7-羥基-1-茚酮的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及7-羥基-1-茚酮一種新的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 7-羥基-1-茚酮及相關(guān)的衍生物在藥物化學(xué)及有機(jī)合成匯總具有廣泛的應(yīng)用。目 前該類化合物的合成主要有以下三種方法合成7-羥基-1-茚酮：
[0003] 方法一是以3-(3-羥基苯基）丙酸為原料，在多聚磷酸存在下，加熱至 180°C(EuropeanJournalofMedicinalChemistry, 2010, 25-37)，該方法的同時(shí)得到 7-羥基-1-茚酮和5-羥基-1-茚酮，不易分離；反應(yīng)需要高溫加熱，能耗高。該方法的合 成路線如下：
[0004]
[0005] 方法二是以2, 3-二氫苯并吡喃-4-酮為原料，加入三氯化鋁，加熱至 200°C(EP1426365;TetrahedronLetters, 2011，960-963)，該方法存在原料價(jià)格昂貴且不 易得到；其次需要高溫加熱，能耗高，設(shè)備損耗大。該方法的合成路線如下：
[0006]
[0007] 方法三是以苯酚為原料，與3-氯丙酰氯反應(yīng)，再加入三氯化鋁，加熱至 160°C(EP1739103)，該方法會(huì)產(chǎn)生大量副產(chǎn)物5-羥基-1-茚酮，收率低。該方法的合成路 線如下：
[0008]
[0009] 綜上所述，目前已知的7-羥基-1-茚酮的合成方法原料存在不易得到、能耗高或 者收率低等缺點(diǎn)，不易實(shí)驗(yàn)室中快速制備。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的是開(kāi)發(fā)一種高選擇性制備7-羥基-1-茚酮新的制備方法。主要解 決現(xiàn)有合成方法原料不易得到，選擇性低收率低的技術(shù)問(wèn)題。
[0011] 本發(fā)明的技術(shù)方案：
[0012] 本發(fā)明以4-羥基苯磺酸（化合物I)與3-氯丙酰氯反應(yīng)得到化合物II，II在路 易斯酸存在下反應(yīng)得到化合物III，III脫去磺酸基得到IV，反應(yīng)式如下：
[0013]
[0014] 上述工藝中，第一步反應(yīng)條件為4-羥基苯磺酸溶于乙腈，并加入1當(dāng)量三乙胺做 堿，3-氯丙酰氯的加入當(dāng)量為1. 1當(dāng)量，0°C下攪拌0. 5小時(shí)，再在室溫下攪拌2小時(shí)。第二 步反應(yīng)條件為II溶于二氯甲烷，加入3當(dāng)量鈦酸四乙酯做路易斯酸；第三步反應(yīng)條件為把 III加入到稀硫酸中，反應(yīng)溫度為80~100°C。
[0015] 本發(fā)明的有益效果：
[0016] 本發(fā)明解決了目前已知的制備方法原料不易得到，反應(yīng)選擇性低收率低的缺點(diǎn)。 以工業(yè)常用原料4-羥基苯磺酸與3-氯丙酰氯反應(yīng)得到化合物II，II在路易斯酸存在下反 應(yīng)得到化合物III，III脫去磺酸基得到7-羥基-1-茚酮，即IV。該工藝第二步關(guān)環(huán)反應(yīng) 選擇性高，收率高，易于放大，可以實(shí)現(xiàn)7-羥基-1-茚酮的高效快速制備。
【具體實(shí)施方式】
[0017] 以下提供本發(fā)明的具體實(shí)施例，以展示可能的實(shí)施過(guò)程，但并不限制本發(fā)明。
[0018] 實(shí)施例1
[0019] (1)化合物II的制備：
[0020]
[0021] 將化合物I即4-羥基苯磺酸（34. 8g，0· 2mol)溶于500ml乙腈，加入三乙胺 (0· 2mol)，冷卻至0°C，滴加3-氯丙酰氯（25. 2g，0· 2mol)，0°C攪拌0· 5小時(shí)，室溫?cái)嚢?小 時(shí)，TLC點(diǎn)板檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)行完畢，反應(yīng)液先后經(jīng)過(guò)水洗，1MNaOH洗，水洗，飽和食鹽水洗，無(wú) 水硫酸鈉干燥，過(guò)濾除去干燥劑，減壓濃縮得到化合物II47. 52g，收率90%。
[0022] 1HNMR(400MHz,DMS0-d6) ：δppm7. 81 (dd, 2H), 7. 14 (dd, 2H), 3. 68 (t, 2H), 2. 39(t ,2H) ；m/z= 265(M+H)+〇
[0023] (2)化合物III的制備：
[0024]
[0025] 將化合物II(42g，0. 159mol)加入到450ml二氯甲烷中，再加入鈦酸四乙酯 (108. 7g，0. 477mol)，加熱至40°C，攪拌反應(yīng)16小時(shí)，TLC點(diǎn)板檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)行完畢，加入水， 萃取，靜置，分層，分出有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾除去干燥劑，減壓濃縮得到化合物 III的粗品，粗品用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到白色固體III29.7g，收率82%。
[0026] 1HNMR(400MHz，DMS0-d6) :δppm7· 75 (d，1H)，7. 08 (d，1H)，4. 26 (s，1H)，2. 04 (s，1 H), 2. 67 (t, 2H), 2. 14 (t, 2H) ；m/z= 229 (M+H) +〇
[0027] (3) 7-羥基-1-茚酮的制備
[0028]
[0029] 將化合物III(22. 8g，0.lmol)加入到500ml1M硫酸中，加熱至100°C，攪拌反應(yīng)5 小時(shí)，TLC點(diǎn)板檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)行完畢，把反應(yīng)液冷卻至室溫，加入水和乙酸乙酯，萃取，靜置，分 層，分出有機(jī)相，用飽和食鹽水和飽和碳酸氫鈉水溶液分別洗滌三次，用無(wú)水硫酸鈉干燥， 過(guò)濾除去干燥劑i，減壓濃縮得到化合物IV即7-羥基-1-茚酮8. 14g，收率96 %。
[0030] 1HNMR(400MHz，DMS0-d6) :δppm7· 75 (d，1H)，7. 41 (m，1H)，7. 23 (d，1H)，4. 26 (s，1 H), 2. 04 (s, 1H), 2. 67 (t, 2H), 2. 14 (t, 2H) ；m/z= 149 (M+H) +〇
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 7-羥基-1-茚酮的制備方法，其特征是包括以下步驟：以4-羥基苯磺酸（化合物I) 與3-氯丙酰氯反應(yīng)得到化合物II，II在路易斯酸存在下反應(yīng)得到化合物III，III脫去磺 酸基得到IV，反應(yīng)式如下：2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的7-羥基-1-茚酮的制備方法，其特征是第一步反應(yīng)條件為 4-羥基苯磺酸溶于乙腈，并加入1當(dāng)量三乙胺做堿，3-氯丙酰氯的加入當(dāng)量為1. 1當(dāng)量；第 二步反應(yīng)條件為II溶于二氯甲烷，加入3當(dāng)量鈦酸四乙酯做路易斯酸；第三步反應(yīng)條件為 把III加入到稀硫酸中。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的7-羥基-1-茚酮的制備方法，其特征是第一步反應(yīng)先在0°C 下攪拌〇. 5小時(shí)，再在室溫下攪拌2小時(shí)，第二步反應(yīng)溫度為30~40°C，第三步反應(yīng)溫度為 80 ~10(TC〇
【專利摘要】本發(fā)明涉及7-羥基-1-茚酮(化合物IV)的一種新的合成方法，主要解決目前合成方法存在的反應(yīng)條件較為苛刻，副產(chǎn)物多，后處理難，原料不易得到等技術(shù)問(wèn)題。本發(fā)明以4-羥基苯磺酸(化合物I)與3-氯丙酰氯反應(yīng)得到化合物II，II在路易斯酸存在下反應(yīng)得到化合物III，III脫去磺酸基得到IV。
【IPC分類】C07C45/65, C07C49/747
【公開(kāi)號(hào)】CN105330525
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510700200
【發(fā)明人】不公告發(fā)明人
【申請(qǐng)人】湖南華騰制藥有限公司
【公開(kāi)日】2016年2月17日
【申請(qǐng)日】2015年10月25日