一種合成d-對羥基苯甘氨酸甲酯的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種合成D-對羥基苯甘氨酸甲酯的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] D-對羥基苯甘氨酸甲酯作為一種醫(yī)藥中間體，被用于廣譜抗生素羥氨芐青霉素 (阿莫西林）的酶法合成生產(chǎn)中。由于酶法生產(chǎn)阿莫西林相對于其它方法在環(huán)保、能耗、生 產(chǎn)效率等方面均具有很大優(yōu)勢，因此酶法生產(chǎn)阿莫西林在世界范圍內(nèi)的大量使用進一步帶 動了中間體D-對羥基苯甘氨酸甲酯的發(fā)展。
[0003] 目前D-對羥基苯甘氨酸甲酯的合成方法通常是用手性拆分劑（通常為苯基乙磺 酸）拆分DL-對羥基苯甘氨酸，得到L-對羥基苯甘氨酸拆分劑鹽和D-對羥基苯甘氨酸拆分 劑鹽的混合物，并將該混合物采用水楊醛進行催化消旋得到D-對羥基苯甘氨酸拆分劑鹽， 然后用堿中和該D-對羥基苯甘氨酸拆分劑鹽得到D-對羥基苯甘氨酸，之后再將D-對羥基 苯甘氨酸與甲醇進行濃硫酸催化脫水并經(jīng)中和反應(yīng)得到。然而，該方法存在生產(chǎn)周期長、收 率低、設(shè)備利用率低、操作繁雜且有大量固體物料需要干燥的缺陷，不利于大規(guī)模工業(yè)化生 產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是為了克服采用現(xiàn)有的方法生產(chǎn)D-對羥基苯甘氨酸甲酯時存在收 率低的缺陷，而提供一種新的收率高的生產(chǎn)D-對羥基苯甘氨酸甲酯的方法。
[0005] 具體地，本發(fā)明提供了一種合成D-對羥基苯甘氨酸甲酯的方法，該方法包括以下 步驟：
[0006] (1)在氯化亞砜的存在下，將D-對羥基苯甘氨酸拆分劑鹽與甲醇進行酯化反應(yīng)， 得到D-對羥基苯甘氨酸甲酯拆分劑鹽；
[0007] (2)在10-15°c下，將步驟（1)得到的D-對羥基苯甘氨酸甲酯拆分劑鹽和堿性金 屬氫氧化物滴加至D-對羥基苯甘氨酸甲酯水溶液中，滴加過程中將體系的pH值控制在 6. 5-7,待所述D-對羥基苯甘氨酸甲酯拆分劑鹽滴加完畢后繼續(xù)滴加堿性金屬氫氧化物至 體系的pH值為7. 5-8,然后在溫度為10-15°C、pH值為7. 5-8的條件下進行養(yǎng)晶，之后將得 到的結(jié)晶液過濾，得到D-對羥基苯甘氨酸甲酯晶體和母液。
[0008] 本發(fā)明提供的合成D-對羥基苯甘氨酸甲酯的方法，一方面，采用D-對羥基苯甘氨 酸拆分劑鹽替代現(xiàn)有的D-對羥基苯甘氨酸與甲醇直接進行酯化反應(yīng)，省去了現(xiàn)有的用堿 中和D-對羥基苯甘氨酸拆分劑鹽得到D-對羥基苯甘氨酸的步驟，由原來的兩步反應(yīng)變成 一步反應(yīng)，有效避免了原料的損失；另一方面，在上述特殊酯化反應(yīng)的基礎(chǔ)上配合特殊的后 續(xù)滴定處理，能夠使得D-對羥基苯甘氨酸甲酯拆分劑鹽順利轉(zhuǎn)化為D-對羥基苯甘氨酸甲 酯晶體，從而實現(xiàn)了 D-對羥基苯甘氨酸甲酯的提純。
[0009] 根據(jù)本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方式，當(dāng)所述D-對羥基苯甘氨酸甲酯的合成方法還 包括步驟（3)，將步驟（2)得到的D-對羥基苯甘氨酸甲酯晶體進行水洗，然后將得到的洗液 與所述母液合并后依次進行甲醇回收和濃縮，之后往得到的濃縮液中加入DL-對羥基苯甘 氨酸、鹽酸和水楊醛，然后將溫度升至100-1KTC反應(yīng)8-12小時，反應(yīng)結(jié)束后去除水楊醛并 將產(chǎn)物過濾，得到D-對羥基苯甘氨酸拆分劑鹽，將該D-對羥基苯甘氨酸拆分劑鹽作為原料 返回至步驟（1)中時，能夠?qū)崿F(xiàn)反應(yīng)的循環(huán)和原料的充分利用，更具工業(yè)應(yīng)用前景。
[0010] 本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點將在隨后的【具體實施方式】部分予以詳細說明。
【具體實施方式】
[0011] 以下對本發(fā)明的【具體實施方式】進行詳細說明。應(yīng)當(dāng)理解的是，此處所描述的具體 實施方式僅用于說明和解釋本發(fā)明，并不用于限制本發(fā)明。
[0012] 本發(fā)明提供的合成D-對羥基苯甘氨酸甲酯的方法包括以下步驟：
[0013] (1)在氯化亞砜的存在下，將D-對羥基苯甘氨酸拆分劑鹽與甲醇進行酯化反應(yīng)， 得到D-對羥基苯甘氨酸甲酯拆分劑鹽；
[0014] (2)在10-15°C下，將步驟⑴得到的D-對羥基苯甘氨酸甲酯拆分劑鹽和堿性金 屬氫氧化物滴加至D-對羥基苯甘氨酸甲酯水溶液中，滴加過程中將體系的pH值控制在 6. 5-7,待所述D-對羥基苯甘氨酸甲酯拆分劑鹽滴加完畢后繼續(xù)滴加堿性金屬氫氧化物至 體系的pH值為7. 5-8、優(yōu)選為7. 6-7. 8,然后在溫度為10-15°C、pH值為7. 5-8 (溫度優(yōu)選為 10-14°C、pH值優(yōu)選為7. 6-7. 8)的條件下進行養(yǎng)晶，之后將得到的結(jié)晶液過濾，得到D-對 羥基苯甘氨酸甲酯晶體和母液。
[0015] 本發(fā)明對所述D-對羥基苯甘氨酸拆分劑鹽、甲醇和氯化亞砜的用量沒有特別地 限定，例如，相對于Imol的D-對羥基苯甘氨酸拆分劑鹽，所述甲醇的用量可以為15-25mol， 優(yōu)選為17_20mol ;所述氯化亞砜的用量可以為1-1. 5mol，優(yōu)選為I. 1-1. 2mol〇
[0016] 在本發(fā)明中，所述D-對羥基苯甘氨酸拆分劑鹽是指D-對羥基苯甘氨酸與手性拆 分劑形成的鹽。其中，所述手性拆分劑可以為現(xiàn)有的各種能夠?qū)-對羥基苯甘氨酸與D-對 羥基苯甘氨酸分離的物質(zhì)，其種類可以為本領(lǐng)域的常規(guī)選擇，例如，可以為苯基乙磺酸、溴 代樟腦磺酸、酒石酸等中的至少一種。從原料易得性的角度出發(fā)，所述手性拆分劑特別優(yōu)選 為苯基乙磺酸。相應(yīng)地，D-對羥基苯甘氨酸拆分劑鹽通?？梢詾镈-對羥基苯甘氨酸苯基 乙磺酸鹽、D-對羥基苯甘氨酸溴代樟腦磺酸鹽、D-對羥基苯甘氨酸酒石酸鹽等中的至少一 種，優(yōu)選為D-對羥基苯甘氨酸苯基乙磺酸鹽。其中，D-對羥基苯甘氨酸苯基乙磺酸鹽的結(jié) 構(gòu)如下式（1)所示：
[0017]
[0018] 所述D-對羥基苯甘氨酸拆分劑鹽可以通過商購得到，也可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人 員公知的各種方法制備得到。根據(jù)本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方式，所述D-對羥基苯甘氨酸拆 分劑鹽通過在IOO-IKTC下，將DL-對羥基苯甘氨酸與苯基乙磺酸鈉在鹽酸和水楊醛存在 下反應(yīng)8-12小時得到。在該制備過程中，相對于100重量份的苯基乙磺酸鈉，所述DL-對 羥基苯甘氨酸的用量可以為75-90重量份，所述鹽酸的用量可以為50-60重量份，所述水 楊酸的用量可以為2-3重量份；優(yōu)選地，相對于100重量份的苯基乙磺酸鈉，所述DL-對羥 基苯甘氨酸的用量為80-85重量份，所述鹽酸的用量為53-56重量份，所述水楊醛的用量為 2. 2-2. 8重量份。
[0019] 本發(fā)明對步驟（1)中所述酯化反應(yīng)的條件沒有特別地限定，只要使得D-對羥基苯 甘氨酸拆分劑鹽與甲醇進行反應(yīng)得到D-對羥基苯甘氨酸甲酯拆分劑鹽即可。優(yōu)選地，所述 酯化反應(yīng)在回流條件下進行，酯化反應(yīng)的時間為1-5小時，更優(yōu)選為3-5小時。
[0020] 本發(fā)明對所述堿性金屬氫氧化物的種類沒有特別地限定，例如，可以選自氫氧化 鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等中的至少一種。所述堿性金屬氫氧化物可以以純態(tài)的形式使用， 也可以以其水溶液的形式使用，優(yōu)選為后者。當(dāng)所述堿性金屬氫氧化物以其水溶液的形式 使用時，濃度優(yōu)選為5-10重量％。
[0021] 根據(jù)本發(fā)明提供的合成D-對羥基苯甘氨酸甲酯的方法，步驟（2)中所用的D-對 羥基苯甘氨酸甲酯水溶液的濃度可以為1-5重量％，優(yōu)選為2-3重量％。其中，所述D-對 羥基苯甘氨酸甲酯水溶液主要起作晶種的作用，D-對羥基苯甘氨酸甲酯拆分劑鹽和堿性金 屬氫氧化物在上述溫度和PH值下發(fā)生反應(yīng)獲得D-對羥基苯甘氨酸甲酯粗品，而上述晶種 的存在能夠誘發(fā)新生成的D-對羥基苯甘氨酸甲酯粗品發(fā)生結(jié)晶純化。
[0022] 根據(jù)本發(fā)明提供的合成D-對羥基苯甘氨酸甲酯的方法，步驟（2)中，相對于100 重量份的D-對羥基苯甘氨酸拆分劑鹽，所述D-對羥基苯甘氨酸甲酯水溶液中D-對羥基苯 甘氨酸甲酯的用量可以為〇. 5-2重量份，優(yōu)選為0. 5-1重量份。此外，所述D-對羥基苯甘 氨酸甲酯拆分劑鹽的滴加速率可以為l_2g/min，優(yōu)選為I. 2-1. 7g/min ;所述堿性金屬氫氧 化物的滴加速率可以為l_2g/min，優(yōu)選為I. 5-2g/min。
[0023] 本發(fā)明對步驟（2)中養(yǎng)晶的條件沒有特別地限定。如上所述，所述養(yǎng)晶的條件 包括養(yǎng)晶溫度為l〇_15°C，pH值為7. 5-8. 0。優(yōu)選地，所述養(yǎng)晶的條件包括養(yǎng)晶溫度為 10-14°C，pH值為7. 6-7. 8,養(yǎng)晶時間為1-5小時，在該優(yōu)選條件下進行養(yǎng)晶獲得的D-對羥 基苯甘氨酸甲酯的收率和純度均更高。
[0024] 根據(jù)本發(fā)明提供的合成D-對羥基苯甘氨酸甲酯的方法，