專利名稱：D-對羥基苯甘氨酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種D-對羥基苯甘氨酸的制備方法，更具體涉及一種通 過晶種誘導(dǎo)法來制取高純度D-對羥基苯甘氨酸的制備方法。
背景技術(shù)：
對羥基苯甘氨酸是一種通過化學(xué)合成方法制備的氨基酸。具有光學(xué) 活性的D-對羥基苯甘氨酸具有重要的醫(yī)藥用途，其化學(xué)式如下正如CN101045693A背景技術(shù)所記載的那樣，手性D-對羥基苯甘氨 酸及其衍生物在抗微生物、抗病毒等領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。其中D-對羥基苯甘氨酸可以應(yīng)用于合成羥氨芐青霉素、羥氨芐頭孢、頭孢哌酮、 頭孢羅奇以及頭孢羥氨唑等廣譜抗生素，而L-對羥基苯甘氨酸具有輔助 治療缺血性心臟病、心力衰竭、糖尿病等疾病的作用。常規(guī)方法合成的DL-對羥基苯甘氨酸是不具有手性的外消旋體，需要對DL-對羥基苯甘氨酸這 種外消旋體進(jìn)行拆分來制備手性D-對羥基苯甘氨酸。目前報道的通過拆分DL-對羥基苯甘氨酸外消旋體來制取D-對羥基 苯甘氨酸的方法主要包括晶種誘導(dǎo)法和不對稱轉(zhuǎn)換法。晶種誘導(dǎo)法是指 通過向過飽和的外消旋體溶液中加入手性晶種的方法來誘導(dǎo)拆分DL-對羥 基苯甘氨酸，由于DL-對羥基苯甘氨酸在水、乙醇等溶劑中的溶解度不大， 所以一般選擇DL-對羥基苯甘氨酸的鹽或衍生物進(jìn)行晶種誘導(dǎo)法拆分?，F(xiàn) 有方法的缺陷在于單程收率低、所得到的產(chǎn)品因混雜對映體而純度不高。 Yamada等將芳香族磺酸與DL-對羥基苯甘氨酸制成鹽，然后用晶種進(jìn)行 誘導(dǎo)結(jié)晶，現(xiàn)有方法的收率為22% 28%，光學(xué)純度為96.2%~98%?！吨袊t(yī)藥工業(yè)雜志》[2005 (4): 199-200，楊帆等]報道，以(+) -3-溴樟腦 磺酸銨鹽為拆分劑，以水楊醛為催化劑，在適量冰醋酸存在下，采用不 對稱轉(zhuǎn)換法得到D-對羥基苯甘氨酸復(fù)鹽，復(fù)鹽在甲醇溶劑中中和得到D-對羥基苯甘氨酸，總收率為70%，光學(xué)純度達(dá)到99%。該方法反應(yīng)時間 長達(dá)22h，存在反應(yīng)時間長、收率低等缺陷。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種D-對羥基苯甘氨 酸的制備方法，使采用該制備方法生產(chǎn)的D-對羥基苯甘氨酸質(zhì)量好，而 且反應(yīng)時間短，成本低。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下 一種D-對羥基苯甘氨酸的制備方法，以(3-萘磺酸為拆分劑，拆分外 消旋DL-對羥基苯甘氨酸，得到D-對羥基苯甘氨酸，其技術(shù)方案是它包 括如下步驟(1)、在水中加入后兩者重量配比為1 : 1.2 1.6的DL-對羥 基苯甘氨酸和拆分劑P-萘磺酸，配制成濃度為25% 45%的溶液，在攪 拌條件下升溫至6(TC 8(TC進(jìn)行反應(yīng)，加入誘導(dǎo)晶種，調(diào)節(jié)溶液比旋度 值達(dá)1.5° 2.0°，保溫反應(yīng)1 1.5小時，冷卻至2(TC 4(TC充分結(jié)晶， 經(jīng)減壓過濾、干燥即得到固體D-對羥基苯甘氨酸P-萘磺酸復(fù)鹽或者L-對 羥基苯甘氨酸(3-萘磺酸復(fù)鹽。該步重量收率可達(dá)99.6%。 (2)、將上述制 得的D-對羥基苯甘氨酸p-萘磺酸復(fù)鹽溶于水中，制成濃度為25% 35% 的水溶液，升溫至70'C 9(TC加入活性炭脫色處理，用堿液調(diào)pH值至3.8 6.0，冷卻至室溫，過濾、洗滌、干燥即得到(高純度的)D-對羥基苯甘 氨酸?；蛘?，(2—1)、將上述制得的L-對羥基苯甘氨酸(3-萘磺酸復(fù)鹽溶于 水中，二者的重量配比為1 : 1 1.5，加入苯甲醛，苯甲醛的重量為L-對 羥基苯甘氨酸P-萘磺酸復(fù)鹽重量的0.2% 0.5%，升溫到90。C 140。C, 消旋反應(yīng)至L-對羥基苯甘氨酸(3-萘磺酸復(fù)鹽旋光度在10°以下，冷卻至 50。C以下，減壓過濾得到DL-對羥基苯甘氨酸卩-萘磺酸復(fù)鹽，將DL-對羥 基苯甘氨酸P-萘磺酸復(fù)鹽溶于水中，配制成濃度為25% 45%的溶液，在攪拌條件下升溫至6(TC 80。C進(jìn)行反應(yīng)，加入誘導(dǎo)晶種，調(diào)節(jié)溶液比 旋度值達(dá)1.5° 2.0°，保溫反應(yīng)1 1.5小時，冷卻至2(TC 4(TC充分結(jié) 晶，經(jīng)減壓過濾、干燥即得到固體D-對羥基苯甘氨酸p-萘磺酸復(fù)鹽或者 L-對羥基苯甘氨酸P-萘磺酸復(fù)鹽。(2—2)、然后根據(jù)步驟(2—1)中所 得到的上述產(chǎn)物重復(fù)步驟(2)或者步驟(2—1)的工藝過程，即得到D-對羥基苯甘氨酸。上述技術(shù)方案中，在進(jìn)行步驟(2)的工藝過程之前，最好先將[步驟 (1)中、步驟(2—1)中]制得的D-對羥基苯甘氨酸(3-萘磺酸復(fù)鹽溶于 水中，二者的重量配比為1 : 1 1.5，重結(jié)晶冷卻至室溫，減壓過濾得到 精品D-對羥基苯甘氨酸p-萘磺酸復(fù)鹽，然后再進(jìn)行步驟(2)的工藝過程。 步驟(2)中所用活性炭的重量可以為D-對羥基苯甘氨酸p-萘磺酸復(fù)鹽重 量的0.2% 1.0%，脫色時間可以為20min 40min。與已有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果如下1、 本發(fā)明的制備方法采用晶種誘導(dǎo)拆分法，以p-萘磺酸為拆分劑(當(dāng) 然，拆分劑還可以擴展為烷基芳磺酸族物質(zhì))，使用國際上先進(jìn)的水相誘 導(dǎo)拆分法，拆分效果明顯提高(高于其他拆分方法)，而成本卻不及同類 拆分劑的十分之一，成本較低。2、 本發(fā)明的拆分方法旋光度值可為-156° -161° ，達(dá)到國際先進(jìn) 水平。3、 采用本發(fā)明的制備方法生產(chǎn)的D-對羥基苯甘氨酸化學(xué)純度可達(dá) 99.6%，質(zhì)量好；全程拆分時間為2.5小時，反應(yīng)時間短。4、 本發(fā)明循環(huán)利用物料，實現(xiàn)零排放，節(jié)降成本的同時，避免了環(huán) 境污染。
具體實施方式
實施例l:本發(fā)明的制備方法包括如下步驟(1)、在3000ml水中加 入1030g DL-對羥基苯甘氨酸(即混旋對羥基苯甘氨酸)和1350g拆分劑 P-萘磺酸，配制成濃度約為44%的溶液。在攪拌條件下升溫至6(TC進(jìn)行 反應(yīng)，加入少量誘導(dǎo)晶種(D-對羥基苯甘氨酸P-萘磺酸復(fù)鹽，20g)，調(diào)節(jié)溶液比旋度值達(dá)1.5° ，保溫反應(yīng)1小時，冷卻至25'C充分結(jié)晶，經(jīng)減 壓過濾、(真空干燥箱中)干燥即得到固體(白色結(jié)晶狀)D-對羥基苯甘 氨酸P-萘磺酸復(fù)鹽1730g。全程拆分時間為2.5小時。將步驟(1)中制 得的1730g D-對羥基苯甘氨酸p-萘磺酸復(fù)鹽溶于1730g水中，重結(jié)晶冷 卻至室溫，減壓過濾得到1640g精品D-對羥基苯甘氨酸P-萘磺酸復(fù)鹽。(2)、將上述制得的1640 g (精品)D-對羥基苯甘氨酸P-萘磺酸復(fù)鹽溶 于3280g水中，制成濃度約為33.3%的水溶液，升溫至7(TC加入3.28g活 性炭脫色處理，脫色時間可以為30min。用氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至3.8， 冷卻至室溫，真空抽濾、洗滌、干燥即得到656g D-對羥基苯甘氨酸，[a嚴(yán)d =-157.1° (c=1，1NHC1)，化學(xué)純度為99.6%。實施例2:本發(fā)明的制備方法包括如下步驟(1)、在3000ml水中加 入1030g DL-對羥基苯甘氨酸和1350g拆分劑P-萘磺酸，配制成濃度約為 44%的溶液，在攪拌條件下升溫至65'C進(jìn)行反應(yīng)，加入少量誘導(dǎo)晶種(L-對羥基苯甘氨酸P-萘磺酸復(fù)鹽)，調(diào)節(jié)溶液比旋度值達(dá)1.7°，保溫反應(yīng)1.5 小時，冷卻至3(TC充分結(jié)晶，經(jīng)減壓過濾、真空干燥即得到固體L-對羥 基苯甘氨酸卩-萘磺酸復(fù)鹽1610g。(2—1)、將步驟(1)中制得的1610g L-對羥基苯甘氨酸P-萘磺酸 復(fù)鹽溶于2000g水中，加入5g苯甲醛，升溫到120°C，消旋反應(yīng)(保溫 7小時)至L-對羥基苯甘氨酸卩-萘磺酸復(fù)鹽旋光度為5° ，冷卻至30°C， 減壓過濾得到1590g DL-對羥基苯甘氨酸P-萘磺酸復(fù)鹽。將1590g DL-對羥基苯甘氨酸卩-萘磺酸復(fù)鹽溶于3500g水中，配制成濃度為31.2%的溶 液，在攪拌條件下升溫至6(TC進(jìn)行反應(yīng)，加入少量誘導(dǎo)晶種(D-對羥基 苯甘氨酸P-萘磺酸復(fù)鹽)，調(diào)節(jié)溶液比旋度值達(dá)1.5°，保溫反應(yīng)1小時， 冷卻至20'C充分結(jié)晶，經(jīng)減壓過濾、真空干燥即得到固體(白色結(jié)晶狀) D-對羥基苯甘氨酸卩-萘磺酸復(fù)鹽1360g。全程拆分時間為2.5小時。(2—2)、然后根據(jù)所得到的上述產(chǎn)物重復(fù)步驟(2)的工藝過程[若 上述加入的誘導(dǎo)晶種為L-對羥基苯甘氨酸P-萘磺酸復(fù)鹽，則得到固體L-對羥基苯甘氨酸P-萘磺酸復(fù)鹽，根據(jù)所得到的上述產(chǎn)物重復(fù)步驟(2—1)的工藝過程]。在進(jìn)行步驟(2)的工藝過程之前，可以先將步驟(2—1) 中制得的1360g D-對羥基苯甘氨酸P-萘磺酸復(fù)鹽溶于1360g水中，重結(jié) 晶冷卻至室溫，減壓過濾得到1290g精品D-對羥基苯甘氨酸p-萘磺酸復(fù) 鹽，然后再進(jìn)行步驟(2)的工藝過程。即將制得的1290g D-對羥基苯 甘氨酸p-萘磺酸復(fù)鹽溶于2580水中，制成濃度為33.3%的水溶液，升溫 至7(TC加入3.87g活性炭脫色處理，用氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至4.0，冷 卻至室溫，過濾(真空抽濾)、洗滌、干燥即得到451g D-對羥基苯甘氨 酸，[a]2°D=-156,8° (c=1,1NHC1)，化學(xué)純度為99.6%。實施例3:本發(fā)明的制備方法以(3-萘磺酸為拆分劑，拆分外消旋DL-對羥基苯甘氨酸，得到D-對羥基苯甘氨酸，它包括如下步驟(1)、在水中加入后兩者重量配比為i : 1.2 (或者i : 1.4或者i : 1.6)的DL-對羥基苯甘氨酸和拆分劑P-萘磺酸，配制成濃度為25% (或者35%或者45%) 的溶液，在攪拌條件下升溫至60°C (或者70'C或者8(TC)進(jìn)行反應(yīng)，加 入誘導(dǎo)晶種(D-對羥基苯甘氨酸P-萘磺酸復(fù)鹽)，調(diào)節(jié)溶液比旋度值達(dá)1.5°(或者2.0°)，保溫反應(yīng)1.4小時，冷卻至2(TC (或者30'C或者4(TC)充 分結(jié)晶，經(jīng)減壓過濾、干燥即得到固體D-對羥基苯甘氨酸p-萘磺酸復(fù)鹽。(2)、將上述制得的D-對羥基苯甘氨酸p-萘磺酸復(fù)鹽溶于水中，制成濃 度為25% (或者30%或者35%)的水溶液，升溫至70。C (或者8(TC或者 90°C)加入活性炭脫色處理，用堿液調(diào)pH值至3.8 (或者5.0或者6.0)， 冷卻至室溫，過濾、洗滌、干燥即得到D-對羥基苯甘氨酸。實施例4:本發(fā)明的制備方法以|3-萘磺酸為拆分劑，拆分外消旋DL-對羥基苯甘氨酸，得到D-對羥基苯甘氨酸，它包括如下步驟(1)、在水中加入后兩者重量配比為i : 1.2 (或者i : 1.4或者i : 1.6)的DL-對羥基苯甘氨酸和拆分劑(3-萘磺酸，配制成濃度為25% (或者35%或者45%) 的溶液，在攪拌條件下升溫至60°C (或者70。C或者8(TC)進(jìn)行反應(yīng)，加 入誘導(dǎo)晶種(L-對羥基苯甘氨酸p-萘磺酸復(fù)鹽)，調(diào)節(jié)溶液比旋度值達(dá)1.5° (或者2.0。)，保溫反應(yīng)1.4小時，冷卻至2(TC (或者3(TC或者40。C)充 分結(jié)晶，經(jīng)減壓過濾、干燥即得到固體L-對羥基苯甘氨酸p-萘磺酸復(fù)鹽。(2—1)、將上述制得的L-對羥基苯甘氨酸J3-萘磺酸復(fù)鹽溶于水中，二者的重量配比為i : i (或者i : 1.3或者i : 1.5)，加入苯甲醛，苯甲醛的重量為L-對羥基苯甘氨酸P-萘磺酸復(fù)鹽重量的0.2% (或者0.3%或者 0.5%),升溫到90°C (或者ll(TC或者13(TC或者140°C)，消旋反應(yīng)(6 小時)至L-對羥基苯甘氨酸p-萘磺酸復(fù)鹽旋光度在6° (消旋反應(yīng)可以 選擇6小時 10小時，旋光度在IO。或者IO。以下即可，如旋光度可以 選擇7°或者8°或者9° )，冷卻至3(TC (或者5(TC或者35'C或者2(TC， 優(yōu)選30'C 35"C)，減壓過濾得到DL-對羥基苯甘氨酸P-萘磺酸復(fù)鹽，將 DL-對羥基苯甘氨酸卩-萘磺酸復(fù)鹽溶于水中，配制成濃度為25%(或者35% 或者45%)的溶液，在攪拌條件下升溫至60°C (或者70。C或者8(TC)進(jìn) 行反應(yīng)，加入誘導(dǎo)晶種(D-對羥基苯甘氨酸P-萘磺酸復(fù)鹽)，調(diào)節(jié)溶液比 旋度值達(dá)1.5。(或者1.7°或者2.0°)，保溫反應(yīng)1小時(或者1.5小時)， 冷卻至2(TC (或者3(TC或者4(TC)充分結(jié)晶，經(jīng)減壓過濾、干燥即得到 固體D-對羥基苯甘氨酸p-萘磺酸復(fù)鹽。(2—2)、然后根據(jù)所得到的上述 產(chǎn)物重復(fù)步驟(2)的工藝過程。在進(jìn)行步驟(2)的工藝過程之前，可 以先將步驟(2—1)中制得的D-對羥基苯甘氨酸p-萘磺酸復(fù)鹽溶于水中，二者的重量配比為i : i (或者i : 1.3或者i : 1.5)，重結(jié)晶冷卻至室溫，減壓過濾得到精品D-對羥基苯甘氨酸P-萘磺酸復(fù)鹽，然后再進(jìn)行步驟(2) 的工藝過程。上述實施例3和實施例4的步驟(2)中所用活性炭的重量可以為D-對羥基苯甘氨酸(3-萘磺酸復(fù)鹽重量的0.2% (或者1.0%)，脫色時間可以 為20min 40min。活性炭的用量和脫色時間也可以都不在所給出的范圍。
權(quán)利要求
1、一種D-對羥基苯甘氨酸的制備方法，以β-萘磺酸為拆分劑，拆分外消旋DL-對羥基苯甘氨酸，得到D-對羥基苯甘氨酸，其特征在于它包括如下步驟(1)、在水中加入后兩者重量配比為1∶1.2～1.6的DL-對羥基苯甘氨酸和拆分劑β-萘磺酸，配制成濃度為25％～45％的溶液，在攪拌條件下升溫至60℃～80℃進(jìn)行反應(yīng)，加入誘導(dǎo)晶種，調(diào)節(jié)溶液比旋度值達(dá)1.5°～2.0°，保溫反應(yīng)1～1.5小時，冷卻至20℃～40℃充分結(jié)晶，經(jīng)減壓過濾、干燥即得到固體D-對羥基苯甘氨酸β-萘磺酸復(fù)鹽或者L-對羥基苯甘氨酸β-萘磺酸復(fù)鹽；(2)、將上述制得的D-對羥基苯甘氨酸β-萘磺酸復(fù)鹽溶于水中，制成濃度為25％～35％的水溶液，升溫至70℃～90℃加入活性炭脫色處理，用堿液調(diào)pH值至3.8～6.0，冷卻至室溫，過濾、洗滌、干燥即得到D-對羥基苯甘氨酸；或者，(2-1)、將上述制得的L-對羥基苯甘氨酸β-萘磺酸復(fù)鹽溶于水中，二者的重量配比為1∶1～1.5，加入苯甲醛，苯甲醛的重量為L-對羥基苯甘氨酸β-萘磺酸復(fù)鹽重量的0.2％～0.5％，升溫到90℃～140℃，消旋反應(yīng)至L-對羥基苯甘氨酸β-萘磺酸復(fù)鹽旋光度在10°以下，冷卻至50℃以下，減壓過濾得到DL-對羥基苯甘氨酸β-萘磺酸復(fù)鹽，將DL-對羥基苯甘氨酸β-萘磺酸復(fù)鹽溶于水中，配制成濃度為25％～45％的溶液，在攪拌條件下升溫至60℃～80℃進(jìn)行反應(yīng)，加入誘導(dǎo)晶種，調(diào)節(jié)溶液比旋度值達(dá)1.5°～2.0°，保溫反應(yīng)1～1.5小時，冷卻至20℃～40℃充分結(jié)晶，經(jīng)減壓過濾、干燥即得到固體D-對羥基苯甘氨酸β-萘磺酸復(fù)鹽或者L-對羥基苯甘氨酸β-萘磺酸復(fù)鹽；(2-2)、然后根據(jù)步驟(2-1)中所得到的上述產(chǎn)物重復(fù)步驟(2)或者步驟(2-1)的工藝過程，即得到D-對羥基苯甘氨酸。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于在進(jìn)行步驟(2)的工藝過程之前，先將制得的D-對羥基苯甘氨酸P-萘磺酸復(fù)鹽溶于水中， 二者的重量配比為1 : 1 1.5，重結(jié)晶冷卻至室溫，減壓過濾得到精品D-對羥基苯甘氨酸P-萘磺酸復(fù)鹽，然后再進(jìn)行步驟(2)的工藝過程。
3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(2)中所用 活性炭的重量為D-對羥基苯甘氨酸P-萘磺酸復(fù)鹽重量的0.2% 1.0%，脫 色時間為20min 40min。
全文摘要
一種D-對羥基苯甘氨酸的制備方法，是在水中加入DL-對羥基苯甘氨酸和拆分劑β-萘磺酸配制成溶液，在攪拌條件下升溫進(jìn)行反應(yīng)，加入誘導(dǎo)晶種，調(diào)節(jié)溶液比旋度值，保溫反應(yīng)，冷卻充分結(jié)晶，經(jīng)減壓過濾、干燥即得到固體D-對羥基苯甘氨酸β-萘磺酸復(fù)鹽或者L-對羥基苯甘氨酸β-萘磺酸復(fù)鹽；將D-對羥基苯甘氨酸β-萘磺酸復(fù)鹽溶于水中制成水溶液，升溫加入活性炭脫色處理，用堿液調(diào)pH值，冷卻至室溫，過濾、洗滌、干燥即得到D-對羥基苯甘氨酸。采用本發(fā)明生產(chǎn)的D-對羥基苯甘氨酸質(zhì)量好，反應(yīng)時間短，成本低。
文檔編號C07C227/34GK101239926SQ20081005462
公開日2008年8月13日 申請日期2008年3月13日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月13日
發(fā)明者張士文, 桂勝光, 王國勝 申請人:河北宏源化工有限公司