專利名稱：長鏈芳香哌嗪修飾的度洛西汀類似化合物及制備和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種長鏈芳香哌嗪修飾的度洛西汀類似化合物及制備方法和應(yīng)用，該技術(shù)屬于具有抗抑郁活性的藥物化學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
抑郁癥是一種常見的精神疾病，屬情感性障礙。隨著生活節(jié)奏的不斷加快，人們的精神壓力也逐漸增大，抑郁癥已成為現(xiàn)代社會(huì)的常見病、高發(fā)病，其發(fā)病率正在快速攀升，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前全世界抑郁癥患者已占世界人口的3～5％，幾乎見于各個(gè)年齡階段，如末及時(shí)識(shí)別和治療，將會(huì)帶來較嚴(yán)重的后果(如自殺、殘疾、過多的醫(yī)療資源浪費(fèi)等)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織發(fā)表的<2002年世界衛(wèi)生報(bào)告>，抑郁癥目前已成為世界第四大疾患，到2020年，抑郁癥可能將成為僅次于心臟病的第2大疾病。
自從50多年前第一代抗抑郁藥物發(fā)明以來，抗抑郁藥物至今已經(jīng)發(fā)展到第三代，但是當(dāng)前應(yīng)用的大多數(shù)抗抑郁藥物的共同弱點(diǎn)是延遲起效，即一般在開始服藥的第2～6周后才能出現(xiàn)抗抑郁作用，第二代的SSRIs(fluoxetine，paroxetine，citalopram，fluvoxamine，sertaline)雖然在這方面有所改進(jìn)，但仍有2～4周的起效時(shí)間，新作用機(jī)制的第三代抗抑郁藥物即使好的品種(例如度洛西汀、文拉發(fā)新)也仍有2周左右的起效時(shí)間。快速起效的藥物可以減輕病人癥狀及其與家屬的痛苦，降低自殺的危險(xiǎn)性，同時(shí)減輕社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此研究快速起效的抗抑郁藥物的重要性日顯突出。
1993年Artigas等首次報(bào)道將pindolol(混合的5-HT1A/β腎上腺素受體拮抗劑)與SSRIS抗抑郁藥物聯(lián)合用藥能夠顯著減小SSRIs的滯后期，增強(qiáng)抗抑郁效果，使病人癥狀得到顯著改善。隨后的研究結(jié)果表明，5-HT1A拮抗劑WAY100635與幾個(gè)SSRIs聯(lián)和用藥也能顯現(xiàn)出這種效果。對(duì)這種現(xiàn)象的一種假設(shè)認(rèn)為可能是前神經(jīng)突觸的5-HT1A自主受體的拮抗作用能夠阻斷前神經(jīng)突觸5-HT自主受體，因此增加了神經(jīng)突觸間隙間的5-HT濃度，從而提高療效，降低滯后期等。
在此基礎(chǔ)上，當(dāng)前國際上抗抑郁藥物的的研究焦點(diǎn)主要是將各種5-HT1A受體拮抗劑或激動(dòng)劑主要結(jié)構(gòu)與SSRIs的主要結(jié)構(gòu)組合在一個(gè)分子中使之對(duì)5-HT傳導(dǎo)體和5-HT1A受體都具有較高的親和性，從而發(fā)揮雙重抗抑郁作用，將此種想法進(jìn)一步延伸，就形成了所謂的SSRI‘plus’方法。在此方法的指導(dǎo)下，出現(xiàn)了一些新作用機(jī)制的化合物目前處于臨床研究階段，例如Flibanserin和Vilazodone，它們能夠在服用幾天后就出現(xiàn)抗抑郁作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種長鏈芳香哌嗪修飾的度洛西汀類似化合物及制備方法和應(yīng)用，該化合物可同時(shí)具有5-HT和5-HT1A活性，可用于制備抗抑郁癥的藥物。
本發(fā)明是通過下述技術(shù)方案加以實(shí)現(xiàn)的，一種長鏈芳香哌嗪修飾的度洛西汀類似化合物，其特征在于結(jié)構(gòu)式如下 其中Ar為 R2為氫、C1-C3的烷基、五元脂肪環(huán)、六元脂肪環(huán)、含S、N、O的五元雜環(huán)、含S、N、O的六元雜環(huán)、苯基、取代苯基、羥基、C1-C3的烷氧基、氨基、取代氨基、鹵素、羧酸、酯、酰胺、硝基、腈基和三鹵甲基中的一種、兩種或三種；R1為氫、C1-C3的烷基或C1-C3的?；籜、Y為C、S、N或O；Z為羰基或亞甲基；n＝1～4。
上述的R2為氫、C1-C3的烷基、羥基、C1-C3的烷氧基、氨基、取代氨基、鹵素、羧酸、硝基、腈基和三鹵甲基中的一種、兩種或三種；X、Y為C或N；R1為氫或甲基；n＝1～3。
上述的長鏈芳香哌嗪修飾的度洛西汀類似化合物包括以下化合物N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)乙?；鵠-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(4-甲氧基苯基哌嗪)乙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二甲基苯基哌嗪)乙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二氯苯基哌嗪)乙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)乙?；鵠-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-氯苯基哌嗪)乙?；鵠-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-萘基哌嗪)乙?；鵠-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-嘧啶基哌嗪)乙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-吡啶基哌嗪)乙?；鵠-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(苯基哌嗪)乙?；鵠-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)丙?；鵠-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(4-甲氧基苯基哌嗪)丙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二甲基苯基哌嗪)丙?；鵠-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二氯苯基哌嗪)丙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)丙?；鵠-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-氯苯基哌嗪)丙?；鵠-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-萘基哌嗪)丙?；鵠-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-嘧啶基哌嗪)丙?；鵠-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-吡啶基哌嗪)丙?；鵠-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(苯基哌嗪)丙?；鵠-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)丁酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(4-甲氧基苯基哌嗪)丁?；鵠-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二甲基苯基哌嗪)丁?；鵠-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二氯苯基哌嗪)丁酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)丁?；鵠-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-氯苯基哌嗪)丁?；鵠-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-萘基哌嗪)丁?；鵠-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-嘧啶基哌嗪)丁?；鵠-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-吡啶基哌嗪)丁?；鵠-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(苯基哌嗪)丁?；鵠-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)乙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(4-甲氧基苯基哌嗪)乙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二甲基苯基哌嗪)乙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二氯苯基哌嗪)乙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)乙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-氯苯基哌嗪)乙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-萘基哌嗪)乙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-嘧啶基哌嗪)乙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-吡啶基哌嗪)乙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(苯基哌嗪)乙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)丙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(4-甲氧基苯基哌嗪)丙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二甲基苯基哌嗪)丙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二氯苯基哌嗪)丙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)丙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-氯苯基哌嗪)丙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-萘基哌嗪)丙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-嘧啶基哌嗪)丙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-吡啶基哌嗪)丙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(苯基哌嗪)丙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)丁基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(4-甲氧基苯基哌嗪)丁基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二甲基苯基哌嗪)丁基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二氯苯基哌嗪)丁基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)丁基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-氯苯基哌嗪)丁基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-萘基哌嗪)丁基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-嘧啶基哌嗪)丁基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-吡啶基哌嗪)丁基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(苯基哌嗪)丁基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)乙?；鵠-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(4-甲氧基苯基哌嗪)乙?；鵠-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二甲基苯基哌嗪)乙酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二氯苯基哌嗪)乙?；鵠-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)乙?；鵠-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-氯苯基哌嗪)乙?；鵠-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-萘基哌嗪)乙酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-嘧啶基哌嗪)乙?；鵠-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-吡啶基哌嗪)乙?；鵠-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(苯基哌嗪)乙?；鵠-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)丙?；鵠-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(4-甲氧基苯基哌嗪)丙?；鵠-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二甲基苯基哌嗪)丙?；鵠-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二氯苯基哌嗪)丙酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)丙酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-氯苯基哌嗪)丙酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-萘基哌嗪)丙酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-嘧啶基哌嗪)丙酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-吡啶基哌嗪)丙酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(苯基哌嗪)丙酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)丁酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(4-甲氧基苯基哌嗪)丁?；鵠-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二甲基苯基哌嗪)丁?；鵠-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二氯苯基哌嗪)丁?；鵠-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)丁?；鵠-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-氯苯基哌嗪)丁?；鵠-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-萘基哌嗪)丁酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-嘧啶基哌嗪)丁酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-吡啶基哌嗪)丁酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(苯基哌嗪)丁?；鵠-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)乙基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(4-甲氧基苯基哌嗪)乙基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二甲基苯基哌嗪)乙基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二氯苯基哌嗪)乙基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)乙基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-氯苯基哌嗪)乙基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-萘基哌嗪)乙基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-嘧啶基哌嗪)乙基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-吡啶基哌嗪)乙基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(苯基哌嗪)乙基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)丙基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(4-甲氧基苯基哌嗪)丙基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二甲基苯基哌嗪)丙基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二氯苯基哌嗪)丙基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)丙基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-氯苯基哌嗪)丙基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-萘基哌嗪)丙基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-嘧啶基哌嗪)丙基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-吡啶基哌嗪)丙基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(苯基哌嗪)丙基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)丁基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(4-甲氧基苯基哌嗪)丁基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二甲基苯基哌嗪)丁基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二氯苯基哌嗪)丁基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)丁基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-氯苯基哌嗪)丁基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-萘基哌嗪)丁基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-嘧啶基哌嗪)丁基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-吡啶基哌嗪)丁基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(苯基哌嗪)丁基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺。
上述的長鏈芳香哌嗪修飾的度洛西汀類似化合物的制備方法，其制備通式為 其特征在于包括以下過程以1摩爾的度洛西汀或N-R1取代的度洛西汀和1～1.3摩爾的氯代酰氯在氯仿中于20℃-30℃在三乙胺或吡啶等縛酸劑存在下反應(yīng)1～10小時(shí)生成酰胺；再以1摩爾的酰胺與1～1.5摩爾的芳香哌嗪在乙腈、丙酮或N，N-二甲基甲酰胺溶劑發(fā)生烷基化生成長鏈芳香哌嗪酰胺，最后以1摩爾的長鏈芳香哌嗪酰胺與0.5～5摩爾的氫化鋁鋰在四氫呋喃中于回流下還原生成長鏈芳香哌嗪度洛西汀類似化合物。
上述的長鏈芳香哌嗪修飾的度洛西汀類似化合物的應(yīng)用，是以其游離堿或鹽的形式用于制備抗抑郁癥的藥物，所述的化合物的鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽或硫酸鹽的無機(jī)鹽，或者為三氟醋酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽或馬來酸鹽的有機(jī)鹽。
上述的化合物的鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、草酸鹽、或馬來酸鹽。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于其制備過程簡單、易操作。所制得的產(chǎn)物可同時(shí)具有5-HT和5-HT1A活性，可用于制備抗抑郁癥的藥物。
具體實(shí)施例方式
中間體的制備N-2-氯乙?；?N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺(中間體1)度洛西汀(860mg，2.9mmol)，溶于二氯甲烷(40mL)中，加入三乙胺(0.6mL，4.4mmol)，25℃下保持?jǐn)嚢?，在冰水浴?0min滴加氯乙酰氯(0.25ml，3.2mmol)，25℃反應(yīng)1.5h，減壓蒸出溶劑，加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，水洗(50mL×3)，干燥(無水硫酸鈉)，減壓蒸出溶劑，得淺黃色膠狀物(880mg，81.3％)。
N-3-氯丙酰基-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺(中間體2)度洛西汀(860mg，2.9mmol)，溶于二氯甲烷(40mL)中，加入三乙胺(0.6mL，4.4mmol)，30℃下保持?jǐn)嚢瑁诒∠?0min滴加3-氯丙酰氯(0.24ml，3.2mmol)，25℃反應(yīng)1.5h，減壓蒸出溶劑，加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，水洗(50mL×3)，干燥(無水硫酸鈉)，減壓蒸出溶劑，得淺黃色膠狀物淺黃色膠狀物(10.5g，94.6％)。
N-4-氯丁酰基-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺(中間體3)度洛西汀(860mg，2.9mmol)，溶于二氯甲烷(40mL)中，加入三乙胺(0.6mL，4.4mmol)，20℃下保持?jǐn)嚢?，在冰水浴?0min滴加4-氯乙酰氯(0.25ml，3.2mmol)，25℃反應(yīng)1.5h，減壓蒸出溶劑，加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，水洗(50mL×3)，干燥(無水硫酸鈉)，減壓蒸出溶劑，得淺黃色膠狀物淺黃色膠狀物(438.1mg，99.3％)。
實(shí)施例1N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)乙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺將中間體1(450.0mg，1.2mmol)，溶于乙腈(40mL)中，加入三乙胺(0.37mL，2.7mol)，催化量無水碘化鈉，20℃攪拌下加入1-(2-甲氧基苯基)哌嗪鹽酸鹽(275.6mg，1.2mmol)，80℃回流反應(yīng)4h，減壓蒸出溶劑，加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，水洗(50mL×3)，干燥(無水硫酸鈉)，減壓蒸出溶劑，得淺黃色膠狀物，PTLC分離(乙酸乙酯∶乙醇＝1∶0.8)，得到淺黃色膠狀物(303.6mg，47.6％)。
實(shí)施例2N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)乙?；鵠-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺將中間體1(450.0mg，1.2mmol)，溶于乙腈(40mL)中，加入三乙胺(0.37mL，2.7mol)，催化量無水碘化鈉，25℃攪拌下加入1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪鹽酸鹽(275.6mg，1.2mmol)，80℃回流反應(yīng)4h，減壓蒸出溶劑，加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，水洗(50mL×3)，干燥(無水硫酸鈉)，減壓蒸出溶劑，得淺黃色膠狀物，PTLC分離(乙酸乙酯∶乙醇＝1∶0.8)，得到淺黃色膠狀物(320.0mg，52.7％)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.19-8.11(m，1H，-Nap-H)，7.81(m，1H，Nap-H)，7.51-7.41(m，4H，-Ar-H)，7.37-7.27(m，3H，-Ar-H)，7.17(m，1H，-Ar-H)，7.10-7.02(m，2H，-Ar-H)，6.98-6.91(m，2H，-Ar-H)，5.07(m，1H，-OCH)，4.50-4.25(m，2H，-COCH2)，3.94(m，2H，-PhNCH2)，3.59-3.52(m，2H，-PhNCH2)，3.43-3.21(m，6H，-CH3NCH2，-CH2N(CH2)2)，2.99-2.89(m，3H，-NCH3)，2.43-1.91(m，2H，-OCHCH2)。
實(shí)施例3N-[4-(2-嘧啶基哌嗪)乙?；鵠-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺將中間體1(450.0mg，1.2mmol)，溶于乙腈(40mL)中，加入三乙胺(0.37mL，2.7mol)，催化量無水碘化鈉，30℃攪拌下加入1-(2-嘧啶基)哌嗪(275.6mg，1.2mmol)，80℃回流反應(yīng)4h，減壓蒸出溶劑，加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，水洗(50mL×3)，干燥(無水硫酸鈉)，減壓蒸出溶劑，得淺黃色膠狀物，PTLC分離(乙酸乙酯∶乙醇＝1∶0.8)，得到淺黃色膠狀物(340.6mg，55.3％)實(shí)施例4N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)丙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺將中間體2(450.0mg，1.2mmol)，溶于乙腈(40mL)中，加入三乙胺(0.37mL，2.7mol)，催化量無水碘化鈉，室溫?cái)嚢柘录尤?-(2-甲氧基苯基)哌嗪鹽酸鹽(275.6mg，1.2mmol)，80℃回流反應(yīng)4h，減壓蒸出溶劑，加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，水洗(50mL×3)，干燥(無水硫酸鈉)，減壓蒸出溶劑，得淺黃色膠狀物，PTLC分離(乙酸乙酯∶乙醇＝1∶0.8)，得到淺黃色膠狀物(319.2mg，25.0％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.18-8.09(m，1H，-Nap-H)，7.81(m，1H，-Nap-H)，7.52-7.41(m，3H，-Ar-H)，7.36-7.26(m，2H，-Ar-H)，7.09-6.88(m，7H，-Ar-H)，5.05-4.95(m，1H，-OCH)，3.89(s，3H，-OCH3)，3.55-2.78(m，17H，-CH2NCH3，-COCH2CH2，-Pip-H)，2.47-2.33(m，2H，-OCHCH2)。
MS m/z(FAB)80.2(63)，154.1(100)，307.1(11)，400.2(22)，544.1(M+1，22)。
實(shí)施例5N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)丙?；鵠-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺將中間體2(450.0mg，1.2mmol)，溶于乙腈(40mL)中，加入三乙胺(0.37mL，2.7mol)，催化量無水碘化鈉，室溫?cái)嚢柘录尤?-(3-三氟甲基苯基)哌嗪鹽酸鹽(275.6mg，1.2mmol)，80℃回流反應(yīng)4h，減壓蒸出溶劑，加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，水洗(50mL×3)，干燥(無水硫酸鈉)，減壓蒸出溶劑，得淺黃色膠狀物，PTLC分離(乙酸乙酯∶乙醇＝1∶0.8)，得到淺黃色膠狀物(125mg，25.0％)。
MS m/z(FAB)76.8(63)，136.0(73)，243.1(100)，424.1(39)，568.1(M+1，39)。
實(shí)施例6N-[4-(2-嘧啶基哌嗪)丙?；鵠-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺將中間體2(450.0mg，1.2mmol)，溶于乙腈(40mL)中，加入三乙胺(0.37mL，2.7mol)，催化量無水碘化鈉，25℃攪拌下加入1-(2-嘧啶基)哌嗪(275.6mg，1.2mmol)，80℃回流反應(yīng)4h，減壓蒸出溶劑，加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，水洗(50mL×3)，干燥(無水硫酸鈉)，減壓蒸出溶劑，得淺黃色膠狀物，PTLC分離(乙酸乙酯∶乙醇＝1∶0.8)，得到淺黃色膠狀物(180.0mg，23.0％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.47(m，2H，-Pm-H)，8.19-8.09(m，1H，-Nap-H)，7.80(m，1H，-Nap-H)，7.50-7.41(m，3H，-Ar-H)，7.36-7.27(m，2H，-Ar-H)，7.07-7.02(m，1H，-Ar-H)，6.96-6.91(m，2H，-Ar-H)，6.77(m，1H，-Ar-H)，5.01-4.93(m，1H，-OCH)，3.56-2.64(m，17H，-CH2NCH3，-COCH2CH2，-Pip-H)，2.47-2.31(m，2H，-OCHCH2)。
MS m/z(FAB)80.2(50)，154.1(100)，307.1(15)，372.1(9)，516.1(M+1，9)。
實(shí)施例7N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)丁酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3(2-噻吩基)-丙胺將中間體3(450.0mg，1.2mmol)，溶于乙腈(40mL)中，加入三乙胺(0.37mL，2.7mol)，催化量無水碘化鈉，30℃攪拌下加入1-(2-甲氧基苯基)哌嗪鹽酸鹽(275.6mg，1.2mmol)，80℃回流反應(yīng)4h，減壓蒸出溶劑，加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，水洗(50mL×3)，干燥(無水硫酸鈉)，減壓蒸出溶劑，得淺黃色膠狀物，PTLC分離(乙酸乙酯∶乙醇＝1∶0.8)，得到淺黃色膠狀物(1.20g，62.6％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.18-8.09(m，1H，-Nap-H)，7.80(m，1H，-Nap-H)，7.52-7.41(m，3H，-Ar-H)，7.36-7.25(m，2H，-Ar-H)，7.07-6.68(m，6H，-Ar-H)，4.99-4.93(m，1H，-OCH)，3.89(s，3H，-OCH3)，3.48(m，4H，-PhN(CH2)2)，3.38-3.05(m，8H，-CH3NCH2，-CH2N(CH2)2)，2.96-2.83(m，3H，-NCH3)，2.45-1.78(m，6H，-COCH2CH2，-OCHCH2)。
MS m/z(FAB)58.3(12)，136.0(73)，154.0(100)，288.9(6)，307.0(8)，414.0(10)，558.0(M+1，5)。
實(shí)施例8N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)丁酰基]-N-甲基-3(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺將中間體3(450.0mg，1.2mmol)，溶于乙腈(40mL)中，加入三乙胺(0.37mL，2.7mol)，催化量無水碘化鈉，20℃攪拌下加入1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪鹽酸鹽(275.6mg，1.2mmol)，80℃回流反應(yīng)4h，減壓蒸出溶劑，加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，水洗(50mL×3)，干燥(無水硫酸鈉)，減壓蒸出溶劑，得淺黃色膠狀物，PTLC分離(乙酸乙酯∶乙醇＝1∶0.8)，得到淺黃色膠狀物(445.6mg，68.1％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.18-8.09(m，1H，-Nap-H)，7.81(m，1H，-Nap-H)，7.45-7.41(m，4H，-Ar-H)，7.36-7.27(m，4H，-Ar-H)，7.17(m，1H，-Ar-H)，6.97-6.90(m，3H，-Ar-H)，3.94(m，2H，-PhNCH2)，3.54-3.48(m，2H，-PhNCH2)，3.31-3.08(m，8H，-CH3NCH2-CH2N(CH2)2)，2.92-2.78(m，3H，-NCH3)，2.35-1.82(m，6H，-COCH2CH2，-OCHCH2)。
MS m/z(FAB)76.3(28)，154.1(100)，299.1(16)，366.0(10)，452.1(34)，596.1(M+1，40)。
實(shí)施例9N-[4-(2-嘧啶基哌嗪)丁?；鵠-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺將中間體3(450.0mg，1.2mmol)，溶于乙腈(40mL)中，加入三乙胺(0.37mL，2.7mol)，催化量無水碘化鈉，28℃攪拌下加入1-(2-嘧啶基哌嗪)哌嗪(275.6mg，1.2mmol)，80℃回流反應(yīng)4h，減壓蒸出溶劑，加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，水洗(50mL×3)，干燥(無水硫酸鈉)，減壓蒸出溶劑，得淺黃色膠狀物，PTLC分離(乙酸乙酯∶乙醇＝1∶0.8)，得到淺黃色膠狀物(386.7mg，51.2％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.46(m，2H，-Pm-H)，8.17-8.09(m，1H，-Nap-H)，7.81(m，1H，-Nap-H)，7.52-7.43(m，3H，-Ar-H)，7.36-7.25(m，2H，-Ar-H)，7.07-7.02(m，1H，-Ar-H)，6.97-6.91(m，2H，-Ar-H)，6.78(m，1H，-Ar-H)，4.98-4.94(m，1H，-OCH)，3.54-3.44(m，-PhN(CH2)2)，3.83-2.80(m，11H，-CH3NCH2，-CH2N(CH2)2，-NCH3)，2.47-1.81(m，6H，-COCH2CH2，-OCHCH2)。
MS m/z(FAB)66.3(43)，123.1(100)，233.1(40)，386.0(74)，530.1(M+1，75)。
實(shí)施例10N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)丁基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺將氫化鋁鋰(205mg，5.4mmol)溶于四氫呋喃(20mL)中，于攪拌回流下(64℃)，在30min內(nèi)滴加N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)丁?；鵠-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺(1.07g，1.8mmol，)的四氫呋喃(30mL)溶液。滴畢，在64℃下回流反應(yīng)12h。冷卻，依次緩慢加入蒸餾水(2mL)，15％氫氧化鈉(2mL)，蒸餾水(6mL)，混合物激烈攪拌30min，減壓過濾，用二氯甲烷洗濾餅至淺白色。濾液加入蒸餾水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×2)，干燥(無水硫酸鈉)，減壓蒸出溶劑，得到黃色粘稠油狀物(740mg，68.9％)。
實(shí)施例11N-[4-(2-嘧啶基哌嗪)丁基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺將氫化鋁鋰(205mg，5.4mmol)溶于四氫呋喃(20mL)中，于攪拌回流下(64℃)，在30min內(nèi)滴加N-[4-(2-嘧啶基哌嗪)丁?；鵠-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺(1.07g，1.8mmol，)的四氫呋喃(30mL)溶液。滴畢，在64℃下回流反應(yīng)12h。冷卻，依次緩慢加入蒸餾水(2mL)，15％氫氧化鈉(2mL)，蒸餾水(6mL)，混合物激烈攪拌30min，減壓過濾，用二氯甲烷洗濾餅至淺白色。濾液加入蒸餾水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×2)，干燥(無水硫酸鈉)，減壓蒸出溶劑，得到黃色粘稠油狀物(0.3g，90.22％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.45(m，2H，-Pm-H)，8.19-8.11(m，1H，-Nap-H)，7.81(m，1H，-Nap-H)，7.53-7.41(m，3H，-Ar-H)，7.38-7.31(m，2H，-Ar-H)，7.11-7.07(m，1H，-Ar-H)，6.97-6.89(m，2H，-Ar-H)，6.77(m，1H，-Ar-H)，4.94(m，1H，-OCH)，3.57-3.43(m，4H，(CH2)2NPh)，3.1 7-3.04(m，10H，-CH2NCH2，-CH2N(CH2)2)，2.73(m，3H，-NCH3)，2.63(m，2H，-OCHCH2)，1.81-1.70(m，4H，-NCH2CH2CH2CH2N)實(shí)施例12N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)丁基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺將氫化鋁鋰(205mg，5.4mmol)溶于四氫呋喃(20mL)中，于攪拌回流下(64℃)，在30min內(nèi)滴加N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)丁?；鵠-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3(2-噻吩基)丙胺(1.07g，1.8mmol，)的四氫呋喃(30mL)溶液。滴畢，在64℃下回流反應(yīng)12h。冷卻，依次緩慢加入蒸餾水(2mL)，15％氫氧化鈉(2mL)，蒸餾水(6mL)，混合物激烈攪拌30min，減壓過濾，用二氯甲烷洗濾餅至淺白色。濾液加入蒸餾水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×2)，干燥(無水硫酸鈉)，減壓蒸出溶劑，得到黃色粘稠油狀物(0.18g，49.82％)。
實(shí)施例13N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)丙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺(15b)將氫化鋁鋰(205mg，5.4mmol)溶于四氫呋喃(20mL)中，于攪拌回流下(64℃)，在30min內(nèi)滴加N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)丙?；鵠-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3(2-噻吩基)-丙胺(1.07g，1.8mmol，)的四氫呋喃(30mL)溶液。滴畢，在64℃下回流反應(yīng)12h。冷卻，依次緩慢加入蒸餾水(2mL)，15％氫氧化鈉(2mL)，蒸餾水(6mL)，混合物激烈攪拌30min，減壓過濾，用二氯甲烷洗濾餅至淺白色。濾液加入蒸餾水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×2)，干燥(無水硫酸鈉)，減壓蒸出溶劑，得到黃色粘稠油狀物(0.18g，49.82％)。
實(shí)施例14N-[4-(2-嘧啶基哌嗪)丙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺(15c)將氫化鋁鋰(205mg，5.4mmol)溶于四氫呋喃(20mL)中，于攪拌回流下(64℃)，在30min內(nèi)滴加N-[4-(2-嘧啶基哌嗪)丙?；鵠-N-甲基3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺(1.07g，1.8mmol，)的四氫呋喃(30mL)溶液。滴畢，在64℃下回流反應(yīng)12h。冷卻，依次緩慢加入蒸餾水(2mL)，15％氫氧化鈉(2mL)，蒸餾水(6mL)，混合物激烈攪拌30min，減壓過濾，用二氯甲烷洗濾餅至淺白色。濾液加入蒸餾水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×2)，干燥(無水硫酸鈉)，減壓蒸出溶劑，得到黃色粘稠油狀物(0.12g，59.79％)。
實(shí)施例15N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)丙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3(2-噻吩基)-丙胺(15a)將氫化鋁鋰(205mg，5.4mmol)溶于四氫呋喃(20mL)中，于攪拌回流下(64℃)，在30min內(nèi)滴加N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)丙?；鵠-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺(1.07g，1.8mmol，)的四氫呋喃(30mL)溶液。滴畢，在64℃下回流反應(yīng)12h。冷卻，依次緩慢加入蒸餾水(2mL)，15％氫氧化鈉(2mL)，蒸餾水(6mL)，混合物激烈攪拌30min，減壓過濾，用二氯甲烷洗濾餅至淺白色。濾液加入蒸餾水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×2)，干燥(無水硫酸鈉)，減壓蒸出溶劑，得到黃色粘稠油狀物(0.26g，37.69％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.19-8.13(m，1H，-Nap-H)，7.81(m，1H，-Nap-H)，7.50-7.42(m，4H，-Ar-H)，7.38-7.24(m，2H，-Ar-H)，6.97-6.89(m，6H，-Ar-H)，5.12-5.06(m，1H，-OCH)，3.80(s，3H，-OCH3)，3.51(m，4H，(CH2)2NPh)，3.25-3.00(m，10H，-CH2NCH2，-CH2N(CH2)2)，2.78-2.74(m，5H，-NCH3，-OCHCH2)，2.21-2.16(m，2H，-NCH2CH2CH2N)。
實(shí)施例16抗抑郁活性實(shí)驗(yàn)通過測(cè)定受試化合物對(duì)標(biāo)準(zhǔn)品(3H-8-OH-DPAT與3H-paroxetine)與兩種受體結(jié)合的抑制率來評(píng)價(jià)抗抑郁活性，若受試化合物對(duì)標(biāo)準(zhǔn)品與受體結(jié)合均有抑制率，則說明受試化合物對(duì)兩種受體均具有親合性，從而具有抗抑郁活性。
1.膜的制備大鼠斷頭，冰上操作，迅速取腦皮層，稱重。加20倍體積的冰冷蔗糖溶液0.32mol/Lploytron 5檔10s勻漿，70g，4℃離心10min，棄沉淀，上清于45000g，4℃離心15min，沉淀用10倍體積的0.05mol/L Tris緩沖液混懸，37℃溫孵15min，然后于45000g，4℃再離心15min，沉淀加適量體積的組織貯存緩沖液懸浮，使?jié)舛葹?0mg濕組織/mL，分裝，-20℃儲(chǔ)存?zhèn)溆谩?br> 2.化合物與5-HT1A受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)第一步各反應(yīng)管分別加入放射性配體3H-8-OH-DPAT 100μL(終濃度1nmol/L)；第二步總結(jié)合管(TB)加入100μL試驗(yàn)緩沖液，非特異性結(jié)合管(NB)加入50μL冷藥8-OH-DPAT(終濃度10μmol/L)和50μL試驗(yàn)緩沖液，各化合物特異性結(jié)合管(SB)加入100μL受試化合物(終濃度10-6M)；第三步各反應(yīng)管分別加入膜制備物200μL(終濃度10mg濕組織/ml)、及不同濃度的待試藥100μL，非特異性結(jié)合管另加一固定濃度的8-OH-DPAT 50μL(終濃度10μmol/L)第四步補(bǔ)充試驗(yàn)緩沖液至總體積1mL(各反應(yīng)管均設(shè)3個(gè)平行管，加樣時(shí)各管置于冰上)。
第五步將各反應(yīng)管37℃溫孵15min，然后4℃，4000rpm離心10min；第六步各反應(yīng)管重置于冰上，盡量吸除上清，加入冰冷的試驗(yàn)緩沖液重懸沉淀，充分洗滌；第七步各反應(yīng)管4℃，4000rpm再次離心10min，盡量吸除上清；第八步各反應(yīng)管加入1mL無水乙醇重懸沉淀，并移入盛有5mL甲苯閃爍液的閃爍瓶中并混勻；第九步將閃爍瓶放入液閃計(jì)數(shù)儀計(jì)數(shù)。
化合物與5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體結(jié)合實(shí)驗(yàn)第一步各反應(yīng)管分別加入放射性配體3H-paroxetine20μL(終濃度0.2nmol/L)；第二步總結(jié)合管(TB)加入100μL試驗(yàn)緩沖液，非特異性結(jié)合管(NB)加入100μL冷藥fluoxetine(終濃度10μmol/L)，各化合物特異性結(jié)合管(SB)加入100μL受試化合物(終濃度10-6M)；第三步各反應(yīng)管分別加入膜制備物200μL(終濃度10mg濕組織/ml)第四步補(bǔ)充試驗(yàn)緩沖液至總體積1mL(各反應(yīng)管均設(shè)2-3個(gè)平行管，加樣時(shí)各管置于冰上)。
第五步將各反應(yīng)管23℃溫孵60min，然后4℃，4000rpm離心10min；第六步各反應(yīng)管重置于冰上，盡量吸除上清，加入冰冷的試驗(yàn)緩沖液重懸沉淀，充分洗滌；第七步各反應(yīng)管4℃，4000rpm再次離心10min，盡量吸除上清；第八步各反應(yīng)管加入1mL無水乙醇重懸沉淀，并移入盛有5mL甲苯閃爍液的閃爍瓶中并混勻；第九步將閃爍瓶放入液閃計(jì)數(shù)儀計(jì)數(shù)。
3.抑制率計(jì)算公式Inhibiting rate＝1-[(CPMSB-CPMNB)/(CPMTB-CPMNB)]％4.實(shí)驗(yàn)結(jié)果


由結(jié)果可以看出，受試化合物對(duì)標(biāo)準(zhǔn)品與受體結(jié)合均有一定程度的抑制率，說明受試化合物對(duì)兩種受體都具有一定的親合性，從而都具有不同程度的抗抑郁作用。
權(quán)利要求
1.一種長鏈芳香哌嗪修飾的度洛西汀類似化合物，其特征在于結(jié)構(gòu)式如下 其中Ar為 R2為氫、C1-C3的烷基、五元脂肪環(huán)、六元脂肪環(huán)、含S、N、O的五元雜環(huán)、含S、N、O的六元雜環(huán)、苯基、取代苯基、羥基、C1-C3的烷氧基、氨基、取代氨基、鹵素、羧酸、酯、酰胺、硝基、腈基和三鹵甲基中的一種、兩種或三種；R1為氫、C1-C3的烷基或C1-C3的?；?；X、Y為C、S、N或O；Z為羰基或亞甲基；n＝1～4。
2.按權(quán)利要求1所述的長鏈芳香哌嗪修飾的度洛西汀類似化合物，其特征在于R2為氫、C1-C3的烷基、羥基、C1-C3的烷氧基、氨基、取代氨基、鹵素、羧酸、硝基、腈基和三鹵甲基中的一種、兩種或三種；X、Y為C或N；R1為氫或甲基；n＝1～3。
3.按權(quán)利要求1所述的長鏈芳香哌嗪修飾的度洛西汀類似化合物，其特征在于衍生物包括以下化合物N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)乙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺；N-[4-(3三氟甲基苯基哌嗪)乙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-嘧啶基哌嗪)乙?；鵠-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺；N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)丙?；鵠-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)丙?；鵠-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-嘧啶基哌嗪)丙?；鵠-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)丁?；鵠-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)丁?；鵠-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-嘧啶基哌嗪)丁酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)3(2噻吩基)丙胺；N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)丁基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-嘧啶基哌嗪)丁基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺；N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)丁基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3(2-噻吩基)丙胺；N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)丙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-嘧啶基哌嗪)丙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)丙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺。
4.一種按權(quán)利要求1所述的長鏈芳香哌嗪修飾的度洛西汀類似化合物的制備方法，其特征在于制備通式為 制備過程包括以1摩爾的度洛西汀或N-R1取代的度洛西汀和1～1.3摩爾的氯代酰氯在氯仿中于室溫在三乙胺或吡啶等縛酸劑存在下反應(yīng)1～10小時(shí)生成酰胺；1摩爾的酰胺與1～1.5摩爾的芳香哌嗪發(fā)生烷基化生成長鏈芳香哌嗪酰胺，反應(yīng)溶劑為乙腈、丙酮或N，N-二甲基甲酰胺溶劑；1摩爾的長鏈芳香哌嗪酰胺用0.5～5摩爾的氫化鋁鋰在四氫呋喃中于回流下還原生成長鏈芳香哌嗪度洛西汀類似化合物。
5.權(quán)利要求1所述的長鏈芳香哌嗪修飾的度洛西汀類似化合物的應(yīng)用，其特征在于該化合物是以其游離堿或鹽的形式用于制備抗抑郁癥的藥物，鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽或硫酸鹽的無機(jī)鹽，或者為三氟醋酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽或馬來酸鹽的有機(jī)鹽。
6.按權(quán)利要求5所述的長鏈芳香哌嗪修飾的度洛西汀類似化合物的應(yīng)用，其特征在于鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、草酸鹽、或馬來酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種長鏈芳香哌嗪修飾的度洛西汀類似化合物及制備方法和應(yīng)用，屬于具有抗抑郁活性的藥物化學(xué)領(lǐng)域。所述化合物特征在于結(jié)構(gòu)式如(Ⅰ)其中Ar為(Ⅱ)該化合物的制備過程包括度洛西汀或N－R
文檔編號(hào)C07D295/00GK1935808SQ20061015327
公開日2007年3月28日 申請(qǐng)日期2006年9月19日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月15日
發(fā)明者李愛軍, 劉東志, 周雪琴 申請(qǐng)人:天津大學(xué)