胺類化合物治療疼痛的醫(yī)藥用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及胺類化合物的醫(yī)藥用途，具體涉及胺類化合物用于制備預(yù)防和/或治 療疼痛的藥物的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 疼痛是一種因?qū)嶋H的或潛在的組織損傷而產(chǎn)生的痛苦感覺(jué)，常伴有不愉快的情緒 或必血管和呼吸方面的變化。它既是機(jī)體的一種保護(hù)性反應(yīng)，也是臨床許多疾病的常見(jiàn)癥 狀。
[0003] 根據(jù)持續(xù)時(shí)間的不同，疼痛可分為急性疼痛和慢性疼痛。急性疼痛多是由組織創(chuàng) 傷引起的傷害性疼痛，而慢性疼痛是W神經(jīng)病理性疼痛為主的疾病。疼痛在臨床發(fā)病率高， 給患者帶來(lái)極大痛苦；此外，疼痛與抑郁癥等精神疾病有很高的共患病比例，而多數(shù)抑郁癥 患者也伴發(fā)慢性疼痛。
[0004] 傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛藥物主要包括阿片類藥物和非醬體抗炎藥。阿片類鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)， 但長(zhǎng)期使用易導(dǎo)致耐受性、依賴性和成癒性，并有呼吸抑制、中樞鎮(zhèn)靜等不良反應(yīng)，目前用 于急性銳痛和癌性劇痛等。非醬體抗炎藥僅發(fā)揮中等程度鎮(zhèn)痛作用，適用于輕度和中度的 慢性純痛，但對(duì)直接刺激感覺(jué)末梢引起的銳痛無(wú)效，此外還具有消化道出血和必臟毒性等 不良反應(yīng)。因此本領(lǐng)域仍需要開(kāi)發(fā)新型的鎮(zhèn)痛藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的發(fā)明人通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)，出人意料地發(fā)現(xiàn)式I所示的胺類化合物或其藥學(xué) 上可接受的鹽具有鎮(zhèn)痛活性，由此完成了本發(fā)明。
[0006] 本發(fā)明第一方面提供了式I所示的胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備 預(yù)防和/或治療疼痛的藥物的用途；
[0007]
[000引其中，
[000引 X代表S或0 ;
[0010] Ri和Rz各自獨(dú)立的代表H或Cl 4烷基；
[0011] n 為 1 或 2。
[0012] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的用途，其中：
[001引 X代表S;
[0014] Ri和Rz各自獨(dú)立的代表H、甲基、己基、丙基、異丙基、正了基、仲了基、異了基或叔 了基；
[001引 n為1或2。
[0016] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的用途，其中，式I所示的胺類化合物選自W下 化合物：
[0017]
[0018] 上述化合物分別根據(jù)專利申請(qǐng)CN101613347A實(shí)施例2、1、9和8的方法合成得到。
[0019] 本申請(qǐng)中化合物"071031B"即為上述化合物1。
[0020] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的用途，其中，所述的鹽由式I所示化合物與無(wú) 機(jī)酸，如鹽酸、硫酸、氨漠酸或磯酸形成，或由式I所示化合物與有機(jī)酸，如草酸、馬來(lái)酸、苯 甲酸或富馬酸形成。
[0021] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的用途，所述疼痛包括急、慢性炎性疼痛、神經(jīng)源 性疼痛、肌纖維痛、頭痛（例如偏頭痛、肌緊張性頭痛）、各種神經(jīng)痛和癌性疼痛。
[0022] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的用途，其中，式I所示的胺類化合物或其藥學(xué) 上可接受的鹽作為活性成分與藥用輔料形成藥物組合物。
[0023] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的用途，其中，所述藥物組合物是溶液劑、片劑、 膠囊劑或注射劑。
[0024] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的用途，其中，所述藥物組合物通過(guò)注射給藥或 口服給藥。
[0025] 本發(fā)明第二方面提供一種預(yù)防和/或治療疼痛的方法，所述方法包括向有需要的 受試者施用式I所示的胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟；
[0026]
[0027]其中，
[002引 X代表S或0 ;
[0029] Ri和Rz各自獨(dú)立的代表H或Cl 4烷基；
[0030] n 為 1 或 2。
[0031] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)所述的方法，其中：
[0032] X 代表 S ;
[0033] Ri和Rz各自獨(dú)立的代表H、甲基、己基、丙基、異丙基、正了基、仲了基、異了基或叔 了基；
[0034] n 為 1 或 2。
[0035] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)所述的方法，其中，式I所示的胺類化合物選自W下 化合物：
[0036]
[0037] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述的鹽由式I所示化合物與無(wú) 機(jī)酸，如鹽酸、硫酸、氨漠酸或磯酸形成，或由式I所示化合物與有機(jī)酸，如草酸、馬來(lái)酸、苯 甲酸或富馬酸形成。
[0038] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)所述的方法，所述疼痛包括急、慢性炎性疼痛、神經(jīng)源 性疼痛、肌纖維痛、頭痛（例如偏頭痛、肌緊張性頭痛）、各種神經(jīng)痛和癌性疼痛。
[0039] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)所述的方法，其中，式I所示的胺類化合物或其藥學(xué) 上可接受的鹽作為活性成分與藥用輔料形成藥物組合物。
[0040] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述藥物組合物是溶液劑、片劑、 膠囊劑或注射劑。
[0041] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述藥物組合物通過(guò)注射給藥或 口服給藥。
[0042] 發(fā)明的有益效果
[0043] 本發(fā)明通過(guò)小鼠醋酸扭體法和熱板法評(píng)價(jià)了本發(fā)明式I所示化合物的鎮(zhèn)痛作用， 表明本發(fā)明式I所示的化合物具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛效果，為預(yù)防和/或治療疼痛提供了一類新 的有效藥物。
[0044] 本發(fā)明使用的各種術(shù)語(yǔ)和短語(yǔ)具有本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的一般含義，提及的術(shù)語(yǔ) 和短語(yǔ)如有與公知含義不一致的，W本發(fā)明所表述的含義為準(zhǔn)。
[0045] 本文所用術(shù)語(yǔ)"治療"具有其一般含義，并且在本文特別地是指對(duì)已經(jīng)疼痛的哺乳 動(dòng)物采用本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或藥物組合物進(jìn)行處理，W期對(duì)所述疼痛 產(chǎn)生治療、治愈、緩解、減輕等作用。
[0046] 類似地，本文所用術(shù)語(yǔ)"預(yù)防"具有其一般含義，并且在本文特別地是指對(duì)可能罹 患疼痛或者對(duì)本發(fā)明所述疼痛具有罹患風(fēng)險(xiǎn)的哺乳動(dòng)物采用本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上 可接受的鹽或藥物組合物進(jìn)行處理，W期對(duì)所述疼痛產(chǎn)生防止、預(yù)防、阻止、隔斷等作用。
[0047] 本文所用術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)可接受的"通常是指制藥領(lǐng)域可使用，對(duì)產(chǎn)品或者對(duì)哺乳動(dòng)物 無(wú)害，或具有合理的或可接受的利益/風(fēng)險(xiǎn)比。
[0048] 本文所用術(shù)語(yǔ)"藥用輔料"是指在制劑處方設(shè)計(jì)時(shí)，為解決制劑的成型性、有效性、 穩(wěn)定性、安全性加入除主藥W外的一切藥用物料。具體的選擇將取決于用于治療特定患者 的給藥方式或疾病類型和狀態(tài)。用于特定給藥模式的合適藥物組合物的制備方法完全在 藥物領(lǐng)域技術(shù)人員的知識(shí)范圍內(nèi)。例如，可W作為藥學(xué)上可接受的輔料包括藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī) 的溶劑、拋射劑、增溶劑、助溶劑、乳化劑、著色劑、黏合劑、崩解劑、填充劑、潤(rùn)滑劑、潤(rùn)濕劑、 滲透壓調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、助流劑、矯味劑、防腐劑、助懸劑、包衣材料、芳香劑、抗黏合劑、整合 劑、滲透促進(jìn)劑、抑值調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、增塑劑、表面活性劑、發(fā)泡劑、消泡劑、增稠劑、包合 劑、保濕劑、吸收劑、稀釋劑、絮凝劑與反絮凝劑、助濾劑、釋放阻滯劑等。
[0049] 本文所用術(shù)語(yǔ)"疼痛"根據(jù)痛覺(jué)沖動(dòng)的發(fā)生部位，可W分為軀體痛、內(nèi)臟痛和神經(jīng) 性痛H種。軀體痛是由于身體表面和深層組織的痛覺(jué)感受器受到各類傷害性刺激所致（例 如小鼠熱板模型