一種安非他明藥物中間體1?苯基?2?氨基丙烷的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種安非他明藥物中間體1?苯基?2?氨基丙烷的合成方法。通過在2，5?二甲基芐胺和對乙基苯丙酮混合溶液中，加入苯丙酮和氯化鉬粉末，進(jìn)行升溫、升壓反應(yīng)，然后降溫、排除空氣，再經(jīng)過過濾、減壓蒸餾、洗滌、脫水、重結(jié)晶，得到1?苯基?2?氨基丙烷。該合成方法相比于【背景技術(shù)】中的合成方法，反應(yīng)時間大大縮短，收率明顯提高；同時本發(fā)明提供了一種新的合成路線，為進(jìn)一步提升反應(yīng)收率打下了良好的基礎(chǔ)。
【專利說明】
-種安非他明藥物中間體1-苯基-2-氨基丙烷的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種醫(yī)藥中間體的制備方法，屬于有機合成領(lǐng)域，尤其設(shè)及一種安非 他明藥物中間體1-苯基-2-氨基丙烷的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 安非他明藥物主要用于發(fā)作性睡眠病、麻醉藥及其他中樞抑制藥中毒、精神抑郁 癥等。安非他明藥物有兩種光學(xué)異構(gòu)體，硫酸右旋苯丙胺是其中活性更強的一種。其他成員 還有脫氧麻黃堿和苯甲苯丙胺。運些藥物可W部分地逆轉(zhuǎn)麻醉藥、麻醉品、催眠藥和酒精的 抑制作用?？梢鹕疃染褡饔?，包括警覺性、疲勞感減低，語言增多，W及集中注意力的能 力增強。在飯前食用可降低食欲，所W廣泛用來輔助限食W進(jìn)行減肥。飛行員、卡車駕駛員 和±兵在執(zhí)行要求長時間保持清醒狀態(tài)的任務(wù)時常使用本藥。在治療多動癥方面，也起了 主要作用，因為本藥服用一天之后就可使患兒鎮(zhèn)靜，使他們能集中注意力。還用于治療發(fā)作 性睡眠癥。1-苯基-2-氨基丙烷作為安非他明藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合 成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟意義。
[0003] 中國發(fā)明專利CN105461576A公開了一種采用鄰甲氧基苯丙酬在銷/碳催化劑的催 化作用下，加氨氣，升溫回流反應(yīng)合成鄰甲氧基苯丙甲胺的方法，但是運種合成方法，反應(yīng) 時間過長，超過18小時，收率偏低，不到80%。因此，有必要提出一種新的1-苯基-2-氨基丙 燒合成方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 基于【背景技術(shù)】存在的技術(shù)問題，本發(fā)明提出了一種安非他明藥物中間體1-苯基- 2-氨基丙烷的合成方法。
[0005] -種安非他明藥物中間體1-苯基-2-氨基丙烷的合成方法，包括如下步驟：
[0006] A、在高壓反應(yīng)容器中加入苯丙酬(化學(xué)式2)8.3mol，氯化鋼粉末10.2mol，2,5-二 甲基節(jié)胺溶液化，對乙基苯丙酬溶液1.5-1.化，密封反應(yīng)容器，排除空氣，升高溶液溫度至 60-68°C，升高容器壓力至 2.1-2.81?日，反應(yīng)11〇-15〇111111;
[0007] B、降低溶液溫度至10-16°C，排除空氣，過濾，濾液減壓蒸饋，收集70-76°C的饋分， 硝基甲燒溶液洗涂，化晚溶液洗涂，脫水劑脫水，在乙二胺溶液中重結(jié)晶，得晶體1-苯基-2- 氨基丙烷(化學(xué)式1);
[000引優(yōu)選的，所述的2,5-二甲基節(jié)胺溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35-46%。
[0009] 優(yōu)選的，所述的對乙基苯丙酬溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40-53%。
[0010] 優(yōu)選的，所述的減壓蒸饋所處壓力為0.8-0.9k化。
[0011] 優(yōu)選的，所述的硝基甲燒溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70-83%。
[0012] 優(yōu)選的，所述的化晚溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80-89%。
[0013] 優(yōu)選的，所述的脫水劑為無水硫酸巧、無水碳酸鐘中的任意一種。
[0014] 優(yōu)選的，所述的乙二胺溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85-92%。
[0015] 整個反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
[0016]
[0017] 相比于【背景技術(shù)】公開的合成方法，本發(fā)明提供的安非他明藥物中間體1-苯基-2- 氨基丙烷的合成方法，反應(yīng)時間大大縮短，反應(yīng)收率明顯提高，同時本發(fā)明提供了一種新的 合成路線，為進(jìn)一步提升反應(yīng)收率打下了良好的基礎(chǔ)。
【附圖說明】
[0018] 圖1是2,5-二甲基節(jié)胺溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)對反應(yīng)收率的影響的正態(tài)分布圖。其中，橫 坐標(biāo)為2，5-二甲基節(jié)胺溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù);縱坐標(biāo)為反應(yīng)收率。
[0019] 圖2是對乙基苯丙酬溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)對反應(yīng)收率的影響的正態(tài)分布圖。其中，橫坐 標(biāo)為對乙基苯丙酬溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù);縱坐標(biāo)為反應(yīng)收率。
【具體實施方式】
[0020] 實施例1:
[0021] -種安非他明藥物中間體1-苯基-2-氨基丙烷的合成方法，包括如下步驟：
[0022] A、在高壓反應(yīng)容器中加入苯丙酬8.3mol，氯化鋼粉末10.2mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40%的 2，5-二甲基節(jié)胺溶液化，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為47 %對乙基苯丙酬溶液1.化，密封反應(yīng)容器，排除空 氣，升高溶液溫度至68°C，升高容器壓力至2.8MPa，反應(yīng)150min;
[0023] B、降低溶液溫度至16°C，排除空氣，過濾，濾液0.化化減壓蒸饋，收集70-76°C的 饋分，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為83 %硝基甲燒溶液洗涂，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85 %化晚溶液洗涂，無水硫酸巧脫水 劑脫水，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為89%乙二胺溶液中重結(jié)晶，得晶體1-苯基-2-氨基丙烷1030.86g，收 率 92 %。
[0024] 實施例2:
[0025] -種安非他明藥物中間體1-苯基-2-氨基丙烷的合成方法，包括如下步驟：
[00%] A、在高壓反應(yīng)容器中加入苯丙酬8.3mol，氯化鋼粉末10.2mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35%的 2，5-二甲基節(jié)胺溶液化，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40 %的對乙基苯丙酬溶液1.化，密封反應(yīng)容器，排除空 氣，升高溶液溫度至60°C，升高容器壓力至2. IMPa，反應(yīng)llOmin;
[0027] B、降低溶液溫度至10°C，排除空氣，過濾，濾液0.8kPa減壓蒸饋，收集70-76°C的饋 分，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70 %的硝基甲燒溶液洗涂，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80 %的化晚溶液洗涂，無水硫酸巧脫 水劑脫水，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85%的乙二胺溶液中重結(jié)晶，得晶體1-苯基-2-氨基丙烷997.86g， 收率89 %。
[002引實施例3:
[0029] -種安非他明藥物中間體1-苯基-2-氨基丙烷的合成方法，包括如下步驟：
[0030] A、在高壓反應(yīng)容器中加入苯丙酬8.3mol，氯化鋼粉末10.2mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35%的 2，5-二甲基節(jié)胺溶液化，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40 %的對乙基苯丙酬溶液1.化，密封反應(yīng)容器，排除空 氣，升高溶液溫度至65°C，升高容器壓力至2.3MPa，反應(yīng)130min;
[0031] B、降低溶液溫度至12°C，排除空氣，過濾，濾液0.85k化減壓蒸饋，收集73°C的饋 分，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為78 %硝基甲燒溶液洗涂，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85 %化晚溶液洗涂，無水碳酸鐘脫水劑 脫水，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為87 %的乙二胺溶液中重結(jié)晶，得晶體1-苯基-2-氨基丙烷974.84g，收率 87%。
[0032] 將實施例1-3的反應(yīng)時間和收率與【背景技術(shù)】相比，得到如下數(shù)據(jù)：
[0033]
[0034] 所述的【背景技術(shù)】中的方法為中國發(fā)明專利CN102267917A記載的利用鄰甲氧基苯 丙酬合成鄰甲氧基苯丙甲胺的方法。
[0035] 由實施例1-3可知，本發(fā)明提供的1-苯基-2-氨基丙烷的合成方法，反應(yīng)時間可W 控制在化W內(nèi)，同時在優(yōu)選的條件下，反應(yīng)收率可W控制在85% W上，相比于【背景技術(shù)】提供 的合成方法，該方法的收率明顯提高，反應(yīng)時間大大縮短。
[0036] 下面將實施例4-8與實施例1進(jìn)行對比，研究反應(yīng)中各溶液的質(zhì)量百分比對收率的 影響。
[0037] 實施例4:
[0038] 將實施例1中的2,5-二甲基節(jié)胺溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)進(jìn)行調(diào)節(jié)，其余制備條件與原料 配比與實施例1相同，得到反應(yīng)收率如下：
[0039] 表一:2，5-二甲基節(jié)胺溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)對反應(yīng)收率的影響
[0040]
[0041 ]~由實施例4可知，2，5-二甲i節(jié)胺)容液自^質(zhì)量女、數(shù)過k或過?低均i影響k應(yīng)收'率，' 其與反應(yīng)收率成正態(tài)分布(圖1 )，峰值出現(xiàn)在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35-46%。
[0042] 實施例5:
[0043] 將實施例1中的對乙基苯丙酬溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)進(jìn)行調(diào)節(jié)，其余制備條件與原料配 比與實施例1相同，得到反應(yīng)收率如下：
[0044] 表二:對乙基苯丙酬溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)對反應(yīng)收率的影響
[0045]
[0046] 由實施例5可知，對乙基苯丙酬溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)過高或過低均會影響反應(yīng)收率，其 與反應(yīng)收率成正態(tài)分布(圖2 )，峰值出現(xiàn)在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15-28 %。
[0047] 實施例6:
[0048] 將實施例1中的硝基甲燒溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)進(jìn)行調(diào)節(jié)，其余制備條件與原料配比與 實施例1相同，得到反應(yīng)收率如下：
[0049] 表Ξ:硝基甲燒溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)對反應(yīng)收率和洗涂時間的影響
[(K)加]_
[0051 ]由實施例8可知，硝基甲燒溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)過小對反應(yīng)收率的影響很大，對洗涂時 間影響也較大，考慮成本，將硝基甲燒溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)優(yōu)選為70-83%。
[0化2] 實施例7:
[0053] 將實施例1中的化晚溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)進(jìn)行調(diào)節(jié)，其余制備條件與原料配比與實施 例1相同，得到反應(yīng)收率如下：
[0054] 表四：化晚溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)對反應(yīng)收率和洗涂時間的影響 「0化51
[0056]~~由實施例8可知，化晚溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)對反應(yīng)收率的影響很小，但對洗涂時間影響 較大，考慮成本，將化晚溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)優(yōu)選為70-83%。
[0化7] 實施例8:
[005引將實施例1中的乙二胺溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)進(jìn)行調(diào)節(jié)，其余制備條件與原料配比與實 施例1相同，得到反應(yīng)收率如下：
[0059] 表五:乙二胺溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)對反應(yīng)收率和重結(jié)晶時間的影響
[0060] _
'[0061]~由實施例8可知，乙I二胺溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)k反應(yīng)ik率沒有影響，I但對重結(jié)晶的時間I 影響較大，考慮成本，將乙二胺溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)優(yōu)選為85-92%。
[0062] 實施例9:
[0063] 將實施例1中減壓蒸饋所處壓力進(jìn)行調(diào)節(jié)，其余制備條件與原料配比與實施例1相 同，得到反應(yīng)收率如下：
[0064] 表六:減壓蒸饋所處壓力對反應(yīng)收率的影響
[00 化]
[0066] 由實施例9可知，減壓蒸饋所處壓力對反應(yīng)收率沒有影響，但減壓蒸饋所處壓力較 大時，減壓蒸饋所需的時間較長，考慮成本，將減壓蒸饋所處的壓力優(yōu)選為0.8-0.9kPa。
[0067] W上實施例所述，僅為本發(fā)明較佳的【具體實施方式】，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局 限于此，任何熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明掲露的技術(shù)范圍內(nèi)，根據(jù)本發(fā)明的技術(shù) 方案及其發(fā)明構(gòu)思加 W等同替換或改變，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項】
1. 一種安非他明藥物中間體1-苯基-2-氨基丙烷的合成方法，其特征在于，包括如下步 驟： A、 在高壓反應(yīng)容器中加入苯丙酮8.3mol，氯化鉬粉末10.2mol，2，5-二甲基芐胺溶液 2L，對乙基苯丙酮溶液1.5-1.9L，密封反應(yīng)容器，排除空氣，升高溶液溫度至60-68°C，升高 容器壓力至 2.1-2.8MPa，反應(yīng) 110-150min; B、 降低溶液溫度至10-16°C，排除空氣，過濾，濾液減壓蒸餾，收集70-76°C的餾分，硝基 甲烷溶液洗滌，吡啶溶液洗滌，脫水劑脫水，在乙二胺溶液中重結(jié)晶，得晶體1-苯基-2-氨基 丙烷。2. 如權(quán)利要求1所述的安非他明藥物中間體1-苯基-2-氨基丙烷的合成方法，其特征在 于，所述的2，5-二甲基芐胺溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35-46%。3. 如權(quán)利要求1所述的安非他明藥物中間體1-苯基-2-氨基丙烷的合成方法，其特征在 于，所述的對乙基苯丙酮溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40-53%。4. 如權(quán)利要求1所述的安非他明藥物中間體1-苯基-2-氨基丙烷的合成方法，其特征在 于，所述的減壓蒸餾所處壓力為〇 · 8-0 · 9kPa。5. 如權(quán)利要求1所述的安非他明藥物中間體1-苯基-2-氨基丙烷的合成方法，其特征在 于，所述的硝基甲烷溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70-83 %。6. 如權(quán)利要求1所述的安非他明藥物中間體1-苯基-2-氨基丙烷的合成方法，其特征在 于，所述的吡啶溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80-89%。7. 如權(quán)利要求1所述的安非他明藥物中間體1-苯基-2-氨基丙烷的合成方法，其特征在 于，所述的脫水劑為無水硫酸鈣、無水碳酸鉀中的任意一種。8. 如權(quán)利要求1所述的安非他明藥物中間體1-苯基-2-氨基丙烷的合成方法，其特征在 于，所述的乙二胺溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85-92%。
【文檔編號】C07C209/86GK106083600SQ201610392910
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年6月2日 公開號201610392910.8, CN 106083600 A, CN 106083600A, CN 201610392910, CN-A-106083600, CN106083600 A, CN106083600A, CN201610392910, CN201610392910.8
【發(fā)明人】彭飛
【申請人】成都切斯特科技有限公司