得到左旋對羥基苯甘氨酸。
[0021] 優(yōu)選的，所述堿液為氨水、氫氧化鈉水溶液或氫氧化鉀水溶液；所述酸為硫酸、鹽 酸或磷酸。
[0022] 優(yōu)選的，所述含有拆分劑的溶液循環(huán)用于步驟A)中與混旋對羥基苯甘氨酸進行 反應(yīng)。
[0023] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供了一種左旋對羥基苯甘氨酸的合成方法，包括以下 步驟：A)將混旋對羥基苯甘氨酸與拆分劑混合反應(yīng)，得到左旋對羥基苯甘氨酸與拆分劑形 成的復鹽；B)將左旋對羥基苯甘氨酸與拆分劑形成的復鹽溶于水中，再與堿液混合，經(jīng)過 攪拌析晶和精制，得到左旋對羥基苯甘氨酸；所述拆分劑為右旋扁桃酸或右旋苯基乙磺酸。 本發(fā)明以右旋扁桃酸或右旋苯基乙磺酸為拆分劑，將混旋對羥基苯甘氨酸進行拆分，得到 左旋對羥基苯甘氨酸。本發(fā)明合成工藝簡單，所用拆分劑易得，左旋對羥基苯甘氨酸轉(zhuǎn)化率 高，拆分劑單耗低。另外，本發(fā)明提供的合成方法形成的母液經(jīng)消旋可持續(xù)多次套用，廢水 產(chǎn)生量較現(xiàn)有技術(shù)的合成方法可減少一倍以上。
[0024] 結(jié)果表明，混旋對羥基苯甘氨酸到左旋對羥基苯甘氨酸轉(zhuǎn)化率可以達到95%， 拆分劑單耗可達到0.025以內(nèi)。左旋對羥基苯甘氨酸旋光可達到-158°以上，吸光值為 0. 01?0. 025,右旋對羥基苯甘氨酸含量可達到未檢出水平。質(zhì)量指標明顯優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)。
【具體實施方式】
[0025] 本發(fā)明提供了一種左旋對羥基苯甘氨酸的合成方法，包括以下步驟：
[0026] A)將混旋對羥基苯甘氨酸與拆分劑混合反應(yīng)，得到左旋對羥基苯甘氨酸與拆分劑 形成的復鹽；
[0027] B)將左旋對羥基苯甘氨酸與拆分劑形成的復鹽溶于水中，再與堿液混合，經(jīng)過攪 拌析晶和精制，得到左旋對羥基苯甘氨酸；
[0028] 所述拆分劑為右旋扁桃酸或右旋苯基乙磺酸。
[0029] 所述拆分劑為右旋扁桃酸時，其反應(yīng)過程為：
[0030]
【主權(quán)項】
1. 一種左旋對羥基苯甘氨酸的合成方法，其特征在于，包括以下步驟： A) 將混旋對羥基苯甘氨酸與拆分劑混合反應(yīng)，得到左旋對羥基苯甘氨酸與拆分劑形成 的復鹽； B) 將左旋對羥基苯甘氨酸與拆分劑形成的復鹽溶于水中，再與堿液混合，經(jīng)過攪拌析 晶和精制，得到左旋對羥基苯甘氨酸； 所述拆分劑為右旋扁桃酸或右旋苯基乙磺酸。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述堿液為氨水、氫氧化鈉水溶液或 氫氧化鉀水溶液。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，與堿液混合后得到的混合溶液的pH 值為4?8。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述左旋對羥基苯甘氨酸與拆分劑 形成的復鹽與水的質(zhì)量比為1 : (1?5)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟A)中，所述混合反應(yīng)為： A1)將混旋對羥基苯甘氨酸、水和酸混合加熱溶解，得到混旋對羥基苯甘氨酸溶液； A2)向上述混旋對羥基苯甘氨酸硫酸溶液中加入拆分劑，反應(yīng)結(jié)晶析出左旋對羥基苯 甘氨酸與拆分劑形成的復鹽； A3)將上述含有復鹽的反應(yīng)液分離、洗滌和干燥，得到左旋對羥基苯甘氨酸與拆分劑形 成的復鹽。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的合成方法，其特征在于，步驟A1)中所述酸為硫酸、鹽酸或磷 酸。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的合成方法，其特征在于，混旋對羥基苯甘氨酸和所述酸中的 氫離子的摩爾比為1 : (〇. 5?0. 7)。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟B)為： B1)將左旋對羥基苯甘氨酸與拆分劑形成的復鹽溶于水中，再與堿液混合，經(jīng)過攪拌析 晶，得到左旋對羥基苯甘氨酸粗品與含有拆分劑的溶液； B2)所述左旋對羥基苯甘氨酸粗品與水和酸混合溶解，經(jīng)脫色、過濾后，向左旋對羥基 苯甘氨酸的酸溶液中滴加堿液至等電點，經(jīng)過濾、干燥得到左旋對羥基苯甘氨酸。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述堿液為氨水、氫氧化鈉水溶液或 氫氧化鉀水溶液；所述酸為硫酸、鹽酸或磷酸。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述含有拆分劑的溶液循環(huán)用于步 驟A)中與混旋對羥基苯甘氨酸進行反應(yīng)。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種左旋對羥基苯甘氨酸的合成方法，包括以下步驟：A)將混旋對羥基苯甘氨酸與拆分劑混合反應(yīng)，得到左旋對羥基苯甘氨酸與拆分劑形成的復鹽；B)將左旋對羥基苯甘氨酸與拆分劑形成的復鹽溶于水中，再與堿液混合，經(jīng)過攪拌析晶和精制，得到左旋對羥基苯甘氨酸；所述拆分劑為右旋扁桃酸或右旋苯基乙磺酸。本發(fā)明以右旋扁桃酸或右旋苯基乙磺酸為拆分劑，將混旋對羥基苯甘氨酸進行拆分，得到左旋對羥基苯甘氨酸。本發(fā)明合成工藝簡單，所用拆分劑來源廣泛、成本低，并且左旋對羥基苯甘氨酸轉(zhuǎn)化率高。另外，本發(fā)明提供的合成方法形成的母液經(jīng)消旋后可持續(xù)套用，減少了廢水產(chǎn)生量，并實現(xiàn)了廢水中物料及無機鹽的回收。
【IPC分類】C07C229-36, C07C227-34
【公開號】CN104529801
【申請?zhí)枴緾N201410853806
【發(fā)明人】謝建中, 劉超
【申請人】河南新天地藥業(yè)股份有限公司
【公開日】2015年4月22日
【申請日】2014年12月31日