新穎的噁唑烷酮抗菌化合物的制作方法
【專利說(shuō)明】新穎的噁唑烷酮抗菌化合物
[0001] 交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求印度專利申請(qǐng)第5063/CHE/2013號(hào)和印度專利申請(qǐng)第2254/CHE/2014 號(hào)的優(yōu)先權(quán)。二者都在此PCT申請(qǐng)中并入本文。 發(fā)明領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及新穎的噁唑烷酮化合物。更特別地，本發(fā)明涉及在印度專利申請(qǐng)第 5063/CHE/2013號(hào)和相應(yīng)的 PCT/IN2014/000018 中公開的新穎的式I 的[(S)-N-[[3-[4-氟-3-嗎啉基苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺]化合物。該化合物是有效對(duì)抗多重耐藥 的嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌(S.Maltophilia)病原體和大量革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性病原體的廣 譜抗微生物劑。該化合物已經(jīng)示出抗嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌的優(yōu)良的生物活性，所述嗜麥芽寡 養(yǎng)單胞菌已經(jīng)發(fā)展出對(duì)大量抗生素(包括一些已知的和廣泛使用的噁唑烷酮衍生物）的抗 性。
[0004]
化合物-I
[0005] 發(fā)明背景
[0006] 嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌(Stenotrophomonas Maltophilia)，通常被稱為嗜麥芽寡養(yǎng)單 胞菌(S.Maltophilia)，是一種厭氧的、革蘭氏陰性的、出現(xiàn)多重耐藥性的全球機(jī)會(huì)型病原 體。對(duì)于免疫受損的個(gè)體，醫(yī)院內(nèi)的和社區(qū)獲得的嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌感染的升高的發(fā)生率 特別受關(guān)注，因?yàn)檫@種細(xì)菌病原體與顯著的死亡/疾病比率(fatality/case ratio)相關(guān)， 并且已經(jīng)作為與患有菌血癥的患者的從14%至69%的粗略死亡率相關(guān)的重要的醫(yī)院內(nèi)病 原體出現(xiàn)。
[0007] 嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌示出對(duì)各種各樣的抗生素的抗性，所述抗生素包括TMP-SMXj-內(nèi)酰胺抗生素類、大環(huán)內(nèi)酯類、頭孢菌素類、氟喹諾酮類、氨基糖苷類、碳青霉烯類、氯霉素、 四環(huán)素類、多粘菌素類、頭孢吡肟、替卡西林-克拉維酸(ticarcillin-clavulanate)、頭孢 他啶和哌拉西林-他唑巴坦(piperacillin-tazobactam) 〇
[0008] 因此，嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌在世界范圍內(nèi)作為多重耐藥病原體出現(xiàn)，能夠引起嚴(yán)重 的呼吸道感染、血流感染和泌尿系感染。由這種臭名昭著的病原體引起的一些常見感染包 括肺炎、血流感染、皮膚感染、手術(shù)部位相關(guān)的感染、泌尿道感染、心內(nèi)膜炎、腦膜炎、腹腔內(nèi) 感染、共病態(tài)疾病(co-morbid illness)、眼內(nèi)炎和囊性纖維化(cystic fibrosis)(-種主 要影響胰腺、呼吸系統(tǒng)和汗腺的外分泌腺的遺傳性代謝紊亂）。
[0009]根據(jù)一項(xiàng)研究，在美國(guó)和歐洲國(guó)家中，嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌的耐藥性以10%至15% 的速率增加，使得治療嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌感染明顯困難，伴隨著減少的治療選項(xiàng)。
[0010] 新穎的式-I的化合物[(S)-N-[ [3-[4_氟-3-B馬啉基苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基]甲 基]乙酰胺]在印度專利申請(qǐng)第5063/CHE/2013號(hào)和該申請(qǐng)人的相應(yīng)的PCT/IN2014/000018 中公開，所述申請(qǐng)通過(guò)引用并入本文。該化合物屬于噁唑烷酮類藥物，其已知具有對(duì)多種人 類和獸醫(yī)病原體的有效的抗微生物活性，所述人類和獸醫(yī)病原體包括厭氧有機(jī)體諸如擬桿 菌屬(bacteroides)和梭菌屬(clostridia)物種和耐酸有機(jī)體(acid fast organisms)諸 如結(jié)核分枝桿菌(mycobacterium tuberculosis)和鳥分枝桿菌(mycobacterium avium)、 多重耐藥的革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌，所述多重耐藥的革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌包括耐甲氧西林的金黃色葡 萄球菌（methici 11 in resistant Staphylococcus aureus) (MRSA)、表皮葡萄球菌 (Staphylococcus epidermitis) (MRSE)、耐青霉素的肺炎鏈球菌（penicillin-resistant Streptococcus pneunoniae) (PRSP)和耐萬(wàn)古霉素的腸球菌（vancomycin-resistant enterococci)(VRE)〇
[0011] 噁唑烷酮類抗菌劑具有抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的獨(dú)特機(jī)制。利奈唑胺（linezolid) 是具有有效的抗菌活性的最重要的噁唑烷酮類藥物之一，并且是被批準(zhǔn)用于臨床用途的第 一種噁唑烷酮，具有對(duì)許多重要的耐藥病原體的潛在的抗菌活性。然而，嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌 也已經(jīng)表現(xiàn)出對(duì)利奈唑胺的抗性，并且因此，發(fā)明人希望開發(fā)可以有效抗嗜麥芽寡養(yǎng)單胞 菌和其他多重耐藥病原體的新的抗菌化合物。
[0012] 發(fā)明人已經(jīng)開發(fā)了在印度專利申請(qǐng)第5063/CHE/2013號(hào)和相應(yīng)的PCT/IN2014/ 000018中公開的新穎的式-I的化合物[(S)-N-[[3-[4-氟-3-嗎啉基苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺]。在關(guān)于化合物-I的另外的抗微生物研究中，觀察到此化合物已經(jīng)示出 治療由多重耐藥的嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌病原體引起的感染和抗廣譜革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰 性病原體的巨大潛力，并且還在對(duì)此化合物進(jìn)行的單劑量急性毒性測(cè)試中示出有前景的結(jié) 果。該化合物已經(jīng)示出抗嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌的優(yōu)良的生物活性，所述嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌已 經(jīng)發(fā)展出對(duì)大量抗生素(包括一些已知的并且廣泛使用的噁唑烷酮衍生物）的抗性。
[0013]發(fā)明目標(biāo)
[0014] 本發(fā)明的主要目標(biāo)是提供用于治療多重耐藥的嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌感染的抗生素 療法。
[0015] 本發(fā)明的另一個(gè)目標(biāo)是提供用于治療由多重耐藥的嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌和其他耐 藥的病原體引起的感染的新穎的抗菌劑。
[0016] 本發(fā)明的另一個(gè)目標(biāo)是提供用于治療由多重耐藥的嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌和其他革 蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性病原體引起的感染的新穎的廣譜噁唑烷酮衍生物。
[0017] 本發(fā)明的另一個(gè)目標(biāo)是提供新穎的抗菌化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0018] 本發(fā)明的另外的目標(biāo)是提供用于人類和獸醫(yī)使用的新穎的抗菌劑的藥物組合物。
[0019] 發(fā)明概述
[0020] 新穎的式-I的噁唑烷酮化合物[(S)-N-[[3_[4-氟-3-嗎啉基苯基]-2-氧代噁唑 烷-5-基]甲基]乙酰胺]在印度專利申請(qǐng)第5063/CHE/2013號(hào)和該申請(qǐng)人的相應(yīng)的PCT/ IN2014/000018中公開，該申請(qǐng)通過(guò)引用并入本文。
[0021] 化合物-I
[0022] 式-I的化合物通過(guò)以下1H-NMR、C13-NMR、質(zhì)譜和IR光譜數(shù)據(jù)表征。
[0023] IR光譜數(shù)據(jù)：
[0024] 3335,3085,2984,2900,2743,2697,1736,1671,1609,1597,1542,1512,1474， 1420,1369,1348,1318,1285,1231,1142，1114,1083。（如圖 1所示）
[0025] (H-NMR:CDCl3: δ2.01 (s，3H)，3.06(t，4H),3.60-3.78(m，4H),3.85-3.86(t，2H)， 4.03(t,2H),4.78(m,lH),6.12(s,lH),6.82-6.85(m,lH),6.98-7.03(q,lH),7.32-7.34 (dd，lH)。（如圖2所示）
[0026] 13C-NMR:CDCl3:22.7,41.7,47.7,50.5,66.6,71.8,109.6,111.9,116.2,134.3, 139.9,140.0,150.8,153.2,154.6,171.2。（如圖3所示）
[0027] ESI-MS(m/z): 338 · 37(M+1)。（如圖4所示）
[0028] 式-I的化合物通過(guò)具有以下的XRD光譜進(jìn)一步表征：8.898，13.05，13.799， 15.849,18.817,19.138,19.454,20.193,21.395,21.686,22.289,22.833,23.504,26.133 和32.448度2Θ (如圖5所示）。
[0029] 通過(guò)包括以下步驟的方法制備化合物-I:
[0030] a)將式-II的3，4-二氟硝基苯化合物還原
[0031]
[0032]以給出式-III的3，4-二氟-苯胺化合物；
[0033]
[0034] b)使化合物-III與(R)表氯醇反應(yīng)以給出式-IV的(R)-I-氯-3-((3,4-二氟苯基） 氨基)丙-2-醇化合物；
[0035]
[0036] c)將式-IV的(R)-I-氯-3-((3,4-二氟苯基)氨基)丙-2-醇化合物與鄰苯二甲酰亞 胺鉀偶聯(lián)以獲得式-V的(R)-2-(3-( (3,4-二氟苯基)氨基)_2_羥基丙基)異Π 引噪啉-1,3-二 酮化合物；
[0037]
[0038]
[0039] d)將式，的（幻-2-(3-((3,4-二氟苯基)氨基)-2-羥基丙基)異吲哚啉-1，3-二酮 化合物與CDI環(huán)化以獲得式-VI的（S)-2-( (3-(3,4-二氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基）甲基） 異吲哚啉-1，3-二酮化合物；
[0040]
[0041 ] e)通過(guò)與水合肼反應(yīng)打開化合物-VI的鄰苯二甲酰亞胺環(huán)以獲得式-VII的（S) -5-(氨基甲基)-3- (3，4-二氟苯基)噁唑烷-2-酮化合物；
[0042]
[0043] f)將化合物-VII用乙酸酐?；垣@得相應(yīng)的式-VIII的（S)-N-( (3-(3,4-二氟苯 基)-2-氧代噁唑烷-5-基）甲基）乙酰胺化合物；
[0044]
[0045] g)將化合物VIII用硝化試劑(硝酸&硫酸)硝化以給出式IX的（S)-N-( (3-(4，5-二 氟-2-硝基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基）甲基）乙酰胺化合物；
[0046]
[0047] h)使(S)-N-((3_(4,5-二氟-2-硝基苯基)-2_氧代噁唑烷-5-基）甲基）乙酰胺化合 物-IX與嗎啉反應(yīng)以給出（S)-N-( (3-(4-氟-5-嗎啉基-2-硝基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基） 甲基）乙酰胺化合物式-X;
[0048]
[0049] i)將式-X的（S)-N-( (3-(4-氟-5-嗎啉基-2-硝基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基）甲 基）乙酰胺化合物還原以獲得(S) -N- ((3- (2-氨基-4-氟-5-嗎啉基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基）甲基）乙酰胺式XI;
[0050]
[00511 j)將(S) -N-((3-( 2-氨基-4-氟-5-嗎啉基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基）甲基）乙酰 胺(化合物-XI)脫氨以獲得式-I的（S)-N-( (3-(4-氟-3-嗎啉基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基） 甲基）乙酰胺化合物
[0052]
[0053]為了確定化合物-I的抗菌活性，進(jìn)行深入的抗微生物研究并研究其覆蓋譜 (coverage spectrum)以及抑菌和殺菌活性。
[0054] 在INDIAN INSTITUTE OF CHEMICAL TECHNOLOGY(IICT)Hyderabad進(jìn)行化合物-I 的生物活性測(cè)試，這揭示了對(duì)耐藥的嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌病原體以及其他革蘭氏陽(yáng)性和革蘭 氏陰性病原體諸如藤黃微球菌(M. Iuteus)、嗜熱脂肪芽胞桿菌(B. sterothemophilus)、惡 臭假單胞菌(P.putida)、肺炎克雷伯桿菌(K. pneumonia)、銅綠假單胞菌(P. aeruginosa)、 大腸桿菌(E.coli)、普通變形菌（P. vulgaris)、傷寒沙門氏菌（S. typhi)、枯草芽孢桿菌 (B · subtilis)、突變鏈球菌（S .mutans)、球形芽孢桿菌（B · sphaericus)、環(huán)狀芽孢桿菌 (B. circulans)、賴氨酸芽孢桿菌(LysinobaciIlus)、錯(cuò)狀芽孢桿菌(B. cereus)、巨大芽胞 桿菌(B.megatherium)、奇異變形菌(P.mirabiIis)和副傷寒沙門氏菌（S.paratyphi)的有 前景的結(jié)果。
[0055] 用以下參數(shù)進(jìn)行化合物-I抗嗜麥芽寡養(yǎng)