專利名稱：：α-多鹵代乙酰哌嗪基噁唑烷酮類化合物及其抗菌用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物化學(xué)，及化學(xué)藥物治療領(lǐng)域。具體涉及a-多鹵代乙酰哌嗪基噁嘩烷酮類化合物的合成，及其作為治療感染性疾病藥物的應(yīng)用，特別是作為治療由多藥耐藥菌引起的感染性疾病藥物的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：抗生素是目前人類治療細(xì)菌感染性疾病的首選藥物，然而隨著抗生素的廣泛使用和存在的不合理濫用問題，越來越多的細(xì)菌對抗生素出現(xiàn)耐藥性。比較常見的有耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)和表皮葡萄球菌(MRSE)、耐藥的肺炎鏈球菌等，最近也出現(xiàn)了耐萬古霉素的腸球菌和金黃色葡萄球菌，這些耐藥細(xì)菌的出現(xiàn)給感染性疾病的治療帶來了嚴(yán)重問題。2000年4月，第一個(gè)噁唑烷酮類抗菌藥物<~"利奈唑胺成功上市，它代表了一類新型的全合成的抗細(xì)菌感染藥物。由于其作用機(jī)制不同于現(xiàn)有的抗生素和化學(xué)合成抗菌藥物，因此減少了交叉耐藥的可能性，在治療一些耐藥菌引起的感染性疾病方面療效顯著。目前對噁唑垸酮類抗菌藥物的研究主要是提高此類化合物的抗菌活性和拓展其抗菌譜。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一類具有抗菌活性特別是對多藥耐藥菌有效的a-多鹵代乙酰哌嗪基噁唑烷酮類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供此類化合物及其藥學(xué)上可接受鹽的兩種制備方法。本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供此類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在作為治療感染性疾病，特別是多藥耐藥菌引起的感染性疾病的藥物上的應(yīng)用。發(fā)明概述本發(fā)明提供如(I)式所示噁唑烷酮類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽:YO式中Rt二Cl或F;R2=H,C1,F;X-CH或N;Y二H或F。本發(fā)明還提供了上述(I)式所示噁唑烷酮類化合物及其藥學(xué)上可接受鹽的兩種制備方法。該制備方法包括以下步驟-(1)a-多卣代乙酰氯與(幻-^[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺和三乙胺在非質(zhì)子溶劑中于-10100。C反應(yīng)1-48h;或a-多鹵代乙酸與二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)和(幻-忖-[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-54惡唑烷基]甲基乙酰胺在非質(zhì)子溶劑中于-10100。C反應(yīng)l-48h;或a-多鹵代乙酰氯與(iS)-N-[3-[6-(l-呢嗪基)-3-吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺和三乙胺在非質(zhì)子溶劑中于-10100'C反應(yīng)]-48h;或a-多鹵代乙酸與二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)和(S)-N-[3-[6-(1-哌嗪基)-3-吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺在非質(zhì)子溶劑中于-1010(TC反應(yīng)1-48h;得到化合物上述(I)式所示噁唑烷酮類化合物。(2)根據(jù)需要，上述(I)式所示噁唑垸酮類化合物可制成相應(yīng)的藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明進(jìn)一步提供此類化合物在治療感染性疾病，特別是多藥耐藥菌引起的感染性疾病上的應(yīng)用。發(fā)明詳述本文所用術(shù)語有如下定義"a-多鹵代乙酰氯"是指在乙酰氯的a位有兩個(gè)或以上的鹵素原子(F，Cl，Br,1)取代。"a-多鹵代乙酸"是指在乙酸的a位有兩個(gè)或以上的鹵素原子(F,CI,Br，I)取代。"藥學(xué)上可接受的鹽"具體可列舉與鹽酸、硫酸、氫氟酸、氫溴酸、磷酸、硝酸等無機(jī)酸形成的鹽，與甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苦味酸、甲磺酸等有機(jī)酸形成的鹽，與天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸形成的鹽。本發(fā)明的噁唑烷酮類化合物及其鹽可制成各種藥學(xué)匕可接受的各種載體制劑或用于不同給藥形式的制劑，其有效含量為0.1%—99.9%。本發(fā)明(I)式所示噁唑垸酮類化合物可按下列流程(l)或(2)制備o式中R^C1或F;R2=H，C1,F;X-CH或N;Y二H或F。1.以(5)-表氯醇和3，4-二氟硝基苯為原料，按文獻(xiàn)(Perrault,W.R.etalOgaw'c/Vo"wie5eorc/z在Z)eve/o;w2e"f2003,7,533-546.)禾卩(Brickner,S.J.etalJowma/o/Afed!'c/"a/C&mi欲少1996，39,673-679.)所述方法合成中間體(S)-N-[3-[3-氟-4-(l-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺。2.a-多鹵代乙酰氯與(50-1^-[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑垸基]甲基乙酰胺和三乙胺在非質(zhì)子溶劑中于-10100。C反應(yīng)1-48h;或a-多鹵代乙酸與二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)和(S)^-[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺在非質(zhì)子溶劑中于-10100。C反應(yīng)l-48h;或a-多鹵代乙酰氯與(S)-1^-[3-[6-(1-哌嗪基)-3-吡啶基]-2-氧代-5-噁唑垸基]甲基乙酰胺和三乙胺在非質(zhì)子溶劑中于-10100r反應(yīng)l-48h;或a-多鹵代乙酸與二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)和(幻->1-[3-[6-(1-哌嗪基)-3-吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺在非質(zhì)子溶劑中于-1010(TC反應(yīng)1-48h;得到化合物上述(I)式所示噁唑垸酮類化合物。43.根據(jù)需要，制備成相應(yīng)的鹽。本發(fā)明(I)式所示噁唑垸酮類化合物中，具有代表性的化合物如下化合物1:")-N-3-[3-氟-4-[4-(2,2-二氯乙酰基)-l-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；化合物2:(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(2，2,2-二氯乙酰基)-l-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑垸基甲基乙酰胺；化合物3:(S)^-3-[3-氟-4-[4-(2,2-二氟乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；化合物4:")'-N-3-[3-氟-4-[4-(2,2,2-三氟乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑垸基甲基乙酰胺；化合物5:(幻^-3-[2-[4-(2，2-二氯乙酰基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；化合物6:(幻^-3-[2-[4-(2,2-二氟乙酰基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺。以上化合物的結(jié)構(gòu)式見表l。<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>體外抗菌活性測定1.受試化合物用DMSO溶解后，配置成800嗎/mL母液備用。2.試驗(yàn)方法采用LB培養(yǎng)基于96孔板用二倍稀釋法測定化合物對受試菌株的最低抑菌濃度(MIC)。梯度稀釋使平行各孔濃度為16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.062、0.031、0.016、0(ng/mL);置于37'C培養(yǎng)箱培養(yǎng)24小時(shí)，用(MULTISKANEX)酶標(biāo)儀掃描試驗(yàn)后的96孔板，在紫外吸收顯示無菌生長的孔內(nèi)，取其中藥物濃度最低者為受試藥品對受試細(xì)菌的最低抑菌濃度(MIC)。3.陽性對照組為Linezolid。甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(MRSA)由臨床分離并鑒定。4.各化合物的最低抑菌濃度(MIC)值見表2。<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>具體實(shí)施例方式以下結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步說明，但這些實(shí)施例不是對本發(fā)明的任何限制。實(shí)施例中，NMR用VarianMercury300測定，化學(xué)位移以5(ppm)表不；高分辨質(zhì)譜用(MAT95XP型)磁電雙聚焦質(zhì)譜儀測定。實(shí)施例1:W)-^3-[3-氟-4-[4-(2，2-二氯乙?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(1)(S)-^[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑垸基]甲基乙酰胺168mg(0.5mmol)用10mLDMF溶解后加入三乙胺0.7mL，用冰水浴冷卻。攪拌下緩慢滴加一氯乙酰氯0.081mg(0.55mmd)，反應(yīng)液緩慢升至室溫，繼續(xù)攪拌3h，然后減壓除去溶劑。粗產(chǎn)物用硅膠柱層析純化(CH2Cl2/CH30H梯度洗脫)，得白色固體140mg，產(chǎn)率62.5%。NMR(300MHz,CDC13):d'7.47(dd,1H,J1=2.7Hz,J2=14.1Hz),7.07(dd,1H,-=2.1Hz,J2=8.7Hz),6.94(t,1H,J=8.7Hz)，6.25(t，1H,J=6.3Hz),6.23(s,1H),4.76-4.80(m,1H),4.03(t，1H，J=9.0Hz),3.90-3.93(m，2H),3.81-3.84(m,2H),3.64-3.79(m，3H),3.10-3.17(m,4H),2.03(s,3H).13CNMR(75MHz,CDC13):3171.29，162.27,154.43,135.81,133.95，119.84,114.12,107.94,107.61，72.22，65.96,50.80,50.58,47.96,46.87,43.52,42.32,23.46卯m.高分辨質(zhì)譜(C18H21C12FN404):理論值446.0918，實(shí)驗(yàn)值446.0917。實(shí)施例2:(S)-1^3-[3-氟-4-[4-(2，2，2-三氯乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(2)(S)-N-[3-[3-氟-4-(l-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺168mg(0.5mmol)和三氯乙酸82mg(0.5mmol)，用10mLDMF溶解后，加入150mg二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC),反應(yīng)液攪拌過夜，然后減壓除去溶劑。粗產(chǎn)物用硅膠柱層析純化(CH2Cl2/CH30H梯度洗脫)，得白色固體38mg，產(chǎn)率27.0%。'HNMR(300MHz,CDC13):(57.48(dd，1H,J'=2.4Hz,J2=14.4Hz),7.07(dd,1H，J]=2.1Hz,J2=9.0Hz),6.96(t，1H，J=9.0Hz)，6.15(t，1H,J=6.0Hz),4.75-4.79(m，IH)，3.99-4.05(tn，5H),3.62-3.79(m，3H),3.14-3.17(m,4H)，2.03(s,3H).高分辨質(zhì)譜(CISH2。C13FN404):理論值480.0529，實(shí)驗(yàn)值480.0523。實(shí)施例3:(幻-1^-3-[3-氟-4-[4-(2,2-二氟乙?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(3)操作步驟與實(shí)施例2類似，以2,2-二氟乙酸替代實(shí)施例2中的2,2，2-三氯乙酸，反應(yīng)獲得白色固體73mg，產(chǎn)率35.2%。丄HNMR(300MHz,CDC13):37.44(dd，1H,J'=2.7Hz,J2=14.4Hz),7.05(dd，1H，J'=2.1Hz，J2=9.0Hz),6.91(t，1H，Hz),6.33(t,1H，J=6.0Hz),6.12(t,1H，J=54Hz),4.74-4.77(m，IH)，4.00(t，1H,J=9.0Hz)，3.78-3.81(m,4H)，3.72-3.75(m,IH)，3.61-3.67(m,2H),3.05-3.10(m,4H),2.01(s，3H).13CNMR(75MHz,CDC13):d171.26,160.92,154.45,135.74,134.03,119.90，114.11，107.92,107.57'72.24，51.24,50.67,47.92,45.24,42.86，42.25，23.42ppm.高分辨質(zhì)譜(C1SH21F3N404):理論值414.1509，實(shí)驗(yàn)值414.1510。實(shí)施例4:(幻-N-3-[3-氟-4-[4-(2,2，2-三氟乙?；?-l-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(4)操作步驟與實(shí)施例2類似，以2,2,2-三氟乙酸替代實(shí)施例2中的2,2,2-三氯乙酸，反應(yīng)獲得白色固體90mg，產(chǎn)率41.6%。丄HNMR(300MHz,CDC13):(57.45(dd,1H,(=2.7Hz,J2=14.1Hz),7.06(dd,1H,"=2.4Hz,J2=8.7Hz)，6.90(t，1H,J-9.0Hz)，6.46(t，1H,J=5.7Hz),4.74-4,76(m，IH)，4.01(t,1H,J=9.0Hz),3.83-3.86(m，2H),3.74-3.79(m，3H)，3.62-3.67(m,2H),3.08-3.11(m,4H)，2.02(s,3H).13CNMR(75MHz,CDC13):3171.32,157.39,154.48,135.67,134.07，119.83，114.11,107.92，107.57,72.28,51.14，50.51,47.93，46.23,43.71,42.26,23.41ppm.高分辨質(zhì)譜(C18H20F4N4O4):理論值432.1415，實(shí)驗(yàn)值432.1416。實(shí)施例5:(50-1^-3-[2-[4-(2,2-二氯乙?；?-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(5)(S)-1^-[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)-3-吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺160mg(0.5mmol),用10mLDMF溶解后加入三乙胺0.7mL，用冰水浴冷卻。攪拌下緩慢滴加二氯乙酰氯0.081mg(0.55mmol)，反應(yīng)緩慢升至室溫，繼續(xù)攪拌3h，然后減壓除去溶劑。粗產(chǎn)物用硅膠柱層析純化(CH2Cl2/CH30H梯度洗脫)，得白色固體140mg，產(chǎn)率62.5%。^NMR(300MHz,CDC13):38.15(d,1H，J=2.7Hz),7.88(dd，IH,^-3.0Hz,J2=9.0Hz),6,69(d,1H，J=9.3Hz),6.43(s,IH)，6.24(s,IH)，4.77-4.81(m,1H),4.03(t,1H,J=9.0Hz)，3.84-3.87(m,2H),3.74-3.79(m,3H)，3.61-3.68(m，3H),3.55-3.58(m，3H),2.03(s，3H).13CNMR(75MHz，CDC13):3171.28，162.42,156.05，155.02,138.50，130,03,126.64,107.73，72.63,65.93,48.04,46.27,45.57,43.12,42.38，23.46ppm.高分辨質(zhì)譜(C17H21C12N504):理論值429.0965，實(shí)驗(yàn)值429.0965。實(shí)施例6:")-^3-[2-[4-(2,2-二氟乙?；?-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-2-氧代-5-噁唑垸基甲基乙酰胺(6)(S)-N-[3-[3-氟-4-(l-哌嗪基)-3-吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺160mg(0.5mmol)和二氟乙酸48mg(0.5mmoi)，用lOmLDMF溶解后，加入150mg二環(huán)己基碳化二f胺(DCC)。反應(yīng)液攪拌過夜，然后減壓除去溶劑。粗產(chǎn)物用硅膠柱層析純化(CH2C12/CH30H梯度洗脫)，得白色固體37mg，產(chǎn)率18.7%。熔點(diǎn)87.6-88.4°C。1HNMR(300MHz,CDC13):38.15(d,1H,J=2.7Hz),7.88(dd,1H,J1^2.7Hz,J2=9.0Hz),6.69(d，IH,J=9.0Hz)，6.32-6.38(m,IH),6.14(t,IH,J=54Hz),4,76-4.81(m,IH)，4,03(t,1H，J=9.0Hz),3.74-3.77(m，5H),3.56-3.63(m,6H)，2.03(s,3H).13CNMR(75MHz,CDC13):3171.24,161.02,156.16,154.90,138.77,126.67，107.61,72.59,49.46,48.03，46.03,45.58,44.76,42.51，42.39，23.46卯m.高分辨質(zhì)i普(C17H21F2N504):理論值397.1556'實(shí)驗(yàn)值397.1557。權(quán)利要求1.如(I)式所示噁唑烷酮類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽式中R1＝Cl或F；R2＝H，Cl，F(xiàn)；X＝CH或N；Y＝H或F。2.如權(quán)利要求l所述的化合物，其中所述化合物為化合物1:胺；化合物2:酰胺；")-N-3-[3-氟-4-[4-(2,2-二氯乙?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5--噁唑烷基甲基乙酰(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(2,2,2-三氯乙?；?小哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙化合物3:胺；化合物4:酰胺；(S)墨N-3-[3-氟-4-[4-(2，2-二氟乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5--噁唑烷基甲基乙酰-N-3-[3-氟-4-[4-(2，2,2-三氟乙?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙化合物5:胺；化合物6:胺。(幻-N-3-[6-[4-(2,2-二氯乙酰基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-2-氧代-5-.噁唑垸基甲基乙酰(S)-N-3-[6-[4-(2,2-二氟乙?；?-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-2-氧代-5-.噁唑垸基甲基乙酰3.如(I)式所示噁唑垸酮類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的合成方法，所述方法的特征包括如下步驟.-(1)a-多鹵代乙酰氯與(S)-^[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑垸基]甲基乙酰胺和三乙胺在非質(zhì)子溶劑中于-10100'C反應(yīng)1-48h;或a-多鹵代乙酸與二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)和(S)^-[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺在非質(zhì)子溶劑中于-1010(TC反應(yīng)1-48h;或a-多鹵代乙酰氯與(15)-1^-[3-[6-(1-哌嗪基)-3-吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺和三乙胺在非質(zhì)子溶劑中于-10100T反應(yīng)l-48h;或a-多卣代乙酸與二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)和(S)-^[3-[6-(1-哌嗪基)-3-吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺在非質(zhì)子溶劑中于-1010(TC反應(yīng)1-48h;得到化合物上述(I)式所示噁嗶烷酮類化合物。(2)根據(jù)需要，制備成相應(yīng)的藥學(xué)上可接受的鹽。4.如權(quán)利3所述的方法，非質(zhì)子溶劑為DMF,反應(yīng)于-104(TC反應(yīng)卜24h。5.式(I)所示化合物作為治療感染性疾病藥物的應(yīng)用。6.如權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其中感染性疾病為多藥耐藥菌引起的感染。全文摘要本發(fā)明提供如(I)式所示噁唑烷酮類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，式中R¹＝Cl或F；R²＝H，Cl，F(xiàn)；X＝CH或N；Y＝H或F。本發(fā)明還提供了上述所示化合物的合成方法，及其在作為治療感染性疾病，尤其是作為治療多藥耐藥菌引起的感染性疾病的藥物上的應(yīng)用。文檔編號(hào)C07D413/04GK101560193SQ20081002747公開日2009年10月21日申請日期2008年4月17日優(yōu)先權(quán)日2008年4月17日發(fā)明者古練權(quán),杜光劍,王曉軍,明鄢,陳東亮申請人:中山大學(xué)