一種利格列汀中間體的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種利格列汀中間體的合成方法，包括以下步驟：將1?[(4?甲基喹唑啉?2?基)甲基]?3?甲基?7?(2?丁炔?1?基)?8?溴黃嘌呤(e)、(R)?3?Boc?氨基哌啶(f)、碳酸鉀和乙腈加入反應(yīng)器內(nèi)并混合均勻，在加熱回流的狀態(tài)下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度80～85℃，反應(yīng)24～48h，1?[(4?甲基喹唑啉?2?基)甲基]?3?甲基?7?(2?丁炔?1?基)?8?溴黃嘌呤(e)、(R)?3?Boc?氨基哌啶(f)、碳酸鉀的摩爾比為1:(1.2～1.6):(3～7)，1?[(4?甲基喹唑啉?2?基)甲基]?3?甲基?7?(2?丁炔?1?基)?8?溴黃嘌呤(e)與和乙腈的比例為100:(400～1000)g/ml。本發(fā)明的中間體(g)的合成方法，切實(shí)避免了脫溴雜質(zhì)(i)的產(chǎn)生，而且在后處理步驟中簡單易行，解決了該中間體在溶劑中因不易析出而純化分離困難的問題。
【專利說明】
一種利格列訂中間體的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明涉及一種利格列汀中間體的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 目前已有數(shù)種D P P - 4抑制劑類藥物獲準(zhǔn)用于T 2 D Μ患者的治療。利格列汀 (linaglipt in)是其中的一名新成員。利格列汀是由勃林格殷格翰公司設(shè)計(jì)合成的一個8-(3-氨基哌啶）-黃嘌呤衍生物(WO 2004018468/CN 1675212)，為活性很強(qiáng)的DPP-4抑制劑 (IC50 = lnmol/L)，具有高選擇性、長效和口服有效的特點(diǎn)，同時具有良好的安全性和耐受 性。
[0003] 2011年5月獲美國FDA批準(zhǔn)上市，2011年6月，在歐洲獲準(zhǔn)上市。2010年10月，歐洲批 準(zhǔn)利格列汀作為胰島素的聯(lián)合治療藥物應(yīng)用于T2DM患者。2013年4月，利格列汀獲得中國國 家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)頒發(fā)的進(jìn)口藥品注冊證，獲準(zhǔn)在中國上市銷售。
[0004] 1-[(4_甲基-喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)_氨基-哌 啶-1-基)_黃嘌呤(利格列汀）：
[0005]
[0006] 現(xiàn)有利格列汀的合成工藝路線主要分為兩條。其中一條路線如下：
[0007]
[0008] 在合成中間體（8)(叔丁氧羰基-利格列?。┻^程中，0【02127080 4將10.001^ (33.66mol)的 3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黃嘌呤、7.13kg(37.02mol)2-氯甲基-4-甲基 喹唑啉、3.92kg(37.02mol)無水碳酸鈉及30升N-甲基-2-吡咯烷酮先裝入反應(yīng)器中。將反應(yīng) 器內(nèi)容物加熱至140°C并于140°C攪拌2小時。該專利以N-甲基-2-吡咯烷酮為溶劑，所需反 應(yīng)溫度高，必須大于110°c才進(jìn)行，但由于反應(yīng)溫度高，會產(chǎn)生一個較大的中間體(e)的脫溴 雜質(zhì)（i)，該雜質(zhì)極難除去，除去該雜質(zhì)需要極為復(fù)雜的純化過程。同時專利中該方法的不 足之處還在于后處理步驟加入大量水和乙醇稀釋，并加入醋酸以析出固體產(chǎn)品，最后用乙 醇和水洗滌，從而導(dǎo)致大量廢水產(chǎn)生，不利于環(huán)保。
[0009]
[0010] 為了克服上述問題，專利CN 104387390 A公開了化合物(C)和化合物(d)在N，N-二 甲基乙酰胺，二甲基亞砜，N-甲基吡咯烷酮，或其組合溶劑中，在碳酸鉀和四丁基溴化銨存 在下，在50 °C -70 °C反應(yīng)4小時-8小時，得到第一反應(yīng)混合物;然后向第一反應(yīng)混合物中加入 化合物(f)，在70°C-90°C反應(yīng)10小時-14小時，然后分離得到化合物(g)。這樣第二反應(yīng)在 碳酸鉀和四丁基溴化銨共同催化作用下，化合物（c)與化合物(d)可以在在70°C-90°C進(jìn)行 反應(yīng)。但是由于第二反應(yīng)有四丁基溴化銨，會產(chǎn)生其它雜質(zhì)，而且四丁基溴化銨較難除去， 造成分離困難，純度低，不能直接用作藥品。
[0011] CN 104844602 A公開在碳酸鉀鹽或者碳酸鈉存在下，以含碘無機(jī)鹽為催化劑，以 N-甲基吡咯烷酮或N，N-二甲基甲酰胺為溶劑，30-80 °C條件下，8-溴-7-( 2-丁炔基)-3，7-二 氫-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮與(R)-3-氨基哌啶類化合物反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束不經(jīng)分離直接加 入式E所述2-氯甲基-4-甲基喹唑啉，生成中間體(g)，中間體(g)脫保護(hù)得利格列汀。但該專 利只是簡單地將含碘無機(jī)鹽替代四丁基溴化銨，第二反應(yīng)在碳酸鉀和含碘無機(jī)鹽共同催化 作用下，化合物(c)與化合物(d)可以在在70°C_90°C進(jìn)行反應(yīng)。但是由于第二反應(yīng)有含碘無 機(jī)鹽，會產(chǎn)生其它雜質(zhì)，而且含碘無機(jī)鹽較難除去，這樣即使采用復(fù)雜的后處理提純方法， 但得到的中間體(g)純度低，收率低，而且用一步反應(yīng)得到的產(chǎn)品也會含有相應(yīng)的雜質(zhì)，致 使最終產(chǎn)品直接用作藥品。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種利格列汀中間體的合成方法，該方法 具有操作簡單，更為環(huán)保，原料簡單易得，雜質(zhì)少，收率高等特點(diǎn)。
[0013] 本發(fā)明提供了一種利格列汀中間體的合成方法，包括以下步驟：
[0014] 將卜[(4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基）-8_溴黃嘌呤（e)、 (R)-3-Boc-氨基哌啶(f)、碳酸鉀和乙腈加入反應(yīng)器內(nèi)并混合均勻，在加熱回流的狀態(tài)下進(jìn) 行反應(yīng)得到叔丁氧羰基-利格列汀(g)，
[0015] 其中，反應(yīng)溫度為80~85°C，反應(yīng)時間為24~48h，
[0016] 1-[ (4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黃嘌呤(e)、（R)_ 3-Boc-氨基哌啶(f)、碳酸鉀的摩爾比為1: (1.2~1.6): (3~7)，
[0017] 1-[ (4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黃噪呤（e)與乙 腈的比例為100: (400~1000)g/ml。
[0018] 反應(yīng)溫度為81~82°C，反應(yīng)時間為28~35h。
[0019] 1-[ (4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黃嘌呤(e)、（R)_ 3-Boc-氨基哌啶(f)、碳酸鉀的摩爾比為1: (1.3~1.5): (4~5)。
[0020] 1-[ (4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黃嘌呤（e)與乙 腈的比例為100: (500~700)g/ml。
[0021] 包括還如下步驟:在反應(yīng)結(jié)束后，緩慢加入65~80°C熱水，室溫下攪拌緩慢降溫， 析出固體，過濾得到固體。
[0022]在過濾得到固體后，還需要進(jìn)行如下步驟:將固體用65~75°C熱水打漿，緩慢降至 室溫后過濾。濾餅用水洗滌，干燥，得到叔丁氧羰基-利格列汀(g)。
[0023] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的具有有益效果：
[0024] (1)本發(fā)明的中間體(c)的合成方法，所得中間體(c)純度高，無須純化，可直接進(jìn) 行下一步反應(yīng)，不影響后續(xù)反應(yīng)產(chǎn)品純度。并解決了加水稀釋后析出的固體過濾困難的問 題。
[0025] 本發(fā)明的中間體(e)的合成方法，解決了反應(yīng)后產(chǎn)品過濾困難的問題。即在反應(yīng)完 成后，通過加入〇 . 5倍體積當(dāng)量的甲醇稀釋反應(yīng)液后，再進(jìn)行過濾，而現(xiàn)有技術(shù)未采用加甲 醇稀釋反應(yīng)液的方法，過濾困難，濾速慢，且含濕量高，導(dǎo)致后續(xù)處理時DMAC不易除去。
[0026] (2)本發(fā)明的中間體(g)的合成方法做了重大改進(jìn)，相對于中間體(f)使用過量的 中間體(e)，并且碳酸鉀的加入摩爾量相當(dāng)于中間體(e)的至少三倍，并且在乙腈回流的狀 態(tài)下，這樣聯(lián)合相互作用才實(shí)現(xiàn)了中間體(e)與(R)-3-Boc-氨基哌啶(f)在溫度80~85°C下 反應(yīng)，同時又能避免脫溴雜質(zhì)的生成。
[0027] 本發(fā)明的中間體(g)的合成方法，切實(shí)避免了雜質(zhì)（i)的產(chǎn)生，該脫溴雜質(zhì)（i)在中 間體及產(chǎn)品中均未檢測到。得到的終產(chǎn)品純度至少為99.5以上，基本滿足藥品申報(bào)的雜質(zhì) 含量要求。而且在后處理步驟中無需加入大量水稀釋，也不無需加入二氯甲烷和醋酸等用 于提純，可以避免產(chǎn)生大量廢水，利于環(huán)保。另外也解決了該中間體在溶劑中因不易析出而 純化分離困難的問題。
[0028] (3)本發(fā)明的脫Boc保護(hù)基方法，是在惰性氣體(如氦氣氮?dú)?保護(hù)下進(jìn)行，體系密 閉，在壓力或常壓下反應(yīng)。與現(xiàn)有方法相比，本方法不需昂貴的三氟乙酸-DCM進(jìn)行反應(yīng)，僅 使用便宜的甲醇-水體系即可，且后處理簡單，而三氟乙酸-DCM體系的反應(yīng)，生成雜質(zhì)多，后 處理純化過程極為繁瑣。再者，也可以避免使用強(qiáng)酸造成的中間體(g)和列格利汀中的酰胺 鍵斷裂等雜質(zhì)。
[0029] (4)采用本發(fā)明的合成路線，最終產(chǎn)品的總收率高，最終粗產(chǎn)品經(jīng)簡單的重結(jié)晶， 便可得到制藥學(xué)可接受的利格列汀原料藥，無需要其它提純處理。 具體實(shí)施例
[0030] 為使本發(fā)明實(shí)施例的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚，下面對本發(fā)明實(shí)施例中的 技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實(shí)施例是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全 部的實(shí)施例?；诒景l(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動前提下 所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。需要說明的是，在不沖突的情況下， 本申請中的實(shí)施例及實(shí)施例中的特征可以相互任意組合。
[0031] 為能夠更進(jìn)一步清楚地說明本發(fā)明的技術(shù)方案，下面將通過具體實(shí)施例的形式對 本發(fā)明的利格列汀的合成方法進(jìn)行具體、詳細(xì)的描述。
[0032] 本發(fā)明中，wt%為質(zhì)量分?jǐn)?shù)；
[0033] 反應(yīng)物(a)為8-溴-3-甲基黃嘌呤，式a表示的化合物；
[0034] 反應(yīng)物(b)為1-溴-2-丁炔，式b表示的化合物；
[0035] 中間體(c)為3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8_溴-黃嘌呤，式c表示的化合物；
[0036] 反應(yīng)物(d)為2-氯甲基-4-甲基喹唑啉，式d表示的化合物；
[0037] 中間體(e)為1_[ (4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8_溴黃 嘌呤，式e表示的化合物；
[0038] 反應(yīng)物(f)為(R)-3-Boc-氨基哌啶，式f表示的化合物；
[0039] 中間體(g)為叔丁氧羰基-利格列汀，式g表示的化合物；
[0040]產(chǎn)品(h)為利格列汀，式h表示的化合物；
[0041 ]脫溴雜質(zhì)（i)為式i表示的化合物；
[0042] 實(shí)施例1
[0043]制備式g化合物利格列汀的方法，其包括下述步驟：
[0044] (1)中間體(c)的合成
[0045] 8-溴-3-甲基黃嘌呤(a)與1 -溴-2-丁炔(b)反應(yīng)，得到中間體(c)。
[0046] ?a.
c
[0047] 操作步驟：向一個2L三口瓶內(nèi)，加入908g(3.7mol)8-溴-3-甲基黃嘌呤(a)，574.1g (4.442111〇1州，^二異丙基乙胺(0此4)，591.18(4.445111〇1)1-溴-2-丁炔(13)，丙酮121^。開啟 攪拌，加熱至回流反應(yīng)，4~6h后反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)液冷卻降溫至室溫，抽濾，濾餅用4L甲醇洗 滌，得淡黃色固體，干燥后得1013.7g產(chǎn)品，純度95.7 %，收率105.9 %。
[0048] (2)中間體(e)的合成
[0049] 中間體(c)與2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(d)反應(yīng)，得到中間體(e)。
[0050]
[0051 ]操作步驟：向 10L反應(yīng)釜內(nèi)加入550g(1.851mol)中間體（c)，463·3g(2·405mol)2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(d)，332.6g(2.407mol)碳酸鉀及6L(二甲基乙酰胺，DMAC)。攪拌，加 熱至75~95°C反應(yīng)，7~10h后反應(yīng)結(jié)束，冷卻降溫至65°C-下，加入3L甲醇攪拌0.5~lh，過 濾，濾餅用1L甲醇洗滌。所得濾餅用2L水打漿，過濾，濾餅用1L水，1L甲醇洗滌，得黃色濾餅， 干燥后得產(chǎn)品724.9g，收率86.4%，純度98.5%。
[0052] (3)中間體(g)的合成
[0053] 中間體(e)與(R)-3-Boc-氨基哌啶(f)反應(yīng)，得到中間體(g)。
[0054]
[0055] 操作步驟：向 10L反應(yīng)釜內(nèi)加入700g( 1 · 54mol)中間體（e)，464 · lg(2 · 32mol) (R)-3-Boc-氨基哌啶(f)，854g(6.18mol)碳酸鉀，乙腈3.5L。開啟攪拌，加熱至回流(微回流），反 應(yīng)溫度80~85°C，反應(yīng)28~35h后反應(yīng)結(jié)束。緩慢加入4.5L 70°C熱水，室溫下攪拌緩慢降 溫，析出固體。過濾。過濾所得固體用8L 65~75°C熱水打漿，緩慢降至室溫后過濾。濾餅用 水洗滌，干燥后的淡黃色固體產(chǎn)品792.7g。收率89.6 %，純度99.6 %。
[0056] (4)利格列汀的合成
[0057] 中間體(g)脫保護(hù)后，得終產(chǎn)品利格列汀。
[0058]
[0059]操作步驟:在5L反應(yīng)瓶內(nèi)加入792.7g中間體(g)，2.4L甲醇，1.5L水，用氮?dú)庵脫Q三 次后，體系密閉，開啟攪拌，加熱至回流反應(yīng)。12~18h后反應(yīng)結(jié)束。降溫至室溫，析出固體。 過濾，濾餅用少量甲醇洗滌，干燥后得產(chǎn)品586.5g。收率92.8%，純度99.6%。
[0060] (5)所得粗品經(jīng)專利US20130123282中實(shí)施例23報(bào)道的方法重結(jié)晶既得制藥學(xué)可 接受的利格列汀原料藥。
[0061] 將所得粗品溶于5倍量(該專利中為16倍，會造成產(chǎn)品損失較大)體積的乙醇中，加 熱至回流，待產(chǎn)物完全溶解后，冷卻至50 °C以下，加入等體積量的甲基叔丁基醚，攪拌冷卻 至0~5°C并保溫lh，抽濾，濾餅用甲基叔丁基醚洗滌，于真空下60°C干燥即得終產(chǎn)品。 [0062] 或:將所得粗品加入到3L乙醇中，加熱至回流。產(chǎn)物完全溶解后，降溫至50°C以下， 加入3L甲基叔丁基醚，攪拌冷卻至0~5°C，并繼續(xù)保溫?cái)嚢鑜h析晶。抽濾，濾餅用甲基叔丁 基醚洗滌，于真空下60°C干燥得利格列汀原料藥。
[0063] 實(shí)施例2
[0064] 制備式g化合物利格列汀的方法，其包括下述步驟：
[0065] (1)中間體(c)的合成
[0066] 8-溴-3-甲基黃嘌呤(a)與1 -溴-2-丁炔(b)反應(yīng)，得到中間體(c)。
[0067]
[0068] 操作步驟：向一個500mL三口瓶內(nèi)，加入36 · 75g(0 · 15mo 1)8-溴-3-甲基黃嘌呤(a)， 23.268(0.18111〇1州，1二異丙基乙胺（0此八），21.948(0.165111〇1)1-溴-2-丁炔（13)，丙酮 350mL。開啟攪拌，加熱至回流反應(yīng)，7h后反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)液冷卻降溫至室溫，抽濾，濾餅用 100mL甲醇洗滌，得淡黃色固體，干燥后得52.96g產(chǎn)品，純度92.0%，收率118.8%。
[0069] (2)中間體(e)的合成
[0070] 中間體(c)與2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(d)反應(yīng)，得到中間體(e)。
[0071]
[0072] 操作步驟：向1L反應(yīng)釜內(nèi)加入29.7g(0.01mol)中間體（c)，25.0g(0.13mol)2-氯甲 基-4-甲基喹唑啉（(1)，16.88(0.13111〇1州，1二異丙基乙胺(0比六)及350111以二甲基乙酰胺， DMAC)。攪拌，加熱至75~95°C反應(yīng)，10h后反應(yīng)結(jié)束，冷卻降溫至65°C以下，加入180mL甲醇 攪拌0.5~lh，過濾，濾餅用1 OOmL甲醇洗滌。所得濾餅用1 OOmL水打衆(zhòng)，過濾，濾餅用50mL水， 50mL甲醇洗滌，得黃色濾餅，干燥后得產(chǎn)品36.9g，收率81.5 %，純度97.7 %。
[0073] (3)中間體(g)的合成
[0074] 中間體(e)與(R)-3-Boc-氨基哌啶(f)反應(yīng)，得到中間體(g)。
[0075]
[0076]操作步驟：向21^反應(yīng)釜內(nèi)加入10(^(0.22111〇1)中間體（6)，66.38(0.33111〇1)(1〇-3-Boc-氨基哌啶（f)，122g(0.88mol)碳酸鉀，乙腈700mL。開啟攪拌，加熱至回流(微回流），反 應(yīng)溫度80~85°C，反應(yīng)34h后反應(yīng)結(jié)束。緩慢加入800mL 70°C熱水，室溫下攪拌緩慢降溫，析 出固體。過濾。過濾所得固體用1.5L 65~75°C熱水打漿，緩慢降至室溫后過濾。濾餅用水洗 滌，干燥后的淡黃色固體產(chǎn)品108.9g。收率86.3 %，純度99.1 %。
[0077] (4)利格列汀的合成
[0078]中間體(g)脫保護(hù)后，得終產(chǎn)品利格列汀。
[0079]
操作步驟:在1L反應(yīng)瓶內(nèi)加入79.3g中間體(g)，200mL甲醇，200mL水，用氮?dú)庵脫Q三次 后，體系密閉，開啟攪拌，加熱至回流反應(yīng)。12~18h后反應(yīng)結(jié)束。降溫至室溫，析出固體。過 濾，濾餅用少量甲醇洗滌，干燥后得產(chǎn)品56.1 g。收率85.7 %，純度98.7 %。
[0080] 實(shí)施例3
[0081] 制備式g化合物利格列汀的方法，其包括下述步驟：
[0082] (1)中間體(c)的合成
[0083] 8-溴-3-甲基黃嘌呤(a)與1 -溴-2-丁炔(b)反應(yīng)，得到中間體(c)。
[0084] ?
c
[0085] 操作步驟：向一個500mL三口瓶內(nèi)，加入10g(0.04mol)8-溴-3-甲基黃嘌呤（a)， 6.28(0.048111〇1州，1二異丙基乙胺（0比4)，6.98(0.052111〇1)1-溴-2-丁炔（13)，丙酮12011^。 開啟攪拌，加熱至回流反應(yīng)，5.5h后反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)液冷卻降溫至室溫，抽濾，濾餅用50mL甲 醇洗滌，得淡黃色固體，干燥后得12.9g產(chǎn)品，純度93.6，收率106.3 %。
[0086] (2)中間體(e)的合成
[0087] 中間體(c)與2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(d)反應(yīng)，得到中間體(e)。
[0088]
[0089] 操作步驟：向500mL反應(yīng)釜內(nèi)加入20 · 8g(0 · 07mol)中間體（c)，16 · 2g(0 · 084mol )2-氯甲基-4-甲基喹唑啉((1)，11.68(0.084111〇1)碳酸鉀及200以二甲基乙酰胺，0嫩〇。攪拌，加 熱至84~86 °C反應(yīng)，16h后反應(yīng)結(jié)束，冷卻降溫至65 °C-下，加入100mL甲醇攪拌0.5~lh，過 濾，濾餅用30mL甲醇洗滌。所得濾餅用120mL水打漿，過濾，濾餅用120L水，50mL甲醇洗滌，得 黃色濾餅，干燥后得產(chǎn)品24.5g，收率77.2 %，純度98.9 %。
[0090] (3)中間體(g)的合成
[0091 ]中間體(e)與(R)-3-Boc_氨基哌啶(f)反應(yīng)，得到中間體(g)。
[0092]
[0093] 操作步驟：向 10L反應(yīng)釜內(nèi)加入700g( 1 · 54mol)中間體（e)，464 · lg(2 · 32mol) (R)_ 3-Boc-氨基哌啶(f)，854g(6.18mol)碳酸鉀，乙腈3.5L。開啟攪拌，加熱至回流(微回流），反 應(yīng)溫度80~85°C，反應(yīng)28~35h后反應(yīng)結(jié)束。緩慢加入4.5L 70°C熱水，室溫下攪拌緩慢降 溫，析出固體。過濾。過濾所得固體用8L 65~75°C熱水打漿，緩慢降至室溫后過濾。濾餅用 水洗滌，干燥后的淡黃色固體產(chǎn)品792.7g。收率89.6 %，純度99.6 %。
[0094] (4)利格列汀的合成
[0095] 中間體(g)脫保護(hù)后，得終產(chǎn)品利格列汀。
[0096]
[0097] 操作步驟:在500mL反應(yīng)瓶內(nèi)加入25.0g中間體(g)，50L甲醇，75L水，用氮?dú)庵脫Q三 次后，體系密閉，開啟攪拌，加熱至回流反應(yīng)。29h后反應(yīng)結(jié)束。降溫至室溫，析出固體。過濾， 濾餅用少量甲醇洗滌，干燥后得產(chǎn)品17.9g。收率86.8%，純度98.3%。
[0098] 對比例1
[0099] (1)中間體(c)的合成以DMF做溶劑
[0100] 室溫下，向一個5L三口瓶內(nèi)，加入1000mL的DMF，100g(0 ·408mol)的8-溴-3-甲基黃 嘌呤(a)，62g(0.4797m〇l)的N，N-二異丙基乙胺(DIEA)，攪拌升溫至40°C，至全部溶解。緩慢 滴加81.5g(0.6128mol)的1-溴-2-丁炔(b)，保溫反應(yīng)7h(HPLC檢測）。反應(yīng)完成后，緩慢加入 2000mL水至反應(yīng)混合物，并在室溫下攪拌2h，過濾。濾餅用100mL水洗滌。將所得濾餅加 700mL甲醇，于60°C下攪拌lh。降溫至室溫，攪拌lh。過濾并用100mL甲醇洗滌，干燥后得 89 · 3g產(chǎn)品，純度98 · 3 %，收率83 · 7 %。
[0101] (2)中間體(e)的合成使用方法。
[0102]室溫下，向5L三口瓶內(nèi)加入620mL的DMS0、89·3g(0·30mol)的3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黃嘌呤（c)、69.5g(0.36mol)的2-(氯甲基)-4-甲基-喹唑啉(d)、0.5g四丁基溴 化銨和49.8g(0.36mol)的無水碳酸鉀，攪拌下升溫至83~86°C。保溫反應(yīng)9h。反應(yīng)完成后， 將反應(yīng)混合物冷卻至45~50 °C。向反應(yīng)混合物緩慢加入530mL甲醇并在45~50 °C攪拌lh。過 濾固體并用180mL的甲醇洗滌，隨后用530mL水打衆(zhòng)。過濾，向?yàn)V餅加入620mL的甲醇，升溫至 65°C保溫lh，再冷卻至40~45°C并保溫lh。過濾固體并用180mL甲醇沖洗。干燥后得產(chǎn)品 111 .5g，收率81.8%，純度99.2%。
[0103] (3)中間體(g)的合成采用以DMS0做溶劑
[0104] 操作步驟：向 5L三口瓶內(nèi)加入 100g(0.2206mol)中間體（e)，66.3g(0.3309mol) (R)-3-Boc-氨基哌啶（〇,61.(^(0.4412111〇1)碳酸鉀，8001^的0130。開啟攪拌，加熱至120 °C，保溫反應(yīng)10h。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物冷卻至30~35°C，緩慢加入1600mL水并在室溫 下攪拌lh。過濾。過濾所得固體用200mL水洗滌，干燥后得粗品124.8g，收率98.9 %，純度 91.7%〇
[0105] 向此固體中加入500mL二氯甲烷和35g活性炭，升溫至回流攪拌脫色6h，冷卻到室 溫后過濾，濾餅用200mL二氯甲烷淋洗，濾液旋干，向殘余物中加入二氯甲烷200mL，溶解澄 清后，攪拌下向此體系中滴加400mL異丙醚，30min滴加完畢，室溫?cái)嚢栉鼍?2h，抽濾，濾餅 再用此方法進(jìn)行重結(jié)晶一次。濾餅50°C鼓風(fēng)干燥得到100.7g黃色粉末狀固體。該步驟總收 率約79.8%，純度97.8%。
[0106] (4)利格列汀的合成采用三氟乙酸-二氯甲烷體系。
[0107]在室溫下，向1L三口燒瓶中加入500mL的二氯甲烷、100g的叔丁氧羰基-利格列汀 (g)，攪拌至溶清。控溫在25~30°C下，lh內(nèi)滴加200mL的三氟乙酸。滴加完畢后保溫反應(yīng) 2.5h〇
[0108] 反應(yīng)完成后，向一個5L三口瓶內(nèi)加入4L水，并冷卻至5 °C，將反應(yīng)物緩慢加入水中， 升溫至室溫，攪拌lh。用30%碳酸鉀溶液調(diào)節(jié)至PH = 8.5~9.0。分層，水層再分別用800mL、 300mL二氯甲烷萃取。合并有機(jī)層并用飽和食鹽水洗滌。蒸干溶劑，向殘?jiān)屑尤?50mL的乙 醇，升溫至70~75°C，攪拌使固體完全溶解并保溫0.5h。然后緩慢降溫至室溫析晶，在室溫 下攪拌4h后，加入350mL的甲基叔丁基醚，冷卻至5°C，保溫?cái)嚢?h。過濾，濾餅用100mL的甲 基叔丁基醚洗滌。
[0109] 重復(fù)上述后處理操作，即將所得固體濕品用500mL二氯甲烷溶解，并加入30%碳酸 氫鈉溶液充分?jǐn)嚢? h。分液，水相分別用3 0 OmL、10 OmL二氯甲烷萃取。合并有機(jī)層并用飽和 食鹽水洗滌。蒸干溶劑，向殘?jiān)屑尤?50mL的乙醇，升溫至70~75°C，攪拌使固體完全溶解 并保溫0.5h。然后緩慢降溫至室溫析晶，在室溫下攪拌4h后，加入350mL的甲基叔丁基醚，冷 卻至5°C，保溫?cái)嚢?h。過濾，濾餅用100mL的甲基叔丁基醚洗滌。室溫下晾干，得58.5g白色 固體，收率70.9%，純度98.7%。
[0110] 對比例2
[0111] 將800mL的DMS0、53 · 2g的（R)3-Boc-氨基哌啶（f) (0 · 27摩爾）、100g的 1-[ (4-甲基-喹唑啉-2基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴-黃嘌呤中間體(e) (0.22摩爾）、45.8g 的碳酸鉀(0.33摩爾)在20-30°C進(jìn)料至配備有頂置攪拌器和熱袋的5升圓底燒瓶。將混合物 溫度升高至80-85Γ并且在相同溫度下保持4-5小時。加熱完成之后，將混合物冷卻至30-35 °C，并且緩慢添加1600mL的冷卻DM水并且在25-35°C攪拌60分鐘，有固體析出，經(jīng)過濾后得 淡黃色固體，經(jīng)檢測為未反應(yīng)的原料，未得到中間體(g)。且反應(yīng)過程中檢測，未見有中間體 (g)生成。
[0112] 對比例3
[0113] 向2L反應(yīng)釜內(nèi)加入 100g(0 · 22mol)中間體（e)，66 ·3g(0 · 33mol) (R)-3-Boc-氨基哌 啶（f)，122g(0.88mol)碳酸鉀，700mL DMS0。開啟攪拌，加熱溫度80~85°C，加熱34h后緩慢 加入800mL 70°C熱水，室溫下攪拌緩慢降溫，析出固體，過濾后得淡黃色固體，將檢測確認(rèn) 為反應(yīng)原料，未得到中間體(g)。
[0114] 表1最終產(chǎn)品的情況
[0115]
[0116] 注:總收率即四個步驟的總收率；
[0117] 上面描述的內(nèi)容可以單獨(dú)地或者以各種方式組合起來實(shí)施，而這些變型方式都在 本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
[0118]需要說明的是，在本文中，術(shù)語"包括"、"包含"或者其任何其他變體意在涵蓋非排 他性的包含，從而使得包括一系列要素的物品或者設(shè)備不僅包括那些要素，而且還包括沒 有明確列出的其他要素，或者是還包括為這種物品或者設(shè)備所固有的要素。在沒有更多限 制的情況下，由語句"包括……"限定的要素，并不排除在包括所述要素的物品或者設(shè)備中 還存在另外的相同要素。
[0119]以上實(shí)施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案而非限制，僅僅參照較佳實(shí)施例對本發(fā) 明進(jìn)行了詳細(xì)說明。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以對本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行修改 或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的精神和范圍，均應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的權(quán)利要求范 圍當(dāng)中。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種利格列汀中間體的合成方法，其特征在于，包括以下步驟： 將1_[ (4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黃嘌呤(e)、（R)-3-Boc-氨基哌啶(f)、碳酸鉀和乙腈加入反應(yīng)器內(nèi)并混合均勻，在加熱回流的狀態(tài)下進(jìn)行反應(yīng) 得到叔丁氧羰基-利格列汀(g)， 其中，反應(yīng)溫度為80~85 °C，反應(yīng)時間為24~48h， 1-[(4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基）-8-溴黃嘌呤（6)、（1〇-3-Boc-氨基哌啶(f)、碳酸鉀的摩爾比為I: (1.2~1.6): (3~7)， 1_[ (4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黃嘌呤（e)與乙腈的 比例為 100: (400~1000)g/ml。2. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，反應(yīng)溫度為81~82°C，反應(yīng)時間為28~ 35h〇3. 如權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，1-[ (4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黃嘌呤(e)、（R)-3-B〇c-氨基哌啶(f)、碳酸鉀的摩爾比為1: (1.3~1.5):(4~5)〇4. 如權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，1-[ (4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黃嘌呤(e)與乙腈的比例為100: (500~700)g/ml。5. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，包括還如下步驟:在反應(yīng)結(jié)束后，緩慢加 入65~80°C熱水，室溫下攪拌緩慢降溫，析出固體，過濾得到固體。6. 如權(quán)利要求5所述的合成方法，其特征在于，在過濾得到固體后，還需要進(jìn)行如下步 驟:將固體用65~75°C熱水打漿，緩慢降至室溫后過濾。濾餅用水洗滌，干燥，得到叔丁氧羰 基-利格列汀(g)。
【文檔編號】C07D473/04GK105906627SQ201610189177
【公開日】2016年8月31日
【申請日】2016年3月28日
【發(fā)明人】張麗華, 崔玉杰, 趙宏偉, 王艷峰, 季麗萍, 盛麗, 王潔婷, 馬征
【申請人】赤峰賽林泰藥業(yè)有限公司