（z）-4-羥基-2-戊烯酸酯及其衍生物和光學(xué)異構(gòu)體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，特別是涉及一種藥物中間體（Z) -4-羥基-2-戊烯酸酯 及其衍生物和它們的光學(xué)異構(gòu)體的合成新技術(shù)。
【背景技術(shù)】
[0002] Vorapaxar是一種新型蛋白酶激活受體I (PAR-I)詰抗劑，可抑制凝血過程。PAR-I 是一種可被凝血酶激活的受體，而凝血酶是一種有效的血小板激活劑。vorapaxar能夠抑制 血小板上PAR-I受體，從而抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集。
[0003] 2014年5月8日默沙東抗凝血?jiǎng)㈱ontivity (vorapaxar)獲FDA批準(zhǔn)，用于遭受心 臟病發(fā)作的患者或腿部動(dòng)脈有堵塞的患者，以降低進(jìn)一步的心臟病發(fā)作、中風(fēng)、心血管死亡 和需要手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)。Vorapaxar是一種首創(chuàng)（first-in-class)的蛋白酶激活受體I (PAR-I) 拮抗劑，是一種抗血小板制劑，旨在減少血小板聚集傾向，抑制血凝凝塊的形成。
[0004] (R, Z) -4-羥基-2-戊稀酸酯及其衍生物是合成Vorapaxar的關(guān)鍵中間體，其反應(yīng) 式如下：
[0006] 中國(guó)專利（CN101137636)公開了合成Vorapaxar的過程中，將（R，Z) -4-羥 基-2-戊烯酸酯以及衍生物作為其中的一種關(guān)鍵中間體，并給出了下面合成（R，Z)-4-羥 基-2-戊烯酸酯以及衍生物的方法：
[0008] 其中，PG為THP，SiR1R2R3等保護(hù)基，X為Cl、Br、I或雜環(huán)等離去機(jī)團(tuán)。
[0009] 在以上合成方法中，起始原料（R) - 丁炔醇價(jià)格昂貴，反應(yīng)路線有4-5步，報(bào)道的收 率較低，且在最后一步用Lindlar Pd催化還原時(shí)，往往存在過度還原的雜質(zhì)；另外，在炔和 鹵甲酸酯或酰胺偶合時(shí)，要么采用極活潑的鋰試劑，對(duì)生產(chǎn)設(shè)備要求極高，需要無水，無氧， 超低溫；要么采用有機(jī)磷，氮化合物和貴金屬Pd形成的配合物為催化劑；再者，重金屬的殘 留給藥物帶來嚴(yán)重的安全隱患。
[0010] 因此，現(xiàn)有技術(shù)公開的制備關(guān)鍵中間體（Z) -4-羥基-2-戊烯酸酯以及衍生物的生 產(chǎn)條件較為苛刻，且生產(chǎn)成本高，不利于原料藥的工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中合成（Z)-4-羥基-2-戊烯酸酯以及衍生物中 存在的技術(shù)問題，提供一種高效的，適合工業(yè)化生產(chǎn)的制備方法。
[0012] 本發(fā)明的技術(shù)方案：制備式（I )化合物的方法，
[0019] 其中A選自氧、氮和硫原子，
[0020] &和R 2選自氫、C1-C8的直鏈烴基或支鏈烴基或環(huán)狀烴基、芐基或取代的芐基、苯 環(huán)或含1-2雜原子的芳香雜環(huán)，&和R2獨(dú)立存在或同時(shí)存在，
[0021] PG選自四氫吡喃基、芐基、α -碳取代的芐基以及α -碳和苯環(huán)同時(shí)取代的芐基和 SiR4R5R6(R4、馬和R6分別選自烷基、芳基和烷基芳基）任一保護(hù)基。
[0022] 私選自苯環(huán)、取代苯環(huán)、全氟取代的C1-C4的直鏈，支鏈或環(huán)狀烷基和部分氟代的 C1-C4的直鏈，支鏈或環(huán)狀烷基。
[0023] 合成消旋或光學(xué)純的所述式（I )化合物（Z)-4-羥基-2-戊烯酸酯及其衍生物 的反應(yīng)式如下：
[0025] 上述反應(yīng)步驟（1)中式（II )化合物和式（III)化合物為C-C偶聯(lián)反應(yīng)，反應(yīng)溫 度為-80 °C 到 50 °C，優(yōu)選-5 °C 到 20 °C。
[0026] C-C偶聯(lián)反應(yīng)所用溶劑選自乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋 喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿和它們的混合物。
[0027] C-C偶聯(lián)反應(yīng)所用堿選自甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、鈉 氫、鉀氫、三乙胺、1，8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯（DBU)和Triton B中的任意一種或幾種的 混合。C-C偶聯(lián)反應(yīng)所用堿也可以選自甲醇、乙醇、叔丁醇、乙腈、四氫呋喃和二氯甲烷中的 任意一種或幾種混合。
[0028] 所述C-C偶聯(lián)反應(yīng)所用催化劑為含碘離子的無機(jī)鹽或含碘離子的相轉(zhuǎn)移催化劑。 所述含碘離子的無機(jī)鹽為碘化鈉、碘化鉀等，所述含碘離子的相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基碘化 氨、四乙基碘化氨等。也可以不用催化劑。
[0029] 所述C-C偶聯(lián)反應(yīng)中式（II )化合物和式（III)化合物的物質(zhì)的量比例為I :2-2 : 1，優(yōu)選比例為I :1. 5-1. 2 :1。
[0030] 所述C-C偶聯(lián)反應(yīng)中式（II )化合物和堿的物質(zhì)的量比例為I :3-2 :1，優(yōu)選比例 為 1 :1· 5-1. 5 :1〇
[0031] 步驟⑵為氧化或水解反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-30 °C -100 °C，優(yōu)選的反應(yīng)溫度為 (TC -60°C。步驟⑵所用溶劑選自為水、乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、2-甲基四氫 呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲苯和它們的混合物。
[0032] 當(dāng)步驟（2)為氧化反應(yīng)時(shí)，氧化劑為硝酸鈰銨或二氯二氰基苯醌（DDQ)，所用氧化 劑的物質(zhì)的量為式（IV)化合物的1倍到3倍；當(dāng)步驟（2)為水解反應(yīng)時(shí)，所用脫保護(hù)基試 劑選自鹽酸、硫酸、對(duì)甲苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸吡啶鹽、吡啶氫氟酸鹽、四丁基氟化銨、三氯化 鐵、四氯化錫中的任意一種或幾種，所用脫保護(hù)基試劑的物質(zhì)的量為式（IV )化合物的1倍 到10倍。
[0033] 上述制備方法所制備的式（I)化合物為消旋體或光學(xué)純的化合物。在步驟（1)中 所使用的式（II )化合物可以是其消旋體，也可以是光學(xué)純的原料，使用光學(xué)純的原料，則 得到對(duì)應(yīng)的光學(xué)純的式（IV )化合物。在步驟（2)中所使用的式（IV )化合物，可以是其 消旋體，也可以是光學(xué)純的產(chǎn)物，脫保護(hù)后得到其對(duì)應(yīng)光學(xué)純的式（I)化合物。
[0034] 本發(fā)明以容易得到的羥基保護(hù)的2-羥基丙醛或手性的2-羥基丙醛和特定的 Wittig試劑為原料，反應(yīng)生成羥基保護(hù)的烯醇化合物，再脫除保護(hù)基得到消旋的或光學(xué)純 的（Z)-4-羥基-2-戊烯酸酯以及衍生物。本發(fā)明具有合成路線短（2步反應(yīng)），操作簡(jiǎn)單， 對(duì)設(shè)備要求低，產(chǎn)物收率高，且避免使用貴重金屬試劑和金屬殘留，提高了產(chǎn)品的質(zhì)量，容 易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)等特點(diǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0035] 在以下實(shí)施例中，僅是本發(fā)明的較佳實(shí)施例，并非對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作任何形 式的限制。凡是依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對(duì)以下實(shí)施例所做的任何簡(jiǎn)單修改，等同變化與修 飾，均落入本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。
[0036] 實(shí)施例1 : (R，Z) -4-羥基-2-戊烯酸芐酯（Ia)的合成
[0038] 在氮?dú)獗Ｏ拢?00mL的三口瓶中加入化合物IIIa(4. 21g，I. Ieq)和50ml THF，然 后降溫至(TC，加入NaI (I. 79g，I. 2eq)和DBU(1. 67g，I. Ieq)，溶液變?yōu)榘咨珣覞嵋海S持 在〇°C反應(yīng)10分鐘，溫至_78°C后，緩慢滴加醛IIa(2. 69g，Ieq)，保溫10分鐘，升溫至0°C， 繼續(xù)攪拌1. 5小時(shí)，加入飽和NH4Cl (30ml)淬滅，分液，用50ml MTBE萃取兩次，有機(jī)層用 飽和食鹽50ml水洗，然后減壓濃縮至干，粗品用硅膠柱層析得淡黃色油狀液體IVa，4. 0g， 收率：87 %。MS :321.3 !1HNMr(CDCI3) δ 0.01 (S，3H)，0.04 (s，3H)，0.88 (s，9H)，1.26 (d，J = 8Hz，3H)，5.17(dd，2H)，5.44(m，lH)，5.72(d，J = 12Hz，lH)，6.26(dd，J = 12Hz，8Hz，lH)， 7. 36 (m, 5H)
[0039] 向20ml單口燒瓶中加入FeCl3(170mg，I. 05eq)和乙腈（2ml)，攪拌溶解均勾，降溫 至-5-〇°(：，再加入化合物1￥&(32〇11^，16卩)，攪拌反應(yīng)10分鐘后，滴加25~28%氨水調(diào)節(jié)反 應(yīng)液的pH值調(diào)至7. 5-8,有黃褐色沉淀生成，抽濾，用5ml DCM洗滌濾餅兩次，濾液中再加入 30ml DCM，分液得有機(jī)相，有機(jī)相用IOml水洗滌一次，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，濃縮至干， 得黃褐色油狀物粗品 Ia，196mg，收率 95 %，純度 93 % ^H-NMR (CDCl3) δ 1. 30 (d，J = 8Hz，3H )，5· 09 (m，1H)，5· 17 (Μ, 2H)，5· 86 (d，J = 12Hz，1H)，6· 28 (dd，J = 12, 8Hz，1H)，7· 36 (s，5H)。
[0040] 實(shí)施例2 : (R，Z) -4-羥基-2-戊烯酸二苯酰胺（Ib)的合成
[0042] 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，往1000L的反應(yīng)釜中抽入480kg THF，再加入IIIb47. 90kg，攪拌溶解 10分鐘，降溫至(TC以下，分批加入17. 5kg Nal，溫度不高于(TC，然后加入17. 20kg DBU， 滴加完畢后攪拌10分鐘；保持釜內(nèi)溫度〇_5°C，滴加 IIa(21kg)，滴加完畢，反應(yīng)1個(gè)小時(shí) 后，向反應(yīng)釜中抽入水200kg，分液，水相用100kg MTBE萃取兩次，合并有機(jī)相，用30kg無 水硫酸鈉干燥，抽濾，濃縮至干，用100-200目的硅膠過柱，得到淡黃色油狀物IVb，18kg， 收率 46 %，MS :382. 5 !1HNMR (CDCl3) δ 0.08 (s，6H)，0.88 (s，9H)，1.33 (d，J = 8Hz，3H)， 5. 48(m，1H)，5. 63(d，J = 12Hz，1H)，6. 01(dd，J = 12Hz，8Hz，1H)，7. 22-7. 39(m，10H);
[0043] 500ml三口燒瓶中加入17g FeCl3(1.05eq)和180g乙腈，攪拌溶解均勻，降溫 至-5-0 °C，然后加入化合物IVb (38. lg，leq)，攪拌反應(yīng)10分鐘后，滴加25~28 %氨水 約35g，pH值調(diào)至7. 5-8,滴加過程有黃褐色沉淀生成，抽濾，用50g的DCM洗滌濾餅兩次， 濾液中再加入150g DCM，分液，有機(jī)相用150g水洗滌兩次，無水硫酸鈉干燥，濃縮至干，得 黃褐色油狀物 25.4g，收率 95%，產(chǎn)品純度 95%，ee = 98.5% ;M