胺類化合物的光學(xué)異構(gòu)體治療疼痛的醫(yī)藥用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及胺類化合物的醫(yī)藥用途，具體涉及胺類化合物的光學(xué)異構(gòu)體用于制備 預(yù)防和/或治療疼痛的藥物的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 疼痛是一種因?qū)嶋H的或潛在的組織損傷而產(chǎn)生的痛苦感覺，常伴有不愉快的情緒 或必血管和呼吸方面的變化。它既是機(jī)體的一種保護(hù)性反應(yīng)，也是臨床許多疾病的常見癥 狀。
[0003] 根據(jù)持續(xù)時(shí)間的不同，疼痛可分為急性疼痛和慢性疼痛。急性疼痛多是由組織創(chuàng) 傷引起的傷害性疼痛，而慢性疼痛是W神經(jīng)病理性疼痛為主的疾病。疼痛在臨床發(fā)病率高， 給患者帶來極大痛苦；此外，疼痛與抑郁癥等精神疾病有很高的共患病比例，而多數(shù)抑郁癥 患者也伴發(fā)慢性疼痛。
[0004] 傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛藥物主要包括阿片類藥物和非醬體抗炎藥。阿片類鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)， 但長期使用易導(dǎo)致耐受性、依賴性和成癒性，并有呼吸抑制、中樞鎮(zhèn)靜等不良反應(yīng)，目前用 于急性銳痛和癌性劇痛等。非醬體抗炎藥僅發(fā)揮中等程度鎮(zhèn)痛作用，適用于輕度和中度的 慢性純痛，但對直接刺激感覺末梢引起的銳痛無效，此外還具有消化道出血和必臟毒性等 不良反應(yīng)。因此本領(lǐng)域仍需要開發(fā)新型的鎮(zhèn)痛藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的發(fā)明人通過大量實(shí)驗(yàn)，出人意料地發(fā)現(xiàn)式I所示的胺類化合物或其藥學(xué) 上可接受的鹽具有鎮(zhèn)痛活性，由此完成了本發(fā)明。
[0006] 本發(fā)明第一方面提供了式I所示的胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備 預(yù)防和/或治療疼痛的藥物的用途；
[0007]
[000引 其中，
[000引 X代表S或0 ;
[0010] Ri和Rz各自獨(dú)立的代表H或Cl 4烷基；
[0011] n 為 1 或 2。
[0012] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的用途，其中：
[001引 X代表S;
[0014] Ri和Rz各自獨(dú)立的代表H、甲基、己基、丙基、異丙基、正了基、仲了基、異了基或叔 了基；
[001引 n為1或2。
[0016] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的用途，其中，式I所示的胺類化合物選自W下 化合物：
[0018] 上述化合物根據(jù)專利CN102850335A實(shí)施例5的方法合成得到。
[0019] 例如，化合物3和4的合成；W鄰氣苯酪為原料，經(jīng)鄰位甲醜化和化kin反應(yīng)得到 3-氣鄰苯二酪，再經(jīng)1，2-二漠己焼環(huán)合得到關(guān)鍵中間體5-氣苯并二嗯焼；其再與光學(xué)純 的（R)-3-二甲胺基-1-(2-喔吩基）丙醇在N址作用下生成化合物4 ;化合物4再與氯甲 酸苯醋經(jīng)取代和水解得到化合物3。
[0020] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的用途，其中，所述的鹽由式I所示化合物與無 機(jī)酸，如鹽酸、硫酸、氨漠酸或磯酸形成，或由式I所示化合物與有機(jī)酸，如草酸、馬來酸、苯 甲酸或富馬酸形成。
[0021] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的用途，所述疼痛包括急、慢性炎性疼痛、神經(jīng)源 性疼痛、肌纖維痛、頭痛（例如偏頭痛、肌緊張性頭痛）、各種神經(jīng)痛和癌性疼痛。
[0022] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的用途，其中，式I所示的胺類化合物或其藥學(xué) 上可接受的鹽作為活性成分與藥用輔料形成藥物組合物。
[0023] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的用途，其中，所述藥物組合物是溶液劑、片劑、 膠囊劑或注射劑。
[0024] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的用途，其中，所述藥物組合物通過注射給藥或 口服給藥。
[0025] 本發(fā)明第二方面提供一種預(yù)防和/或治療疼痛的方法，所述方法包括向有需要的 受試者施用式I所示的胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟；
[0026]
[0027]其中，
[002引 X代表S或0 ;
[0029] Ri和Rz各自獨(dú)立的代表H或Cl 4烷基；
[0030] n 為 1 或 2。
[0031] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)所述的方法，其中：
[0032] X 代表 S ;
[0033] Ri和Rz各自獨(dú)立的代表H、甲基、己基、丙基、異丙基、正了基、仲了基、異了基或叔 了基；
[0034] n 為 1 或 2。
[0035] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)所述的方法，其中，式I所示的胺類化合物選自W下 化合物：
[0037] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述的鹽由式I所示化合物與無 機(jī)酸，如鹽酸、硫酸、氨漠酸或磯酸形成，或由式I所示化合物與有機(jī)酸，如草酸、馬來酸、苯 甲酸或富馬酸形成。
[003引根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)所述的方法，所述疼痛選自急、慢性炎性疼痛、神經(jīng)源 性疼痛、肌纖維痛、頭痛（例如偏頭痛、肌緊張性頭痛）、各種神經(jīng)痛和癌性疼痛。
[0039] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)所述的方法，其中，式I所示的胺類化合物或其藥學(xué) 上可接受的鹽作為活性成分與藥用輔料形成藥物組合物。
[0040] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述藥物組合物是溶液劑、片劑、 膠囊劑或注射劑。
[0041] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述藥物組合物通過注射給藥或 口服給藥。
[0042] 發(fā)明的有益效果
[0043] 本發(fā)明通過小鼠醋酸扭體法和福爾馬林法W及大鼠坐骨神經(jīng)分支選擇性損傷 (s化）模型和大鼠坐骨神經(jīng)慢性壓迫性損傷（CCI)模型評價(jià)了本發(fā)明式I所示化合物的鎮(zhèn) 痛作用，實(shí)驗(yàn)證明其鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于度洛西汀，表明本發(fā)明式I所示的化合物具有優(yōu)異的鎮(zhèn) 痛效果，且其毒性小于度洛西汀，因而為預(yù)防和/或治療疼痛提供了一類新的有效藥物。
[0044] 本發(fā)明使用的各種術(shù)語和短語具有本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的一般含義，提及的術(shù)語 和短語如有與公知含義不一致的，W本發(fā)明所表述的含義為準(zhǔn)。
[0045] 本文所用術(shù)語"治療"具有其一般含義，并且在本文特別地是指對已經(jīng)疼痛的哺乳 動(dòng)物采用本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或藥物組合物進(jìn)行處理，W期對所述疼痛 產(chǎn)生治療、治愈、緩解、減輕等作用。
[0046] 類似地，本文所用術(shù)語"預(yù)防"具有其一般含義，并且在本文特別地是指對可能罹 患疼痛或者對本發(fā)明所述疼痛具有罹患風(fēng)險(xiǎn)的哺乳動(dòng)物采用本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上 可接受的鹽或藥物組合物進(jìn)行處理，W期對所述疼痛產(chǎn)生防止、預(yù)防、阻止、隔斷等作用。
[0047] 本文所用術(shù)語"藥學(xué)可接受的"通常是指制藥領(lǐng)域可使用，對產(chǎn)品或者對哺乳動(dòng)物 無害，或具有合理的或可接受的利益/風(fēng)險(xiǎn)比。
[0048] 本文所用術(shù)語"藥用輔料"是指在制劑處方設(shè)計(jì)時(shí)，為解決制劑的成型性、有效性、 穩(wěn)定性、安全性加入除主藥W外的一切藥用物料。具體的選擇將取決于用于治療特定患者 的給藥方式或疾病類型和狀態(tài)。用于特定給藥模式的合適藥物組合物的制備方法完全在 藥物領(lǐng)域技術(shù)人員的知識范圍內(nèi)。例如，可W作為藥學(xué)上可接受的輔料包括藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī) 的溶劑、拋射劑、增溶劑、助溶劑、乳化劑、著色劑、黏合劑、崩解劑、填充劑、潤滑劑、潤濕劑、 滲透壓調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、助流劑、矯味劑、防腐劑、助懸劑、包衣材料、芳香劑、抗黏合劑、整合 劑、滲透促進(jìn)劑、抑值調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、增塑劑、表面活性劑、發(fā)泡劑、消泡劑、增稠劑、包合 劑、保濕劑、吸收劑、稀釋劑、絮凝劑與反絮凝劑、助濾劑、釋放阻滯劑等。
[0049] 本文所用術(shù)語"疼痛"根據(jù)痛覺沖動(dòng)的發(fā)生部位，可W分為軀體痛、內(nèi)臟痛和神經(jīng) 性痛H種。軀體痛是由于身體表面和深層組織的痛覺感受器受到各類傷害性刺激所致（例 如小鼠足妬?zhàn)⑸涓栺R林模型），即表面軀體疼痛（或皮膚疼痛）和深層軀體疼痛（如肌 纖維痛、腰腿痛、頸椎病、腰椎間盤突出癥、膝關(guān)節(jié)炎、足跟痛、顯下頒關(guān)節(jié)功能奈亂綜合征、 退行性骨關(guān)節(jié)炎、棘上棘間初帶炎、腰背肌筋膜炎、梨狀肌綜合征、膊銷炎、肩周炎、網(wǎng)球肘 等），又可分為急性痛（亦稱銳痛）和慢性痛（又稱純痛）兩種。前者為尖銳而定位清楚 的刺痛，傷害性刺激達(dá)到闊值后立即發(fā)生，刺激撤除后很快消失；后者為強(qiáng)烈而定位模糊的 "燒灼痛"，發(fā)生較慢，持續(xù)時(shí)間較長。內(nèi)臟痛是由于內(nèi)臟器官、體腔壁漿膜及盆腔器官組織 的痛覺感受器受到炎癥、壓力、摩擦或牽拉等刺激所致（例如小鼠醋酸扭體模型）。神經(jīng)性 痛是由于神經(jīng)系統(tǒng)損傷或受到腫瘤壓迫或浸潤所致（例如大鼠坐骨神經(jīng)分支選擇性損傷 (S化）模型和大鼠坐骨神經(jīng)慢性壓迫性損傷（CCI)模型），包括H叉神經(jīng)痛、肋間神經(jīng)痛、坐 骨神經(jīng)痛、急性帶狀瘡疹、帶狀瘡疹后神經(jīng)痛等。根據(jù)疼痛的原因，可分為炎性疼痛和癌性 疼痛。還包括頭痛（例如偏頭痛，頸源性頭痛、肌緊張性頭痛、外傷后頭痛）等。本文所述 疼痛包含上述各種類型的疼痛。
【具體實(shí)施方式】
[0050] 下面將結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明的實(shí)施方案進(jìn)行詳細(xì)描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì) 理解，下列實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)視為限定本發(fā)明的范圍。實(shí)施例中未注明具體 條件者，按照常規(guī)條件或制造商建議的條件進(jìn)行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為 可W通過市購獲得的常規(guī)產(chǎn)品。
[00引]連施例1.小鼠醋酸巧體法評價(jià)阿姆西汀的鎮(zhèn)痛作巧 [00閲 1.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：
[00閲 KM小鼠，雄性，SPF級，22-25邑，
[0054] 購自軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中必，飼養(yǎng)于軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中必。
[005引 2?雙試樣品：
[0056] 阿姆西汀，結(jié)