專利名稱：：一種脂肪氨基取代甲基吲哚喹啉衍生物及其制備方法和制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新藥物化合物，具體涉及一種脂肪氨基取代甲基H引哚喹啉衍生物及其制備方法，以及該化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：腫瘤(癌癥)是目前嚴(yán)重威脅人類健康和生命安全的主要疾病之一。抗腫瘤藥物的研究與開發(fā)一直是化學(xué)家和藥物學(xué)家關(guān)注的熱點(diǎn)。尋找高效、高選擇性、毒副作用小的抗腫瘤藥物是藥物研究開發(fā)的重要方向之一。以DNA為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)合成抗腫瘤藥物，特別是針對具有重要生理意義的端粒DNA及原癌基因DNA的特殊高級結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)合成小分子抑制劑，是發(fā)展新型抗癌藥物的重要方向。與端粒DNA相互作用的小分子化合物具有一些共同的結(jié)構(gòu)特征，如具有三個或者更多的近似平面芳環(huán)結(jié)構(gòu)；平面芳香體系帶有正電荷；一條或者幾條在生理?xiàng)l件下能帶正電荷的側(cè)鏈。它們的抗癌作用的機(jī)制主要是通過與端粒DNA相互作用，抑制癌細(xì)胞的端粒酶活性，從而抑制癌細(xì)胞的增值。甲基吲哚喹啉是一種自然界中比較稀少的生物堿，其中白葉藤堿(cryptolepine)是該類化合物的典型代表，母體結(jié)構(gòu)為5-甲基噴哚喹啉結(jié)構(gòu)，具有四個平面芳環(huán)，在自然界常以季銨鹽的形式存在，在5位N上帶一個正電荷。白葉藤堿早在1929年從西非的植物c77/7to/e/7"(Periplocaceae)中分離出來。這類化合物具有良好的抗菌、抗炎、抗病毒、抗瘧疾等廣泛的生理活性。1998年K.Bonjeam等在Biochemistry上報(bào)道了5-甲基n引哚喹啉通過干擾拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制B16黑素瘤(Biochemistry1998，37，5136-5146)。此后眾多的研究小組相繼報(bào)道了一系列修飾的5-甲基吲哚喹啉的生理活性，但這些修飾都是集中在四環(huán)母體上(J.Nat.Prod.1999，62，976-983;J.Med.Chem.2001，44，949-960;J.Med.Chem.2001，44，3187-3194)。以甲基吲哚喹啉的母核為基礎(chǔ)進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，是發(fā)現(xiàn)具有更好抗癌活性先導(dǎo)化合物的一條可行途徑。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種脂肪氨基取代甲基吲哚喹啉衍生物。本發(fā)明的另一個目的是提供上述脂肪氨基取代甲基吲哚喹啉衍生物的制備方法。本發(fā)明的另一個目的是提供上述脂肪氨基取代甲基吲哚喹啉衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的上述技術(shù)目的是通過以下方案予以實(shí)現(xiàn)的一種脂肪氨基取代的甲基吲哚喹啉衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式I所示(以下簡稱為式I化合物)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(I)式屮，n為1、2、3或4;Ri、R2可以不同，分別為H、F、Cl、Br、d-6的烷基或C3.6的環(huán)垸基；Ri、R2也可以相同，為H、F、Cl、Br、d.6的垸基或C3.6的環(huán)烷基；R3為OH、NH2或NHRnR4為Cm的垸基、C3.6的環(huán)垸基或NR5R6;R5、R6可以不同，分別為Cw的烷基、C3—6的環(huán)垸基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基或吡噁啉基；R5、R6也可以相同，為C^的烷基、03.6的環(huán)垸基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基或吡噁啉基；X為C、N、O或S。上述脂肪氨基取代￥基吲哚喹啉衍生物的制備方法，反應(yīng)通式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>具體步驟如下:(1)將R2(ll-氯代[l引哚喹啉衍生物)和反應(yīng)溶劑環(huán)丁砜混合，加入碘甲烷，在5560。C攪拌10~15小時(shí)，冷卻(2)將上述r&3^&和反應(yīng)溶劑乙二醇乙醚混合，加入脂肪胺，在120。C攪拌0.5小吋，冷卻沉淀，過濾收集固體，用乙醚-乙醇混合液重結(jié)晶即得脂肪氨基取代甲基吲哚喹啉堿衍生物。本發(fā)明的脂肪氨基取代甲基吲哚喹啉衍生物與富含鳥嘌呤的端粒DNA具有很強(qiáng)的相互作用，顯示對癌細(xì)胞中的端粒酶具有很好的抑制活性。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明涉及的脂肪氨基取代甲基叼l哚喹啉衍生物對多種癌細(xì)胞株具有顯著的抑制作用，因此可用于制備抗腫瘤藥物。本發(fā)明的脂肪氨基取代甲基吲哚喹啉衍生物可與藥學(xué)上可接受的輔助劑混合，制備各種劑型的抗腫瘤藥物，如片劑、丸劑、膠囊、注射劑、懸浮劑或乳劑等。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果l.本發(fā)明的脂肪氨基取代甲基吲哚喹啉衍生物與富含鳥嘌呤的端粒DNA具有很強(qiáng)的相后加入過量乙醚沉淀固體，過濾得R2(ll-碘代甲基吲哚喹啉衍生物);互作用，顯示對癌細(xì)胞中的端粒酶具有很好的抑制活性，從而對多種癌細(xì)胞株具有顯著的抑制作用；2.本發(fā)明的脂肪氨基取代甲基吲哚喹啉衍生物對正常細(xì)胞毒性較，在制備抗腫瘤藥物的應(yīng)用中安全性高；3.本發(fā)明的脂肪氨基取代甲基吲哚喹啉衍生物可以制成各種劑型的抗腫瘤藥物，具有很高的醫(yī)學(xué)價(jià)值和廣闊的市場前景。具體實(shí)施方式實(shí)施例l化合物10-氫-ll-碘-甲基吲哚[3，2-b]喹啉的合成將0.1mol干燥的10-氫-ll-氯-卩引哚[3，2-b]喹啉與5mol環(huán)丁砜混合，力口入1.5mol的碘甲烷，在55-60。C攪拌12小吋，冷卻后加入IOOml乙醚沉淀固體，過濾即得化合物10-氫-ll-碘-甲基n引哚[3，2-b]喹啉，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(Ia)所示(Ia)產(chǎn)率91%;M.P.:263-266。C。HNMR(DMSO-d6，300Hz):8.67(d，J=6.0，1H),8.56(d，J=9.0，1H)，8.34(d,J=6.0，1H)，8.01(t，J=6.0，1H)，7.83(d，J=9.0，1H)，7.72(m，2H)，7.37(t，J=6.0，1H)，4.61(s，3H);ESI-MSm/z359[M-I]+;元素分析C16H12I2N2，理論值C，39.53;H，2.49;N，5.76.實(shí)測值C，39.32;H，2.57;N，5.62。實(shí)施例2化合物11-碘代甲基苯并呋喃[3，2-b]喹啉的合成將O.lmol干燥的ll-氯苯并呋喃[3，2-b]喹啉與4.5mol環(huán)丁砜混合，加入1.5mol的碘甲垸，在55-60。C攪拌ll小時(shí)，冷卻后加入100ml乙醚沉淀固體，過濾得黃色固體色粉末化合物ll-碘代甲基苯并呋喃[3，2-b]喹啉，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(Ib)所示(Ib)產(chǎn)率93%;M.P.:227-230°C;^NMR(DMSO-d6，300Hz):8.85(d，J=6.0,1H)，8.77(d，J=9.0,1H),8.57(d，J=9.0,1H)，8.31(t，J=6.0，1H)，8.19(d，J=6.0，1H)，8.13(q，^=9，J2=6，2H)，7.79(t，J=6.0，1H),4.91(3H，s);ESI-MSm/z360[M-I]+;元素分析C16HuI2NO，理論值C，39.45;H，2.28;N，2.88.實(shí)測值C，39.23;H，2.35;N,2.90。實(shí)施例3化合物7-氟-10-氫-ll-碘-甲基f引哚[3，2-b]喹啉的合成將O.lmol干燥的7-氟-10氫-ll-氯』引哚[3，2-b]喹啉與6mol環(huán)丁砜混合，加入1.5mol的碘甲烷，在55-60。C攪拌13小時(shí)，冷卻后加入100ml乙醚沉淀固體，過濾得橙黃色固體色粉末化合物7-氯-lO-氫-11-碘-甲基吲哚[3，2-b]喹啉，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(Ic)所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(IC)產(chǎn)率88%;M.R:255-257。C;^NMR(DMSO-d6，300Hz):8.19(d，J=9.0，2H)，8.08(d,J=9.01H)，7.85(m，2H)，7.69(s，1H),7.62(d，J=9，1H)，4.88(s，3H);FAB-MSm/z377[M匿I]+;元素分析C16HUFI2N2，理論值C，38.12;H,2.20;N，5.56實(shí)測值C，37.97;H，2.57;N，5.44。實(shí)施例4化合物1，2-乙醇胺基取代甲基U引哚喹啉堿的合成將1g實(shí)施例1得到的化合物10-氫-ll-碘-甲基吲哚[3，2-b]喹啉(Ia)和60ml的乙二醇乙醚混合，加入3.5gl，2-乙醇胺，在120°C攪拌0.5小時(shí)，冷卻沉淀固體，過濾收集黃色固體，用乙醚-乙醇混合液重結(jié)晶得到黃色粉末化合物1,2-乙醇胺基取代甲基剛哚喹啉堿，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(II)所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(II)產(chǎn)率88%;M.P.:235-237。C;&NMR(DMSO-必，300Hz):8,67(d，J=6.0，1H)，8.56(d，J=9.0，1H)，8.34(d，J=9.0，1H)，8.02(t，J=6.0，1H)，7.83(d，J=9.0，1H)，7.73(m，2H)，7.38(t，J=6.0，1H),4.62(s3H)，4.17(m，2H)，3.85(m，2H);ESI-MS肌々292[M-I]+;元素分析C18H18C1N30，理論值C,51.57;H，4.33;N,10.02實(shí)測值C，51.34;H，4.53;N，9.89。實(shí)施例5化合物l，3-丙醇胺基取代甲基吲哚喹啉堿的合成本實(shí)施例的制備方法除用1，3-丙醇胺代替1，2-乙醇胺外，其余同實(shí)施例4，最后得黃色固體l，3-丙醇胺基取代甲基吲哚喹啉堿，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(III)所示IH(III)產(chǎn)率90%;M.R:203-207°C;1HNMR(畫SO-d6，300Hz):8.63(d,J=9,1H)，8.58(d，J=9，1H)，8.34(d，J=9,1H)，8.01(t，J=6，1H)，7.74(m，3H)，7.39(t，J=6，1H)，4.61(s,3H),4.18(m，2H),3.64(m，2H)，2.02(m，2H);ESI-MSm/z306[M-I]+;元素分析C19H20C1N3O,理論值C，52.67;H，4.65;N，9.70;實(shí)測值C，52.77;H，4.85;N,9.58。實(shí)施例6化合物N，N-二甲基乙二胺基取代甲基B引哚喹啉堿的合成本實(shí)施例的制備方法除用N，N-二甲基乙二胺代替1，2-乙醇胺外，其余同實(shí)施例4，最后得黃色固體N,N-二甲基乙二胺基取代甲基剛哚喹啉堿，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(IV)所示(IV)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>產(chǎn)率85%;M.P.:208-209。C;1HNMR(CDC13，300Hz):9.26(d，J=9.0Hz，lH)，8.29(d，J=9.0Hz，lH)，7.90(t，J=6.0，2H)，7.67(m，3H)，7.33(t，J=9.0Hz，1H)，4.60(s，3H)，4.43(m，2H)，3.24(d，J=6Hz，2H)，2.58(s，6H);ESI-MSm/z319[M-I]+;元素分析C20H23C12N4,理論值C，53.82;H，5,19;N，12.55實(shí)測值C，53.62;H，5.31;N，12.34。實(shí)施例7化合物N,N-二甲基丙二胺基取代甲基U引哚喹啉堿的合成本實(shí)施例的制備方法除用N，N-二甲基丙二胺代替1,2-乙醇胺外，其余同實(shí)施例4，最后得黃色固體N，N-二甲基丙二胺基取代甲基H引哚喹啉堿，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(V)所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>產(chǎn)率84%;M.P.:207-209°C;1HNMR(DMS0畫d6，300Hz):8.73(d，J=9，1H)，8.54(d，J=9,1H)，8.34(d，J=9，1H)，8.01(t，J=6,1H)，7.91(d，J=9，IH)，7.71(m，2H)，7.37(t，J=6,1H)，4.60(s，3H)，4.23(t，J=6，2H)，3.22(t，J=6，2H)，2.76(s，6H)，2.22(t，J=6，2H);ESI-MSm/z333[M-I]+;元素分析C21H25IN4，理論值C，54.79;H，5.47;N，12.17實(shí)測值C，54.55;H，5.52;N,12.03。實(shí)施例8化合物N，N-二乙基乙二胺基取代甲基吲哚喹啉堿的合成本實(shí)施例的制備方法除用N，N-二乙基乙二胺代替1，2-乙醇胺外，其余同實(shí)施例4,最后得黃色固體N，N-二乙基乙二胺基取代甲基噴哚喹啉堿，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(VI)所示產(chǎn)率88%;M.P.:180-182。C;1HNMR(CDC13,300Hz):9.31(d,J=9，1H)，8.29(d，J=9，1H)，7.88(t，J=6，2H)，7.66(m,3H)，7.33(t，J=9，1H),4.60(s,3H)，4.39(brs，2H)，3.28(brs，2H)，2.85(m,4H)，1.13(t，J=6，6H);ESI-MSm/z347[M-I]+;元素分析C22H27IN4，理論值C，55.70;H，5.74;N，11.81實(shí)測值C，55.57;H，5.95;N，11.67。實(shí)施例9化合物N，N-二乙基丙二胺基取代甲基剛哚喹啉堿的合成本實(shí)施例的制備方法除用N，N-二乙基丙二胺代替1，2-乙醇胺外，其余同實(shí)施例4，最后得黃色固體N，N-二乙基丙二胺基取代甲基U引哚喹啉堿，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(vn)所示(VII)產(chǎn)率82%;M.P.:206-208。C;lHNMR(DMSO匿d6，300Hz):8.54(m,2H)，8.31(t，J=9.0，1H)，7.99(dd,J=9.0，2.0,1H)，7.67(m，3H)，7.35(t，J=6.0，1H)，4.53(s，3H)，4.33(t，J=6，2H)，2.87(q，J=3，4H)，2.74(brs，2H)，2.07(m,2H)，0.97(s，6H);ESI-MSm/z361[M-I]+;元素分析C23H29IN4，理論值C,56.56;H，5.98;N，11.47實(shí)測值C，56.47;H，6,03;N，11.27。實(shí)施例IO化合物2-嗎啉乙胺基取代甲基卩引哚喹啉堿的合成本實(shí)施例的制備方法除用2-嗎啉乙胺代替1，2-乙醇胺外，其余同實(shí)施例4，最后得黃色固體2-嗎啉乙胺基取代甲基吲哚喹啉堿，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(Wl)所示:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>(Vlll)產(chǎn)率90%;M.P.:240-245°C;1HNMR(DMSO-d6，300Hz):8.59(m，2H)，8,35(d，J=9，1H)，8.02(t，J=9，1H)，7.87(t，J=6，1H)，7.74(m，2H)，7.39(t，J=9，1H)，4.62(s，3H)，4.21(t，J=6，2H)，3.51(t，J=3，4H)，2.83(t,J=6，2H)，2.53(s，4H);ESI陽MSm/z361[M-I]+;元素分析C22H25IN40，理論值C，54.11;H，5.16;N，11.47實(shí)測值C，53.95;H,5.31;N，11.32。實(shí)施例ll化合物3-嗎啉丙胺基取代甲基吲哚喹啉堿的合成本實(shí)施例的制備方法除用3-嗎啉丙胺代替1，2-乙醇胺外，其余同實(shí)施例4，最后得黃色固體3-嗎啉丙胺基取代甲基吲哚喹啉堿，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(IX)所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>(IX)產(chǎn)率90%;M.P.:120-123。C;lHNMR(DMSO-d6,300Hz):9.33(brs，1H)，8.67(d，J=9.0，1H)，8.17(dd，Jl=6.0，J2=3.0，2H)，7.96(m，2H)，7.60(t，J=9.0，1H)，7.50(t，J=6.0，1H)，4.55(s，3H)，3.82(t，J=6.0，4H)，2.74(t，J=3.0，2H)，2.61(t，J=3.0，4H)，2.29(m，2H),2.05(m,2H);ESI-MSm/z361[M-I]+;元素分析C22H25IN40，理論值C，54.99;H，5.42;N，11.15;實(shí)測值C，54,82;H，5.63;N，11.03。實(shí)施例12化合物N，N-二甲基丙二胺基取代甲基fl引哚喹啉堿的合成本實(shí)施例的制備方法除用實(shí)施例2中所得化合物ll-碘代甲基苯并呋喃[3，2-b]喹啉(Ib)代替化合物10-氫-ll-碘-甲基吲哚[3，2-b]喹啉(Ia)，用N，N-二甲基丙二胺代替l，2-乙醇胺外，其余同實(shí)施例4，最后得黃色固體N，N-二甲基丙二胺基取代甲基吲哚喹啉堿，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(X)所示(X)產(chǎn)率92%;m.P.:190-192。C;1HNMR(CDC13，300Hz):8.57(d，J=8.7，1H),8.43(d，J=7.8,1H)，8.16(d，J=8.7，1H)，7.94(m，1H),7.76(d，J=7.2,2H),7.60(t，J=6.3,2H)，4.65(s，3H)，4.41(brs,2H),2.75(brs，2H),2.43(s，6H)，2.13(m,2H);ESI隱MSm/z334[M匿I]+;元素分析C21H24IN3Q，理論值C，54.67;H，5.24;N，9.11;實(shí)測值C，54.49;H，5.50;N，9.01。實(shí)施例13化合物N，N-二乙基丙二胺基取代甲基U引哚喹啉堿的合成本實(shí)施例的制備方法除用實(shí)施例2中所得化合物11-碘代甲基苯并呋喃[3,2-b]喹啉(Ib)代替化合物10-氫-ll-碘-甲基剛哚[3，2-b]喹啉(Ia)，用N，N-二乙基丙二胺代替1，2-乙醇胺外,其余同實(shí)施例4，最后得黃色固體N,N-二乙基丙二胺基取代甲基吲哚喹啉堿，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(XI)所示(XI)產(chǎn)率84%;M.R:168-170oC;1HNMR(CDC13，300Hz):8.57(d，J=8.4，1H)，8.45(d，J=8.1，1H)，8.21(d,J=9.0，1H)，7.96(q，Jl=7.2，J2=0.9，1H)，7.75(m，2H)，7.60(m，2H)，4.67(s，3H)，4.41(t,J=6.3，2H)，2.85(d，J=6.3，2H)，2.73(q，J=7.2，4H)，2.13(t，J=6.3,2H)，1.12(t，J-7.2，6H);ESI-MSm/z362[M-I]+;元素分析C23H28IN30，理論值C，56.45;H，5.77;N，8.59;實(shí)測值C，56.23;H，5.98;N，8.37。實(shí)施例14化合物N，N-二甲基丙二胺基取代甲基n引哚喹啉堿的合成本實(shí)施例的制備方法除實(shí)施例3中所得化合物ll-碘代甲基苯并呋喃[3,2-b]喹啉(Ic)代替化合物10-氫-ll-碘-甲基B引哚[3，2-b]喹啉(Ia)，用N，N-二甲基丙二胺代替l，2-乙醇胺外，其余同實(shí)施例4，最后得黃色固體N，N-二甲基丙二胺基取代甲基"引哚喹啉堿，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(XD所示F(XII)產(chǎn)率84%;M.P.:230-232oC;1HNMR(CDC13，300Hz):9.74(brs,1H)，9,07(d，J=8.7，1H)，7.88(q，J=9，3H)，7.73(q，J=4.5，1H)，7.61(t，J=6，1H)，7.31(t，J=9，1H)，4.52(s，3H),4.46(t,J=5.1，2H)，2.72(t，J=5.7，2H)，2.43(s，6H)，2.37(t,J=5.7，2H);ESI-MSm/z351[M-I]+;元素分析C21H24FIN4，理論值C,52.73;H，5,06;N，11.71實(shí)測值C，52.57;H，5.23;N，11.58。實(shí)施例15化合物N，N-二乙基丙二胺基取代甲基吲哚喹啉堿的合成本實(shí)施例的制備方法除用實(shí)施例2中所得化合物11-碘代甲基苯并呋喃[3，2-b]喹啉(Ib)代替化合物10-氫-ll-碘-甲基吲哚[3，2-b]喹啉(Ia)用N，N-二乙基丙二胺代替1，2-乙醇胺外，其余同實(shí)施例4，最后得黃色固體N，N-二乙基丙二胺，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(XIII)所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>(xm)產(chǎn)率8樣;M.P.:216-218oC;1HNMR(DMSO畫d6，300Hz):9.17(brs，1H),8.53(d，J=9，1H)，8.32(t，J=9，2H)，7.98(t，J=9，1H)，7.78(q，Jl=6，J2=3，1H)，7.67(t，J=9，1H)，7.54~7.70(td，Jl=9，J2=3，1H)，4.54(s，3H)，4.26(t，J=6.0，2H)，2.76(q，J=6，6H)，2.06(t,J=6.0，2H)，0.96(t，J=6，6H);ESI-MSm/z379[M-I]+;元素分析C23H28FIN4，理論值C，54,55;H，5.57;N，11.06實(shí)測值C，54.25;H，5.73;N，11.01。實(shí)施例16脂肪氨基取代甲基吲哚喹啉衍生物對端粒酶的抑制作用選擇實(shí)施例415制備的化合物，采用TRAP法進(jìn)行無細(xì)胞體系端粒酶活性測定。從人乳腺癌細(xì)胞株MCF-7中提取端粒酶，將一定量的端粒酶提取液與待測藥物混合加入TRAP反應(yīng)混合液中，PCR反應(yīng)后利用熒光凝膠成像儀或熒光酶標(biāo)儀進(jìn)行檢測，通過吸光值計(jì)算抑制端粒酶活性達(dá)50%時(shí)的化合物濃度，以IC5(^表示，結(jié)果如表l所示。結(jié)果表明，本發(fā)明的脂肪氨基取代甲基n引哚喹啉衍生物在體外對端粒酶有明顯抑制作用。因此本發(fā)明的脂肪氨基取代甲基H引哚喹啉衍生物可用于制備以端粒酶為靶點(diǎn)的抗癌藥物。表1本發(fā)明的脂肪氨基取代甲基吲哚喹啉衍生物對端粒酶活性的抑制作用<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>實(shí)施例17脂肪氨基取代甲基吲哚喹啉衍生物對腫瘤細(xì)胞生長的抑制作用選擇選擇實(shí)施例415制備的化合物，以三種腫瘤細(xì)胞株MCF-7(人乳腺癌細(xì)胞株)、GLC-82(人肺腺癌細(xì)胞株)、NCI-H460(人肺腺癌細(xì)胞株)，采用MTT法進(jìn)行體外細(xì)胞毒測定。對數(shù)生長期細(xì)胞加入不同濃度的脂肪氨基取代甲基吲哚喹啉衍生物，作用48小時(shí)后，測定其吸光度。分別計(jì)算抑制細(xì)胞生長達(dá)50%時(shí)的化合物濃度，以IC5o值表示，結(jié)果如表2所示。結(jié)果表明，本發(fā)明的脂肪氨基取代甲基吲哚喹啉衍生物在體外對這三種腫瘤細(xì)胞株均具有較強(qiáng)的抑制作用。因此本發(fā)明的脂肪氨基取代甲基吲哚喹啉衍生物可用于制備抗癌的藥物。表2本發(fā)明的脂肪氨基取代甲基吲哚喹啉衍生物對腫瘤細(xì)胞株生長的抑制作用(IC50/uM)<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>實(shí)施例18脂肪氨基取代甲基吲哚喹啉衍生物急性毒性試驗(yàn)選擇部分具有代表性的化合物(以化合物N，N-二甲基丙二胺基取代甲基n引哚喹啉堿為例)，進(jìn)行急性毒性試驗(yàn)。取18-22克小鼠隨機(jī)分六組，每組10只小鼠，分別用生理鹽水、DMSO2.5ml/kg、化合物N，N-二甲基丙二胺基取代甲基n引哚喹啉堿500!!^/1^、化合物1^^-二甲基丙二胺基取代甲基吲哚喹啉堿350mg/kg、化合物N，N-二甲基丙二胺基取代甲基吲哚喹啉堿200mg/kg、化合物N，N-二甲基丙二胺基取代甲基吲哚喹啉堿100mg/kg、化合物N，N-二甲基丙二胺基取代甲基n引哚喹啉堿50mg/kg處理，觀察14天，結(jié)果可見500mg/kg組小鼠48%死亡，即化合物N，N-二甲基丙二胺基取代甲基吲哚喹啉堿對小鼠的急性毒性LD50值大約為350mg/kg。因此本發(fā)明的脂肪氨基取代甲基吲哚喹啉衍生物的急性毒性較小，可用于制備抗癌藥物。權(quán)利要求1.一種脂肪氨基取代的甲基吲哚喹啉衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式I所示id="icf0001"file="S2008100270946C00011.gif"wi="70"he="43"top="59"left="82"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>式中，n為1、2、3或4；R1、R2分別為H、F、Cl、Br、C1-6的烷基或C3-6的環(huán)烷基；R3為OH、NH2或NHR4；R4為C1-6的烷基、C3-6的環(huán)烷基或NR5R6；R5、R6分別為C1-6的烷基、C3-6的環(huán)烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基或吡噁啉基；X為C、N、O或S。2、權(quán)利要求1所述的脂肪氨基取代的甲基H引哚喹啉衍生物的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)將^和碘甲垸混合攪拌，冷卻后加入乙<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(2)將上述r&3W^和脂肪胺混合攪拌，冷卻沉淀，過濾收集固體，重結(jié)晶即得脂肪氨基取代甲基吲哚喹啉堿衍生物。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的脂肪氨基取代的甲基吲哚喹啉衍生物的制備方法，其特征在于歩驟(1)屮攪拌溫度為5560°C，攪拌時(shí)間為10~15小吋，反應(yīng)溶劑為環(huán)丁砜。4、根據(jù)權(quán)利要求2所述的脂肪氨基取代的甲基吲哚喹啉衍生物的制備方法，其特征在于步驟(2)中攪拌溫度為120U攪拌時(shí)間為0.5小吋，反應(yīng)溶劑為乙二醇乙醚。5、權(quán)利要求1所述的脂肪氨基取代的甲基吲哚喹啉衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。6、根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于所述抗腫瘤藥物的劑型為片劑、丸劑、膠囊、注射劑、懸浮劑或乳劑。全文摘要本發(fā)明公開一種脂肪氨基取代的甲基吲哚喹啉衍生物及其制備方法與制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，該衍生物的化學(xué)式如式(I)所示，式中，n為1、2、3或4；R₁、R₂分別為H、F、Cl、Br、C_1-6的烷基或C_3-6的環(huán)烷基；R₃為OH、NH₂或NHR₄；R₄為C_1-6的烷基、C_3-6的環(huán)烷基或NR₅R₆；R₅、R₆分別為C_1-6的烷基、C_3-6的環(huán)烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基或吡噁啉基；X為C、N、O或S。本發(fā)明的脂肪氨基取代甲基吲哚喹啉衍生物對多種癌細(xì)胞株具有顯著的抑制作用，對正常細(xì)胞毒性較小，因此可制備為抗腫瘤藥物，具有很高的醫(yī)學(xué)價(jià)值和廣闊的市場前景。文檔編號C07D491/00GK101250187SQ20081002709公開日2008年8月27日申請日期2008年3月28日優(yōu)先權(quán)日2008年3月28日發(fā)明者盧宇靖,古練權(quán),歐田苗,黃志紓申請人:中山大學(xué)