專利名稱：酚2-哌啶子基-1-鏈烷醇的前體酯的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及下述通式(Ⅰ)和(Ⅱ)表示的酚2-哌啶子基-1-鏈烷醇的前體酯及其藥物組合物;治療中風(fēng)、損傷性頭部傷害，或與此有關(guān)的CNS變性疾病的方法;以及用于它們合成的下述通式(Ⅲ)和(Ⅳ)表示的酮中間體。
能衍生出本發(fā)明化合物的酚化合物公開(kāi)于由PCT出版的我的國(guó)際申請(qǐng)No.WO 90/14087和WO/14088(兩者均公布于1990年11月29日)，并將它們并入本文作為參考。這些酚化合物為以下通式所示
式中A和B是分開(kāi)的且A是氫而B(niǎo)是羥基，或A和B合并在一起并且是氧(形成一個(gè)羰基);R、E、Y和Y′基團(tuán)的定義同于以下通式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)和(Ⅳ)相應(yīng)酯衍生物中的定義。
其中基團(tuán)A和B是分開(kāi)的以形成1-鏈烷醇的通式(A)和(B)的化合物，如通式(Ⅰ)和(Ⅱ)的本發(fā)明化合物，一般在相當(dāng)大的范圍，具有選擇性抗局部缺血和興奮氨基酸受體阻斷活性(即神經(jīng)保護(hù)效應(yīng))，同時(shí)具有較低的或不明顯的降血壓效應(yīng)。
芐哌酚胺，一種外消旋的具有如下相對(duì)立體化學(xué)式的所謂dl-erythro化合物具有抗局部缺血和興奮氨基酸受體阻斷活性;
參看Gotti et al，J，Pharm.Exp.Therap.，V.247，pp.1211-21(1988);Carter.et.al.，loc，cit.pp.1222-32(1988);French Patent 2546166。然而，芐哌酚胺中這種活性不是選擇性的。實(shí)際上芐哌酚胺是作為一種降血壓劑在市場(chǎng)上銷售，其作用為許多相近的類似物共有;參看Carron et.al.，U.S.Patent 3，509，164;Carron et al.，Drug Res.，V.21，pp.1992-1999(1971)。
所謂前體酯，一般增加口服吸收并在體內(nèi)水解形成酯的活性成分，它在醫(yī)藥領(lǐng)域中已變得十分通用。例如，Bundgaard，et.al.，J.Med.Chem.，V.32，pp.2503-7(1989)描述了某些典型的前體酯
式中Ra和Rb是分開(kāi)的，Ra是氫或低級(jí)烷基，Rb是低級(jí)烷基;或者Ra和Rb與它們相連的氮一起形成，例如嗎啉或4-甲基哌嗪環(huán)。
本發(fā)明涉及以下通式的所謂前體酯及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽;
式中E是
R是H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基或(C2-C6)炔基;
X是苯基，芐基，(C1-C3)烷氧基，苯氧基，或者用下述基團(tuán)在芳香碳上取代的上述基團(tuán)中的一個(gè)基團(tuán)。
式中P是1或2;
R1和R2是分開(kāi)的并各自獨(dú)立為氫或(C1-C6)烷基，或者R1和R2與它們相連的氮一起形成吡咯烷、哌啶或嗎啉環(huán)，或者被(C1-C3)烷基取代的上述環(huán)中的一個(gè)環(huán);
當(dāng)Y和Y1或者Y2和Y3合并在一起時(shí)，它們是
或者，當(dāng)Y和Y1是分開(kāi)時(shí)，Y是氫或OH，且Y1是
或者，Y是氫且Y1是
當(dāng)Y2和Y3是分開(kāi)時(shí)，Y2是OH，Y3是
Y9是
n是0，1，2，或3m是0，1，2，3或4;
Q是S或CH＝CH;
X1是氫，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基或囟素;和Z是O，S，SO或SO2。
所述酸加成鹽包括，但不限于與下述酸形成的酸加成鹽如HCl，H2SO4，H3PO4，HNO3，CH3SO3H，P-CH3C6H4SO3H，乙酸，馬來(lái)酸和檸檬酸。
優(yōu)選的化合物是外消旋和旋光活性化合物，其中R是甲基，并具有1S＊、2S＊相對(duì)立體化學(xué)結(jié)構(gòu)
另一種對(duì)應(yīng)的表示如下
并稱之為1R＊，2R＊相對(duì)立體化學(xué)結(jié)構(gòu)。參看Rigaudy et al.，eds.，IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry，1979 Edition，Pergamon Press，New York，1979，p.482。X的優(yōu)選含是苯基，對(duì)-(二甲基氨基甲基)苯基，對(duì)-(二乙基氨基甲基)-苯基，間-(二乙基氨基甲基)苯基，對(duì)-(哌啶子基甲基)苯基，對(duì)-(2-甲基哌啶子基甲基)苯基和對(duì)-(嗎啉基甲基)苯基。苯環(huán)上XCOO基團(tuán)的優(yōu)選位置是1-羥烷基取代基的對(duì)位。
本發(fā)明還涉及含有神經(jīng)保護(hù)量的通式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物的藥物組合物，以及治療人類中風(fēng)、損傷性頭部傷害或CNS變性疾病的方法，它包括用神經(jīng)保護(hù)量的上述化合物中的一種治療。所述組合物和治療方法不僅包括口服途徑給藥(一般增強(qiáng)腸道吸收作用)，而且還包括非胃腸途徑給藥(例如靜脈注射，肌肉注射)。這些完整的前體酯一般也透過(guò)血-腦屏障，并且一旦透過(guò)屏障，還可進(jìn)一步在腦組織中水解。這些酯的非胃腸(及口服)給藥能夠?qū)е履X中活性藥物的濃度增加，這是合乎希望的。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明1-鏈烷醇衍生物的酮前體，如下式所示
式中E，R，X，Y和Y1的定義同上。
應(yīng)該注意這些通式(Ⅰ)和(Ⅱ)的1-鏈烷醇化合物，具有不對(duì)稱C-1碳;而其中R不是氫的這些化合物，在烷醇的C-2碳上有第二不對(duì)稱中心。同樣，在那些通式(Ⅲ)和(Ⅳ)的1-鏈烷酮化合物中(其中R不是氫)具有C-2不對(duì)稱碳。有機(jī)化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域的專業(yè)人員清楚地知道這些化合物可拆分成旋光異構(gòu)體。所述旋光異構(gòu)體對(duì)平面偏振光的旋轉(zhuǎn)方向相反，旋轉(zhuǎn)角度相等。例如，所有這些化合物都可以通過(guò)將其與旋光活性酸形成的非對(duì)映體酸加成鹽分步結(jié)晶而拆分;另一方面，醇類也可以通過(guò)與旋光活性酸的活化形式反應(yīng)或者與旋光活性異氰酸酯反應(yīng)衍生得到的酯的層析或分步結(jié)晶而拆分。因此，本發(fā)明不應(yīng)該被解釋為僅指這些化合物的外消旋形式。
本發(fā)明很容易實(shí)施。按照優(yōu)選方法，將相應(yīng)的、上述通式(Ⅲ)或(Ⅳ)已經(jīng)?；耐ㄟ^(guò)常規(guī)氫化還原形成上式(Ⅰ)和(Ⅱ)的化合物。通常用于這種還原反應(yīng)的氫化還原劑包括氫化鋁鋰和硼氫化鈉。一般使用過(guò)量的氫化還原劑，但為了避免酯基團(tuán)還原，是在低溫下使用氫化鋁鋰，例如-50℃至-100℃，通常是約-78℃，即干冰-丙酮浴的溫度。在任何情況下，氫化還原都應(yīng)在反應(yīng)惰性溶劑中進(jìn)行，例如使用氫化鋁鋰時(shí)是在四氫呋喃中進(jìn)行，使用硼氫化鈉時(shí)在無(wú)水乙醇中進(jìn)行。用硼氫化鈉還原時(shí)，溫度無(wú)關(guān)緊要，溫度范圍最好在0-30℃內(nèi)。
上段以及本文其它處所用的“反應(yīng)惰性溶劑”一詞是指不會(huì)與起始原料、試劑、中間體或產(chǎn)品相互作用，因而不會(huì)對(duì)獲得理想產(chǎn)品有不利影響的任何溶劑。
此外，按照制備上述通式(Ⅰ)和(Ⅱ)本發(fā)明化合物的優(yōu)選方法，上述通式(Ⅲ)和(Ⅳ)的酰化酮前體是分別由上述通式(A)和(B)的已知酮衍生物?；频?，式中A和B連結(jié)在一起形成羰基。所述?；苋菀子糜袡C(jī)化學(xué)領(lǐng)域中周知的一些慣用方法進(jìn)行。當(dāng)酮(A)和(B)含有叔脂肪醇基團(tuán)(當(dāng)Y或Y2是羥基時(shí)是這種情況)，這種酰化作用必定是選擇性的，但是一般說(shuō)來(lái)仍然很容易實(shí)行，因?yàn)榉踊鶊F(tuán)較之受阻的叔脂肪醇基團(tuán)活性較高。優(yōu)選的方法是模仿肽合成中所用的偶合方法。按照優(yōu)選方法之一，將基本上為摩爾當(dāng)量的酸，在基本為1摩爾當(dāng)量的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亞胺的作用下，與酚酮偶合。這種偶合是在10-20%摩爾過(guò)量的叔胺(例如4-二甲基氨基吡啶)存在下，在反應(yīng)惰性溶劑(如二氯甲烷)中進(jìn)行。溫度并不是關(guān)鍵問(wèn)題，溫度范圍一般在0-50℃內(nèi)是滿意的，優(yōu)選溫度是環(huán)境溫度(一般約17-27℃)，因?yàn)榭杀苊庥杉訜峄蚶鋮s而帶來(lái)的成本問(wèn)題。
另一方面，通式(Ⅰ)和(Ⅱ)的化合物可直接由通式(A)和(B)的適宜的已知酚1-鏈烷醇化合物酰化而得;通式(A)和(B)中，A和B是分開(kāi)的，A是氫，B是羥基。確實(shí)，當(dāng)1-鏈烷醇以拆分形式早已獲得時(shí)，這是一種獲得旋光活性形式的本發(fā)明酯的最佳途徑。
上述通式(A)和(B)的酮和1-鏈烷醇前體公開(kāi)于以上引用的我的國(guó)際專利申請(qǐng)No.WO 90/14087中。在該文獻(xiàn)的酮中，酚基團(tuán)是被保護(hù)的，保護(hù)基團(tuán)用專門(mén)公開(kāi)用于酚保護(hù)1-鏈烷醇衍生物去保護(hù)的相同方法去除。這種去保護(hù)方法在以下詳述的制備中也有具體描述。
本發(fā)明前體酯對(duì)阻斷興奮氨基酸受體的固有抗局部缺血活性和能力在相應(yīng)的酚1-鏈烷醇化合物(上述通式(A)和(B)，式中A和B是分開(kāi)的，A是氫，B是羥基)的研究中得以表明。這些生物方法在以上列舉的先有技術(shù)參考文獻(xiàn)，即Gotti et al.，Carter et al和我的已公布的國(guó)際申請(qǐng)WO 90/14088中已有介紹。
本發(fā)明前體酯的給藥劑量，如上述我的國(guó)際申請(qǐng)WO 90/14088中所述，其重量水平與全活性酚形式的重量是化學(xué)當(dāng)量的。例如，對(duì)于10mg劑量的其分子量為327的酚，其分子量為516的前體酯的用量將是10mg× 516/327 ＝15.8mg本發(fā)明前體酯配制成口服和非胃腸給藥形式，配制方法與我的國(guó)際申請(qǐng)WO 91/14088中所述的相應(yīng)酚配制所用的常規(guī)方法相同。
本發(fā)明通過(guò)以下實(shí)施例加以說(shuō)明，但并不受這些詳述限制。
為了方便起見(jiàn)并為取得最大產(chǎn)率，所有非水相反應(yīng)都是在氮?dú)庵羞M(jìn)行。所有溶劑/稀釋劑都按標(biāo)準(zhǔn)公布的程序干燥或以預(yù)干燥的形式獲得。全部反應(yīng)都是在電磁或機(jī)械攪拌下進(jìn)行。NMR譜頻率為300MHz并以ppm為單位記錄。除非另有說(shuō)明，NMR溶劑是CDCl3。
實(shí)施例12-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-(4-(4-(嗎啉代甲基)苯甲酸基)苯基)-1-丙酮向4-(嗎啉代甲基)苯甲酸(3.17g，12.3mmol)，1-(4-羥基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-丙酮(4.0g，12.29mmol)，和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽(2.36g，12.31mmol)的二氯甲烷(75ml)的混合物中添加4-二甲基氨基吡啶(1.88g，15.39mmol)。將此非均相混合物于室溫氮?dú)夥罩袛嚢柽^(guò)夜?；旌衔镉锰妓釟潲}飽和水溶液(2×50ml)洗滌，通過(guò)相分離濾紙過(guò)濾干燥，然后濃縮成玻璃狀黃色固體。用乙醚和己烷研制，獲得5.17g，80%淺黃色固體產(chǎn)物，該產(chǎn)物無(wú)須另外純化就能用于下一步反應(yīng)。由乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，所得樣品具有m.p.
126-126.5℃;NMR(CDCl3)8.22(d，J＝8.6Hz，2H)，8.13(d，J＝7.8Hz，2H)，7.47(t，J＝7.3Hz，4H)，7.34-7.19(m，5H)，4.13(q，J＝6.6Hz，1H)，3.70(t，J＝4.4Hz，4H)，3.57(s，2H)，2.97-2.79(m，2H)，2.67-2.60(m，2H)，2.44(t，J＝4.5Hz，4H)，2.18-1.98(m，2H)，1.78-1.67(m，3H)，1.31(d，J＝6.6Hz，3H).IR(KBr)3270，2960，2942，2912，2830，2821，1743，1682，1596，1390，1273，1199.
C32H36N2O5的分析值C，72.70;H，6.86;N，5.30.
實(shí)測(cè)值C，72.42;H，6.65;N，5.25.
用類似方法，將下述制備的其它酚-酮轉(zhuǎn)化成2-(4-芐基-4-羥基哌啶子基)-1-(4-(4-嗎啉代甲基)苯甲酸基)苯基-1-丙酮;和2-(4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶子基)-1-(4-(嗎啉代甲基)苯甲酸基)苯基-1-丙酮。
實(shí)施例2外消旋(1S＊，2S＊)-和(1R＊，2S＊)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-(4-(4-(嗎啉代甲基)苯甲酸基)苯基)-1-丙酮將硼氫化鈉(0.39g，10.3mmol)部分溶解在無(wú)水乙醇(25ml)中，冷卻至0℃，并在2分鐘內(nèi)添加前實(shí)施例的標(biāo)題酮產(chǎn)品(5.0g，9.46mmol)的冰冷卻乙醇溶液(50ml)。于0℃攪拌下反應(yīng)過(guò)夜，然后用冰乙酸(6ml)終止反應(yīng)。真空蒸餾反應(yīng)混合物中的揮發(fā)物，同時(shí)保持罐溫為0℃或低于0℃。殘余物在硅膠柱(2×6英寸，乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)上閃層析。沒(méi)有獲得產(chǎn)物。繼續(xù)用甲醇/乙酸乙酯梯度洗脫，得到2.90g(S＊，S＊)-標(biāo)題產(chǎn)物，由乙醇重結(jié)晶，得1.8g純化的(S＊，S＊)-標(biāo)題產(chǎn)物m.p.172-173℃;NMR(CDCl3)8.17(d，J＝8.3Hz，2H)，7.56-7.25(m，9H)，7.20(d，J＝8.5Hz，2H)，4.33(d，J＝9.7Hz，1H)，3.73(t，J＝4.6Hz，4H)，3.59(s，2H)，3.11(dt，J＝1.7，11.6Hz，1H)，2.76-2.59(m，4H)，2.47(t，J＝4.5Hz，4H)，2.31-2.07(m，3H)，1.85(br d，J＝13.2Hz，3H)，0.89(d，J＝6.7Hz，3H);IR(KBr)3452，3245，2970，2930，2893，1730，1273，1262，1194，1114，1075，797，758.
C32H38N2O5的分析值C，72.43;H，7.22;N，5.28.
實(shí)測(cè)值C，72.58;H，6.95;N，5.26.
用甲醇/乙酸乙酯繼續(xù)梯度洗脫，得1.71g(R＊，S＊)-乙酸鹽形式的標(biāo)題產(chǎn)物。通過(guò)乙醇/乙醚的重結(jié)晶使之進(jìn)一步純化，得純化的(R＊，S＊)標(biāo)題產(chǎn)物，0.60g白色粉末m.p.164-165℃;NMR(DMSO-d6)8.10(d，J＝8.2Hz，2H)，7.54(d，J＝8.2Hz，2H)，7.45(t，J＝7.4 Hz，4H)，7.31(t，J＝7.5Hz，2H)，7.21(d，J＝8.3 Hz，3H)，5.82(br s，4H)，4.91(d，J＝4.1Hz，1H)，3.59(t，J＝4.6Hz，4H)，3.01-2.71(m，6H)，2.50(m，4H)，2.20-1.80(m，s＝1.90ppm，5H)，1.64-1.60(m，2H)，1.01(d，J＝6.6Hz，3H).IR(KBr)2961，2856，2820，1733，1268，1201，1071.
C32H38N2O5·C2H4O2的分析值C，69.13;H，7.17;N，4.74.
實(shí)測(cè)值C，70.39;H，6.85;N，4.86.
按同樣方法，將前一實(shí)施例的其它產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成(1S＊，2S＊)-和(1R＊，2S＊)-2-(4-芐基-4-羥基哌啶子基)-1-(4-(4-(嗎啉代甲基)苯甲酸基)-苯基-1-丙醇;和(1S＊，2S＊)-和(1R＊，2S＊)-2-(4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶子基)-1-(4-(4-(嗎啉代甲基)苯甲酸基)-苯基-1-丙醇。
實(shí)施例31-(4-(4-二乙基氨基甲基)苯甲酸基]苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-丙酮基本上按實(shí)施例1將4-二乙基氨基甲基苯甲酸與1-(4-羥基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-丙酮偶合。攪拌下用乙醚和己烷處理粗產(chǎn)品，以73%的產(chǎn)率獲得乳白色產(chǎn)物，純度狀態(tài)適合于還原步驟。樣品由乙醚/己烷重結(jié)晶，得白色粉末，它具有m.p.
106-107℃;NMR(CDCl3)8.25(d，J＝8.8 Hz，2H)，8.15(d，J＝8.3Hz，2H)，7.51(t，J＝7.2Hz，4H)，7.38-7.22(m，5H)，4.16(q，J＝6.7 Hz，1H)，3.66(s，2H)，2.96-2.81(m，2H)，2.71-2.67(m，2H)，2.55(q，J＝7.1 Hz，4H)，2.22-2.00(m，3H)，1.82-1.69(m，2H)，1.35(d，J＝6.7Hz，3H)，1.07(t，J＝7.1 Hz，6H).IR(KBr)3452，2969，2935，2833，1738，1681，1264，1198，1164，1064.
C32H38N2O4的分析值C，74.68;H，7.44;N，5.44.
實(shí)測(cè)值C，74.34;H，7.28;N，5.49.
用類似方法，將下述制備的其它酚-酮轉(zhuǎn)化成1-(4-(4-二乙基氨基甲基)苯甲酸基)苯基)-2-(3-(苯硫基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-1-丙酮;
2-(3-(4-氯苯硫基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-1-(4-(4-二乙基氨基甲基)苯甲酸基)苯基)-1-丙酮;
1-(4-(4-(二乙基氨基甲基)苯甲酸基)苯基)-2-(3-(2-噻吩基硫基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-1-丙酮;
2-(3-(芐基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-1-(4-(4-二乙基氨基乙基)苯甲酸基)苯基)-1-丙酮;和2-(3-羥基-3-苯基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-1-(4-(4-二乙基氨基乙基)苯甲酸基)苯基)-1-丙酮。
實(shí)施例4外消旋(1S＊，2S＊)-和(1R＊，2S＊)-1-(4-二乙基氨基甲基)苯甲酸基)苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-丙酮按實(shí)施例2將前例得到的標(biāo)題產(chǎn)物用硼氫化鈉還原。經(jīng)硅膠柱層析純化并重結(jié)晶，獲得第一(1S＊，1S＊)標(biāo)題化合物(0.28g，28%)，它具有m.p.174-175℃(ethanol);NMR(CDCl3)8.14(d，J＝8.2 Hz，2H)，7.50(t，J＝8.3Hz，4H)，7.43-7.35(m，4H)，7.27(t，J＝7.2 Hz，1H)，7.18(d，J＝8.5 Hz，2H)，4.31(d，J＝9.7 Hz，1H)，3.64(s，2H)，3.08(t，J＝10.6 Hz，1H)，2.72-2.60(m，4H)，2.53(q，J＝7.1 Hz，4H)，2.27-2.05(m，2H)，1.92(br s，1H)，1.82(br d，J＝13.2 Hz，2H)，1.05(t，J＝7.1Hz，6H)，0.87(d，J＝6.6Hz，3H);IR(KBr)3399，2973，2947，1727，1610，1271，1258，1202，1078.
C32H40N2O的分析值C，74.39;H，7.80;N，5.42.
實(shí)測(cè)值C，74.31;H，7.76;N，5.38.
析出的第二產(chǎn)物是(1R＊，1S＊)-標(biāo)題產(chǎn)物，乙酸鹽形式(0.119g，11%)，它具有m.p.148-150℃(ethanol);NMR(CDCl3)8.14(d，J＝8.3 Hz，2H)，7.52-7.27(m，10H)，7.18(d，J＝8.6 Hz，2H)，5.45(d，J＝2.4 Hz，1H)，3.69(s，2H)，3.50(br d，J＝11.6 Hz，1H)，3.27-3.22(m，2H)，3.12-3.03(m，2H)，2.57(q，J＝7.1 Hz，4H)，2.50-2.39(m，2H)，2.04(s，3H)，1.87(br t，J＝13.6Hz，2H)，1.10-1.05(m，9H);IR(KBr)3167，2967，2962，1737，1257，1205，1172，1071.
C32H40N2O4·C2H4O2的分析值C，70.81;H，7.69;N，4.86.
實(shí)測(cè)值C，70.72;H，7.64;N，4.82.
由乙醇/乙醚重結(jié)晶的(1S＊，2S＊)-標(biāo)題產(chǎn)物的鹽酸鹽，具有m.p.180-184℃。
C32H40N2O4·2HCl·0.5 H2O的分析值C，64.20;H，7.24;N，4.61.
實(shí)測(cè)值C，64.02;H，7.29;N，4.42.
用相同方法，將前實(shí)施例的其它產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成(1S＊，2S＊)-和(1R＊，2S＊)-1-(4-(4-二乙基氨基甲基)-苯甲酸基)苯基)-2-(3-苯硫基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-1-丙醇;
(1S＊，2S＊)-和(1R＊，2S＊)-2-(3-(4-氯苯硫基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-1-(4-(4-二乙基氨基甲基)-苯甲酸基)苯基-1-丙醇;
(1S＊，2S＊)-和(1R＊，2S＊)-1-(4-(4-二乙基氨基甲基)-苯甲酸基)苯基)-2-(2-(噻吩基硫基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-1-丙醇(1S＊，2S＊)-和(1R＊，2S＊)-2-(3-芐基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-1-(4-(4-二乙基氨基乙基)-苯甲酸基)苯基-1-丙醇;
(1S＊，2S＊)-和(1R＊，2S＊)-2-(3-羥基-3-苯基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-1-(4-(4-二乙基氨基乙基)-苯甲酸基)苯基-1-丙醇。
實(shí)施例5-10
用當(dāng)量的苯甲酸或經(jīng)適當(dāng)取代的苯甲酸替代4-(嗎啉代甲基)苯甲酸，按實(shí)施例1的方法制備下述另外的化合物5.2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-(4-(4-((1，1-二甲基乙基)氨基甲基)苯甲酸基)苯基)-1-丙酮;m.p.156℃(已烷研制，產(chǎn)率47%)。
6.1-(4-(苯甲酸基)苯基)-2-(4-羥基-4-苯基-哌啶子基)-1-丙酮。
7.2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-(4-(4-(哌啶子基甲基)苯甲酸基)苯基)-1-丙酮。
8.2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-(4-(4-(2-甲基哌啶子基甲基)苯甲酸基)苯基)-1-丙酮。
9.2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-(4-(4-(二甲基氨基甲基)苯甲酸基)苯基-1-丙酮。
10.1-(4-(3-二乙基氨基甲基)苯甲酸基)苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-丙酮。
實(shí)施例11外消旋(1S＊，2S＊)-2-(4-羥基-4-苯基-哌啶子基)-1-(4-(4-((1，1-二甲基乙基)-氨基甲基)苯甲酸基)苯基)-1-丙酮將氫化鋁鋰(0.08g，2.11mmol)在無(wú)水四氫呋喃(12ml)中成漿，并冷卻至-78℃。將實(shí)施例5的酮產(chǎn)物(0.44g，0.86mmol)一次完全添加到該冷卻漿中，隨后在-78℃連續(xù)攪拌1小時(shí)。此時(shí)是膠體的混合物用四氫呋喃(10mmol)稀釋并用乙酸(0.48ml，8.4mmol)驟冷。減壓下除溶劑，殘余物在硅膠柱(1×6英寸，裝30%乙酸乙酯/己烷)上閃層析。乙酸乙酯/己烷梯度洗脫，沒(méi)有得到產(chǎn)物。繼續(xù)用10%甲醇/乙酸乙酯洗脫，獲得乙酸鹽形式的產(chǎn)物。將該固體混懸于乙酸乙酯中，與飽和碳酸氫鈉一起強(qiáng)列振蕩。分離出水相，用乙酸乙酯提取兩次。合并有機(jī)相，用硫酸鈣干燥并濃縮之。殘余物由甲醇重結(jié)晶，得30mg(6.7%)標(biāo)題產(chǎn)物，白色固體;
m.p.195-197℃;NMR(CDCl3)8.15(d，J＝8.5Hz，2H)，7.53(t，J＝7Hz，4H)，7.48-7.24(m，5H)，7.20(d，J＝8.5Hz，2H)，4.34(d，J＝9.5Hz，1H)，3.85(s，2H)，3.13(long range coupled t，J＝10.5 Hz，1H)，2.86-2.61(m，4H)，2.38-2.09(sym m，2H)，1.88(br d，J＝13.5 Hz，2H)，1.38(少量雜質(zhì))，1.26(s，1H)，0.90(d，J＝6.5 Hz，3H).
沒(méi)有觀測(cè)到羥基質(zhì)子。
C32H40N2O4的分析值C，74.39;H，7.80;N，5.42.
實(shí)測(cè)值C，73.98;H，7.80;N，5.18.
實(shí)施例12-16采用前述實(shí)施例的酮還原過(guò)程，將實(shí)施例6-10的酮轉(zhuǎn)化成以下外消旋化合物12a.(1S＊，2S＊)-1-(4-苯甲酸基)苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-丙醇;產(chǎn)率38%;m.p.166℃(從乙醇中結(jié)晶)。
12b.(1S＊，2S＊)-1-(4-苯甲酸基)苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-丙醇;產(chǎn)率17%;m.p.188-191℃(從乙醇中結(jié)晶)。
13a.(1S＊，2S＊)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-(4-(4-(哌啶子基甲基)苯甲酸基)苯基)-1-丙醇;產(chǎn)率29%;m.p.157℃(分解)，(從乙酸乙酯中結(jié)晶)。
13b.(1R＊，2S＊)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-(4-(4-(哌啶子基甲基)苯甲酸基)苯基)-1-丙醇;產(chǎn)率15%;m.p.167℃(分解)，(從乙酸乙酯中結(jié)晶)。
14a(1S＊，2S＊)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-(4-(4-(2-甲基哌啶子基甲基)苯甲酸基)苯基)-1-丙醇;產(chǎn)率37%;m.p.179℃(分解)，(從乙酸乙酯中結(jié)晶)。
14b.(1R＊，2S＊)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-(4-(4-(2-甲基哌啶子基甲基)苯甲酸基)苯基)-1-丙醇;產(chǎn)率16%;m.p.160℃(分解)，(從乙酸乙酯中結(jié)晶)。
15a.(1S＊，2S＊)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-(4-(4-(2-二甲基氨基甲基)苯甲酸基)苯基)-1-丙醇;產(chǎn)率7%;m.p.195-198℃(分解)，(從甲醇中結(jié)晶)。
15b.(1R＊，2S＊)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-(4-(4-(2-二甲基氨基甲基)苯甲酸基)苯基)-1-丙醇;產(chǎn)率26%;m.p.162-182℃(分解)，(從乙酸乙酯中結(jié)晶)。
16.(1S＊，2S＊)-1-(4-(3-(二乙基氨基甲基)苯甲酸基)苯基)-2-(4-羥基)-4-苯基哌啶子基)-1-丙醇;產(chǎn)率14%;m.p.119-123℃(從甲基環(huán)己烷中結(jié)晶)。
實(shí)施例17外消旋(1S＊，2S＊)-1-(4-(4-(二乙基氨基甲基)苯甲酸基)苯基)-2-(4-羥基)-4-苯基哌啶子基)-1-丙醇將羰基二咪唑(0.25g，1.54mmol)和外消旋(1S＊，2S＊)-1-(4-羥基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-丙醇鹽酸鹽(0.37g，1.52mmol;Chenard，國(guó)際專利申請(qǐng)出版物No.WO 90/14088，P42的實(shí)施例38)于無(wú)水CH2Cl2(10ml)中，室溫下攪拌1小時(shí)。然后添加4-(二乙基氨基甲基)苯甲酸(0.50g，1.53mmol)，所得混合物攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用飽和的NaHCO3，H2O和鹽水洗滌，用MgSO4干燥并濃縮，得白色固體(0.41g)，其1HNMR(CDCl3)表明是酸，希望的單酯和不希望的雙酯化物質(zhì)的混合物。用硅膠閃層析(1×6英寸，乙酸乙酯梯度洗脫)純化，得100mg粗制標(biāo)題產(chǎn)物，無(wú)色油狀物。由乙醇重結(jié)晶，得純化的標(biāo)題產(chǎn)物(33mg，4.2%)，它的性質(zhì)與實(shí)施例4的(1S＊，2S＊)-標(biāo)題產(chǎn)物性質(zhì)相同。
按相同方法，將對(duì)映體(1S，2S)-和(1R，2R)-1-(4-羥基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-丙醇(WO 90/14088，P47的實(shí)施例78)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的4-(二乙基氨基甲基)苯甲酸酯。
制備1-(4-羥基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶)-1-丙酮將1-(4-三異丙基甲硅烷基氧)苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-丙酮(國(guó)際申請(qǐng)出版物號(hào)WO 90/14088，P41上的實(shí)施例36;22.0g，45.7mmol)溶解在無(wú)水四氫呋喃(500ml)中。將氟化四丁銨(55ml，55mmol)，1N的四氫呋喃溶液)于3分鐘內(nèi)攪拌下滴加到上述溶液中。攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物濃縮，濃縮物經(jīng)硅膠(3×6英寸)閃層析。硅膠柱用乙酸乙酯/己烷，然后依次用100%乙酸乙酯，1∶9甲醇∶乙酸乙酯以及最終用1∶5甲醇∶乙酸乙酯梯度洗脫。將含產(chǎn)物的級(jí)分分離，經(jīng)己烷研磨，得16.7g(100%)標(biāo)題產(chǎn)物，淺黃色固體;
m.p.95-97℃;1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.08(d，J＝8.5Hz，2H)，7.48(d，J＝8 Hz，2H)，7.34(t，J＝8 Hz，2H)，7.28-7.25(m，1H部分被NMR溶劑CHCl3所掩蔽)，6.89(d，J＝8.5Hz，2H)，4.15(q，J＝7 Hz，1H)，3.0-2.65(m，4H)，2.25-2.10(m，2H)，1.85-1.77(m，2H)，1.35(d，J＝7 Hz，3H).
按相同方法，將所述WO90/14088的其它三異丙基甲硅烷基保護(hù)的酮轉(zhuǎn)化成下述未保護(hù)的酮2-(4-芐基-4-羥基哌啶子基)-1-(4-羥基苯基)-1-丙酮;
2-(4-(4-氯苯基)-4-(羥基哌啶子基)-1-(4-羥基苯基)-1-丙酮;
1-(4-羥基苯基)-2-(3-(苯基硫基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-1-丙酮;
2-(3-(4-氯苯基硫基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-1-(4-羥基苯基)-1-丙酮;
1-(4-羥基苯基)-2-(3-(2-噻吩基硫基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-1-丙酮;
2-(3-芐基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-1-(4-羥基苯基)-1-丙酮;和1-(4-羥基苯基)-2-(3-羥基-3-苯基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-1-丙酮。
權(quán)利要求
1.制備下式化合物的方法，
式中R是H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基或(C2-C6)炔基；X是苯基，芐基，(C1-C3)烷氧基，苯氧基，或者用下式基團(tuán)在芳香碳上取代的上述基團(tuán)中的一個(gè)基團(tuán)
式中P是1或2；R1和R2是分開(kāi)的并各自獨(dú)立為氫或(C1-C6)烷基，或者R1和R2與它們相連的氮一起形成吡咯烷、哌啶或嗎啉環(huán)，或者被(C1-C3)烷基取代的上述環(huán)中的一個(gè)環(huán)；Y和Y1合并一起并且是
Y和Y1是分開(kāi)的且Y是氫或OH，Y1是
Y是氫且Y1是
n是0，1，2或3m是0，1，2，3或4；Q是S或CH=CH；X1是氫，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基或囟素；和Z是O，S，SO或SO2；該方法包括在約-78℃至0℃的反應(yīng)惰性溶劑中使下式化合物與過(guò)量的氫化還原劑反應(yīng)約15分鐘至24小時(shí)
式中R是H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基或(C2-C6)炔基；A和B合并在一起并且是氧(與碳原子形成羰基)；X是苯基，芐基，(C1-C3)烷氧基，苯氧基，或者用下述基團(tuán)在芳香碳上取代的上述基團(tuán)中的一個(gè)基團(tuán)
式中P是1或2；R1和R2是分開(kāi)的并各自獨(dú)立為氫或(C1-C6)烷基，或者R1和R2與它們相連的氮一起形成吡咯烷、哌啶或嗎啉環(huán)，或者被(C1-C3)烷基取代的上述環(huán)中的一個(gè)環(huán)；Y和Y1合并在一起并且是
Y和Y1是分開(kāi)的，且Y是氫或OH，Y1是
Y是氫且Y1是
n是0，1，2，或3m是0，1，2，3或4；Q1是S或-CH=CH-；X1是氫，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基或囟素；和Z是O，S，SO或SO2。
2.權(quán)利要求1的方法，該方法包括附加在前的下述步驟在溫度約0℃-50℃的反應(yīng)惰性溶劑中并在酯化劑存在下使下式化合物與通式為X-COOH的有機(jī)酸反應(yīng)約15分鐘至24小時(shí)
式中R是H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基或(C2-C6)炔基;A和B合并在一起并且是氧(與碳原子形成羰基);Y和Y1合并在一起并且是
Y和Y′是分開(kāi)的，且Y是氫或OH，并且Y1是
Y是氫且Y1是
n是0，1，2，或3m是0，1，2，3或4;Q是S或CH＝CH;X1是氫，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基或囟素;和Z是O，S，SO或SO2;所述有機(jī)酸的通式為X-COOH，式中X是苯基，芐基，(C1-C3)烷氧基，苯氧基，或者用下述基團(tuán)在芳香碳上取代的上述基團(tuán)中的一個(gè)基團(tuán)
式中R1和R2是分開(kāi)的并各自獨(dú)立為氫或(C1-C6)烷基，或者R1和R2與它們相連的氮一起形成吡咯烷、哌啶或嗎啉環(huán)，或者被(C1-C3)烷基取代的上述環(huán)中的一個(gè)環(huán);P是1或2。
3.權(quán)利要求2的方法，其中酯化劑是肽偶合劑。
4.權(quán)利要求3的方法，其中肽偶合劑是1-乙基-3-(3-二甲基-氨丙基)-碳化二亞胺并且另外還含有加成三乙胺。
5.權(quán)利要求4的方法，其中氫化還原劑是硼氫化鈉。
6.制備下式化合物的方法，
式中E是
R是H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，或(C2-C6)炔基;X是苯基，芐基，(C1-C3)烷氧基，苯氧基，或者用下述基團(tuán)在芳香碳上取代的上述基團(tuán)中的一個(gè)基團(tuán)
式中P是1或2;R1和R2是分開(kāi)的并各自獨(dú)立為氫或(C1-C6)烷基，或者R1和R2與它們相連的氮一起形成吡咯烷、哌啶或嗎啉環(huán)，或者被(C1-C3)烷基取代的上述環(huán)中的一個(gè)環(huán);Y2和Y3合并在一起并且是
Y2和Y3是分開(kāi)的，并且Y2是OH，Y3是
Y9是
n是0，1，2，或3m是0，1，2，3或4;Q是S或CH＝CH;和X1是氫，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基或囟素;該方法包括在約-78℃至0℃的反應(yīng)惰性溶劑中，使下式化合物與過(guò)量的氫化還原劑反應(yīng)約15分鐘至24小時(shí)
式中E是
R是H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基或(C2-C6)炔基;A和B合并在一起并且是氧(與碳原子形成羰基);X是苯基，芐基，(C1-C3)烷氧基，苯氧基，或者用下述基團(tuán)在芳香碳上取代的上述基團(tuán)中的一個(gè)基團(tuán)
P是1或2;R1和R2是分開(kāi)的并各自獨(dú)立為氫或(C1-C6)烷基，或者R1和R2與它們相連的氮一起形成吡咯烷、哌啶或嗎啉環(huán)，或者被(C1-C3)烷基取代的上述環(huán)中的一個(gè)環(huán);Y2和Y3合并在一起并且是
Y2和Y3是分開(kāi)的，并且Y2是OH，Y3是
Y9是
n是0，1，2，或3m是0，1，2，3或4;Q是S或CH＝CH;X1是氫，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基或囟素。
7.權(quán)利要求6的方法，該方法包括附加在前的下述步驟在溫度約0℃-50℃的反應(yīng)惰性溶劑中并在酯化劑存在下使下式化合物與通式為X-COOH的有機(jī)酸反應(yīng)約15分鐘至24小時(shí)
式中E是
R是H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基或(C2-C6)炔基;A和B合并在一起并且是氧(與碳原子形成羰基);Y2和Y3合并在一起并且是
Y2和Y3是分開(kāi)的，并且Y2是OH，Y3是
Y9是
n是0，1，2，或3m是0，1，2，3或4;Q是S或CH＝CH;和X1是氫，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基或囟素;所述有機(jī)酸的通式為X-COOH，式中X是苯基，芐基，(C1-C3)烷氧基，苯氧基，或者用下述基團(tuán)在芳香碳上取代的上述基團(tuán)中的一個(gè)基團(tuán)
式中R1和R2是分開(kāi)的并各自獨(dú)立為氫或(C1-C6)烷基，或者R1和R2與它們相連的氮一起形成吡咯烷、哌啶或嗎啉環(huán)，或者被(C1-C3)烷基取代的上述環(huán)中的一個(gè)環(huán);P是1或2。
8.權(quán)利要求7的方法，其中酯化劑是肽偶合劑。
9.權(quán)利要求8的方法，其中肽偶合劑是1-乙基-3-(3-二甲基-氨丙基)-碳化二亞胺并且另外還含有加成三乙胺。
10.權(quán)利要求9的方法，其中氫化還原劑是硼氫化鈉。
全文摘要
本發(fā)明涉及某些1-(羥基苯基)-2-哌啶子基-1-鏈烷醇衍生物的酚前體酯類，以及用于它們合成的中間體；這些酚前體酯類用于治療中風(fēng)、傷害性頭部損傷和CNS變性疾病。
文檔編號(hào)C07D451/04GK1065866SQ9210284
公開(kāi)日1992年11月4日 申請(qǐng)日期1992年4月16日 優(yōu)先權(quán)日1991年4月18日
發(fā)明者B·L·錢(qián)納德 申請(qǐng)人:美國(guó)輝瑞有限公司