專利名稱：D-(-)-[4-r]-苯甘氨酸的制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于氨基羧酸的制備方法。
D-(-)-苯甘氨酸和D-(-)-對羥基苯甘氨酸是氨芐青霉素、氨芐頭孢菌素及羥氨芐青霉素、羥氨芐頭孢菌素等抗菌藥物的半合成中間體，以往的方法是先采用苯甲醛、氰化物路線制得DL-(±)-苯甘氨酸，再用生物拆分方法或化學拆分法拆分，
該工藝存在以下缺點(1)苯甲醛價格高;(2)氰化物有劇毒;(3)轉化率較低。
本發(fā)明的目的是提供一種更簡易、合理的制取方法，其轉化率高，成本較低。
本發(fā)明是這樣實現的。第一條路線首先制得外消旋N-乙酰苯甘氨酸，再將其制成氨鹽，在水或乙醇水溶液中用播種法拆分，乙醇水溶液中乙醇含量最好不超過50%。外消旋苯甘氨酸的銨鹽與溶液的重量比為0.3-7∶1為宜，與加入的晶種D-(-)-[4-R]-苯甘氨酸銨的重量比最好為5-30∶1，溶液溫度最好控制在5-100℃之間。得到的拆分付產物對應體L-(+)-[4-R]-苯甘氨酸衍生物的銨鹽在堿性條件下進行外消旋化，結晶得DL-(±)-[4-R]-苯甘氨酸衍生物的外消旋混合物，再反復拆分。外消旋N-乙酰苯甘氨酸也可以直接在氨水中用播種法拆分。
上述制得外消旋N-乙酰苯甘氨酸的方法，用乙醛酸在酸性條件下與易分解的銨鹽(如醋酸銨，或碳酸銨等)或活潑的酰胺基化合物(如乙酰胺，或尿素，或氨基甲酸酯等)，或低碳鏈腈(如乙腈，或丙腈，或丁腈等)縮合，縮合產物再與
反應制得，乙醛酸的濃度為30-80%，反應溫度控制在8-30℃，其反應式為
最后將得到的外消旋N-乙酰苯甘氨酸用水或有機溶劑進行重結晶得到純品。該有機溶劑可以是乙酸乙酯或乙醇丙酮等。為了進一步提高轉化率，第二步反應中最好加入分散劑，如冰醋酸，醋酐等，最好為醋酐，醋酐加入量一般為30-100g/mol。制取外消旋N-乙酰苯甘氨酸還可用第二種方法，即苯甲醛與尿素直接縮合制得苯海因環(huán)，也可用已有技術的方法等。
第二條路線可通過改變外消旋N-乙酰苯甘氨酸的制法，取得高轉化率和低成本。即采用上述外消旋N-乙酰苯甘氨酸的第一種制法，拆分可用微生物拆分法，即用具有生物活性的酶催化外消旋苯甘氨衍生物的水解的方法;或用化學拆分法，即用具有光學活性的酸與DL-苯甘氨酸反應分出D-(-)-[4-R]-苯甘氨酸-C-R，并水解的方法;最好采用上述的播種拆分法。
O本發(fā)明與現有技術相比，第一條路線至少可使轉化率由原來的35%提高到70%以上，甚至可達85%;產品旋光純度達95%以上，甚至可達100%;并可提高生產能力，省去了拆分劑，大大降低成本。第二條路線制取法至少使轉化率提高到82%以上，且反應時間較短，成本低，易于工業(yè)化生產。
以下是本發(fā)明的6個實施例實施例1、在250ml燒杯中加入63g(0.5mol)60%的乙醛酸水溶液，劇烈攪拌下加入98%的濃硫酸140ml，溫度不超過30℃，然后加入20g(0.5mol)乙腈，保溫30min后，加入醋酐26g，溫度保持在15-30℃之間。
向裝有機械攪拌器和溫度計的500ml三頸瓶中加入190ml苯，冷至15℃以下。將上述反應混合物滴入并劇烈攪拌，加完后，升溫至20-30℃，保溫攪拌12小時，然后在30℃以下將酸相傾入400ml水中，冷卻至10℃以下，靜置、過濾、干燥得粗晶81g，產率83.9%，(以乙醛酸計)，用水或乙酸乙酯重結晶得純品DL-(±)-N-乙酰苯甘氨酸，m.p，194℃。
取上述純凈的DL-(±)-N-乙酰苯甘氨酸42g，加入20ml 15-30%的氨水，反應后蒸干得固體，即為DL-(±)-N-乙酰苯甘氨酸銨鹽，產率100%。
取8.0g上述銨鹽，加入0.56g D-(-)苯甘氨酸銨鹽(晶種)，溶于7-15ml水和乙醇的混合溶液中，冷卻析出固體1.25g，D-(-)-苯甘氨酸銨鹽，旋光純度94.6%。
向上述溶液中加入DL-(±)-苯甘氨酸銨鹽1.25g，加熱溶解，冷卻至室溫，得晶體L-(+)-苯甘氨酸銨鹽1.20g，旋光純度100%。
取10gL(+)-苯甘氨酸銨鹽溶于10ml水中，加入5ml30%的氫氧化鈉溶液，加熱至30-50℃，冷卻析出9.8g，DL(±)苯甘氨酸銨鹽。
取拆分所得的D-(-)-苯甘氨酸銨鹽(e.e.94.6%)7g，加入20ml15%的鹽酸酸化，加熱回流2h，冷卻后，用10%NaOH調PH至5，析出的晶體在水中純結晶，得D-(-)-苯甘氨酸4.2g，旋光純度96%，收率85%。
本方法合成產率高(83.9%)，拆分效率高，得到的D-(-)苯甘氨酸光學純度高(96%)。
2、合成DL(±)-N-乙酰苯甘氨酸同例1。
取20gDL(±)-N-乙酰苯甘氨酸，加入10%NaOH30ml，加熱回流，冷卻后，用10%HCl調PH至5，結晶過濾得13.15g DL(±)-苯甘氨酸，水解轉化率98%。
取上述外消旋混和物9.75g，在室溫下加入15g，L-(+)樟腦磺酸。攪拌1.5小時，過濾，晶體用苯洗滌，干燥得18.2g，D(-)苯甘氨酸L-(+)樟腦磺酰胺。
10gD(-)-苯甘氨酸-L-(+)樟腦磺酰胺，加入30ml15%NaOH溶液，回流1h，用10%HCl滴PH值至5，結晶過濾得2.5gD-(-)-苯甘氨酸，旋光純度82%。
本法合成產率高，無毒。
3、在1000ml的燒瓶中加入0.55mol經冷卻的氯化銨飽和溶液，100ml濃氨水和0.55mol氰化鈉水溶液(50ml)，用冰水冷卻，加入100ml甲醇，在劇烈攪拌下滴加5.3g(0.5mol)苯甲醛，室溫攪拌6h。冷卻后，反應混合物在30-40℃水浴中減壓蒸出氨和部分水，然后加入30ml濃鹽酸，回流3h，此混和液減壓蒸餾，殘余物用沸水浴加熱20min，用甲醇萃取兩次，冷卻，過濾，向濾液中加入二乙胺調PH至9，析出DL-(±)苯甘氨酸結晶，過濾，干燥得48g粗DL-(±)-苯甘氨酸，用乙醇-水重結晶得純晶44.8gDL-苯甘氨酸，收率59%。
取純凈的DL-(±)苯甘氨酸21g，加入12ml15-30%的氨水，反應后蒸干得DL-苯甘氨酸的銨鹽，取此銨鹽10g加入0.7gD-(-)-苯甘氨酸的銨鹽(晶種)溶于8-18ml水和乙醇的混合溶劑中，冷卻析出1.42gD-(-)苯甘氨酸銨鹽。
8gD-(-)苯甘氨酸銨鹽加入25ml15%的鹽酸酸化，加熱回流2h，冷卻后用15%NaOH滴PH至5，析出6.3g D-(-)-苯甘氨酸，旋光純度96%，收率86%。
L-(+)-苯甘氨酸銨鹽的析出及外消旋化同例1。
該工藝拆分效率高，成本較低。
4、D-(-)-對羥基苯甘氨酸的制備60g40%的乙醛酸水溶液加入到70ml水中把75g醋酸銨和45g苯酚在攪拌下加入乙醛酸水溶液中，混和物在15-40℃間攪拌15h，反應結束后，冷卻至20℃以下，過濾，用水和乙醇洗濾餅，得到外消旋對羥基苯甘氨酸30g，產率54%(以乙醛酸計)m.P.225-227℃。
20gDL-對羥基苯甘氨酸加入10ml15-30%的氨水，反應后蒸干得24gDL-(±)-對羥基苯甘氨酸銨鹽。
取8.8gDL(±)-對羥基苯甘氨酸銨鹽和0.4gD-(-)-對羥基苯甘氨酸銨鹽(晶種)溶于5-8ml水和4-10ml乙醇的混合液中，冷卻析出固體0.84gD(-)-對羥基苯甘氨酸銨鹽，旋光純度96%。
取7.7gD(-)-對羥基苯甘氨酸銨鹽(旋光純度96%)加入15%鹽酸5ml。加熱回流2h，冷卻后用10%NaOH調PH至5，析出0.48g晶體，即為D-(-)-對羥基苯甘氨酸，光學純度98%，收率90%。
向析出D(-)對羥基苯甘氨酸銨鹽的溶液中加入DL-(±)-對羥基苯甘氨酸銨鹽0.84g，加熱溶解，冷至室溫后，結晶析出固體0.8g，即為L-(+)-對羥基苯甘氨酸銨鹽，光學純度100%。
L-(+)對羥基苯甘氨酸鹽10g溶于10ml水中，加入6ml30%的氫氧化鈉溶液，加熱至30-50℃，冷卻析出9.6g固體，為DL-(±)-對羥基苯甘氨酸銨鹽。
本法合成產率高，操作安全，拆分效率高，得到的產品光學純度高。
5、DL-(±)-對羥基苯甘氨酸的制備同例4。
取DL-(±)-對羥基苯甘氨酸10g，在室溫下加入14gL-(+)-樟腦磺酸，攪拌1.5h，過濾，濾餅用稀苯酚溶液洗滌，干燥得17.6gD-(-)對羥基苯甘氨酸-L-(+)樟腦磺酰胺。
上述酰胺的水解同例1，得到2.0gD-(-)對羥基苯甘氨酸，光學純度80%。
本法分成D-(-)對羥基苯甘氨酸，合成產率高，操作安全。
6、0.55mol氯化銨飽和溶液，100ml濃氨水和0.55mol氰化鈉的水溶液加入反應器，冷卻加入100ml乙醇，劇烈攪拌下滴61g對一羥基苯甲醛，室溫攪拌7.5h，冷卻后，蒸除氨和部分水，然后加入30ml濃鹽酸，回流3h，減壓蒸餾，殘余物用沸水浴加熱30min，用乙酸萃取兩次冷卻，過濾，向濾液中加入二乙胺調整PH至7，析出對羥基苯甘氨酸晶體，過濾，干燥得45g粗DL-(±)-對羥基苯甘氨酸，用乙醇-水(1∶1)重結晶，干燥得純晶40.2g DL-(±)對羥基苯甘氨酸，產率48.3%。
得到的DL-對羥基苯甘氨酸的拆分同例4。
本法合成D-(-)-對羥基苯甘氨酸，拆分效率高，得到的產品光學純度高。
權利要求
1.一種D-(-)-[4-R]-苯甘氨酸的制備方法，其特征是先制得外消旋N-乙酰苯甘氨酸，再將其直接在氨水中，或將其制成的銨鹽在水或乙醇水溶液中，用播種法拆分，得到D-(-)-[4-R]-苯甘氨酸衍生物，用酸水解，即得到D-(-)-[4-R]-苯甘氨酸，R為H或OH。
2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征是外消旋苯甘氨酸的銨鹽與加入的晶種D-(-)-[4-R]-苯甘氨酸銨的重量比為5-30∶1，與溶劑的重量比為0.3-7∶1，溶液溫度控制在5-100℃之間，得到的對應體L-(+)-[4-R]-苯甘氨酸衍生物的銨鹽在堿性條件下進行外消旋化，結晶制得DL-(±)-[4-R]-苯甘氨酸衍生物的外消旋混合物，再反復拆分。
3.根據權利要求2所述的乙醇水溶液，其特征是乙醇含量不超過50%。
4.根據權利要求1、2或3所述的制備方法，其特征是制得外消旋N-乙酰苯甘氨酸的方法是用乙醛酸在酸性條件下與易分解的銨鹽，或活潑的酰胺基化合物，或低碳鏈腈縮合，縮合產物再與
反應制得，乙醛酸的濃度為30-80%，反應溫度控制在8-30℃，最后將得到的外消旋N-乙酰苯甘氨酸用水或有機溶劑進行重結晶，得到純晶。
5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于易分解的銨鹽為醋酸銨或碳酸銨，所說的活潑的酰胺基化合物為乙酰胺，或尿素，或氨基甲酸酯，所說的低碳鏈腈為乙腈，或丙腈，或丁腈。
6.根據權利要求4所述的制備方法，其特征是在制得外消旋N-乙酰苯甘氨酸的第二步反應中加入分散劑。
7.根據權利要求6所述的制備方法，其特征是分散劑為醋矸，加入量為30-100g/mol。
8.一種D-(-)-[4-R]-苯甘氨酸的制備方法，其特征是先制得外消旋N-乙酰苯甘氨酸，方法是用乙醛酸在酸性條件下與易分解的銨鹽，或活潑的酰胺基化合物，或低碳鏈腈縮合，縮合產物與
反應制得，乙醛酸的濃度可以為30-80%，反應溫度為8-30℃，將得到的外消旋N-乙酰苯甘氨酸用水或有機溶劑進行重結晶得到純晶，再將純晶用生物拆分法或化學拆分法拆分，生物拆分法即用具有生物活性的酶催化外消旋苯甘氨酸衍生物的水解的方法，化學拆分法即用具有光學活性的酸與DL-苯甘氨酸反應分出D-(-)-[4-R]-苯甘氨酸-C-R，水解即得D-(-)-[4-R]-苯甘氨酸，R為H或OH。
9.根據權利要求8所述的制備方法，其特征是所說的易分解的銨鹽為醋酸銨，或碳酸銨，所說的活潑的酰胺基化合物為乙酰胺，或尿素，或氨基甲酸酯，所說的低碳鏈腈為乙腈，或丙腈，或丁腈。
10.根據權利要求8所述的制備方法，其特征是在制得外消旋N-乙酰苯甘氨酸的第二步反應中加入了分散劑醋酐，加入量為30-100g/mol。
全文摘要
本發(fā)明涉及D-(-)-[4-R]-苯甘氨酸的制備方法。D-(-)-苯甘氨酸和D-(-)-對羥基苯甘氨酸是氨芐青霉素、氨芐頭孢菌素及羥氨芐青霉素、羥氨芐頭孢菌素等抗菌藥物的半合成中間體，應用范圍廣。本發(fā)明系先制得外消旋N-乙酰苯廿氨酸衍生物，再用播種法拆分制得；或先用乙醛酸與易分解的銨鹽、活潑的酰胺基化合物或低碳鏈腈縮合，再與
文檔編號C07C229/08GK1072926SQ9210286
公開日1993年6月9日 申請日期1992年11月19日 優(yōu)先權日1992年11月19日
發(fā)明者薄海靜, 郭秀斌, 劉慶彬 申請人:河北師范學院