作為cMet抑制劑的化合物及其制備方法和用圖
【專利說明】
[0001 ] 本發(fā)明申請是申請?zhí)枮?01310441805.5、申請日為2013年09月23日、發(fā)明名稱為 "作為cMet抑制劑的化合物及其制備方法和用途"的分案申請。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及受體酪氨酸激酶(尤其是受體酪氨酸激酶cMet)抑制劑，更具體而言， 涉及作為受體酪氨酸激酶(尤其是受體酪氨酸激酶cMet)抑制劑的氨基芳香雜環(huán)化合物及 其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、溶劑化物以及包含這些物質(zhì)的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0003] 世界衛(wèi)生組織調(diào)查報(bào)告表明，全球癌癥狀況日益嚴(yán)重，今后20年新患者的人數(shù)將 由目前的每年1000萬增加到1500萬，因癌癥而死亡的人數(shù)也將由每年的600萬增加至1000 萬。其中原發(fā)性肝癌為發(fā)生在肝細(xì)胞與肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞的癌變，是人類最常見的惡性腫 瘤之一;肺癌為常見的惡性腫瘤，源于各級支氣管上皮，分為細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌；隨 著生活水平的提高，飲食結(jié)構(gòu)的改變，結(jié)腸癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢。
[0004]目前己上市的抗腫瘤藥物較多，如烷化劑藥物、抗代謝藥物、抗腫瘤抗生素、免疫 調(diào)節(jié)劑等，但是大多藥物由于毒性較大，病人不耐受。隨著對腫瘤的發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制研 究越來越清楚，分子靶向治療多種惡性腫瘤受到了廣泛的關(guān)注和高度重視。分子靶向藥物 選擇性高、廣譜有效，其安全性優(yōu)于細(xì)胞毒性化療藥物，是目前腫瘤治療領(lǐng)域發(fā)展的新方 向。
[0005]肝細(xì)胞生長因子(HGF)是一種多肽生長因子，具有促進(jìn)包括肝細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi) 皮細(xì)胞、造血細(xì)胞等多種類型細(xì)胞的生長、迀移和形態(tài)發(fā)生的作用。它還參與多種細(xì)胞的增 殖、迀移，對各類腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移有著重要的誘導(dǎo)作用。HGF通過與其靶細(xì)胞上特異的受體 cMet結(jié)合后誘導(dǎo)胞膜上cMet受體酪氨酸磷酸化，通過多種細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑發(fā)揮HGF的 生物學(xué)效應(yīng)，在腫瘤細(xì)胞的發(fā)生、迀徙及轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮了重要的作用。
[0006] cMet在1991年被識別，是原癌基因 cMet編碼的蛋白，是一類具有自主磷酸化活性 的跨膜受體，具有酪氨酸激酶活性，與多種癌基因產(chǎn)物和調(diào)節(jié)蛋白相關(guān)，參與細(xì)胞信息傳 導(dǎo)、細(xì)胞骨架重排的調(diào)控，被認(rèn)為是穿入性生長、癌腫瘤形成和新陳代謝進(jìn)程的關(guān)鍵調(diào)節(jié) 物。在多種癌癥中己檢測到cMet基因擴(kuò)增、改變、突變和經(jīng)由自分泌或旁分泌機(jī)制的cMet的 蛋白質(zhì)過度表達(dá)或活化。例如，在人類胃癌組織中，己發(fā)現(xiàn)cMet被過度表達(dá)和擴(kuò)增;在人類 成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和肺癌、甲狀腺癌與乳癌中，已發(fā)現(xiàn)cMet因增加的HGF水平和自分泌信號傳導(dǎo) 而活化。在人類肺癌組織中，已發(fā)現(xiàn)cMet信號傳導(dǎo)因抗藥性機(jī)制被上調(diào)。雖然不常見，己報(bào) 導(dǎo)在偶發(fā)性與遺傳性乳突狀腎癌、頭頸鱗狀上皮癌以及胃癌與肺癌中cMet的活化突變。此 外，增加的表達(dá)是在許多人類腫瘤中發(fā)現(xiàn)的最常見的cMet改變(包括但不限于腎癌、卵巢 癌、肝細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌、骨癌、結(jié)腸癌肝臟轉(zhuǎn)移、口腔鱗狀細(xì)胞癌、食道癌、胃癌、膜臟 癌和前列腺癌）與不住的預(yù)后有關(guān)。因此，抑制cMet的活性可能會(huì)對腫瘤細(xì)胞的發(fā)生、侵襲 和轉(zhuǎn)移起到重要的干預(yù)作用。在研或己進(jìn)入臨床研究的cMet抑制劑有PF-02341066、SGX523 和 PHA665752 等。
[0007] 由于cMet在癌癥和其他疾病中的關(guān)鍵作用，cMet的抑制對于新療法的發(fā)現(xiàn)是特別 吸引人的目標(biāo)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的一個(gè)方面提供式（I)的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化 物，
[0010] 其中
[0011 ] X1、X2、X3、X4 各自獨(dú)立地選自 N、NH、C、CH 或 CH2;
[0012] W選自 C3-C10 環(huán)烷基、C(C1-C10 烷基）2、羰基、-C(0)NH-、-S(〇) m-;
[0013] Rla，Rlb，Rlc，Rl4PRle各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、-CN、C1_10烷基、-CF 3、-〇CF3、_ 0CHF2、-0C0-10 烷基、-S(0)mC0-10 烷基、-S02N(C0-10 烷基）（C0-10 烷基）、-N(C0-10 烷基） (C0-10烷基）、-N(C0-10烷基)C( =0) (C0-10烷基）、-N(C0-10烷基)C( =0)0(C0-10烷基）、-N (C0-10 烷基)C(=0)N(C0-10 烷基）、-C(=0)C0-10 烷基、-C(=0)0C0-10 烷基、-C(=0)N(C0-10烷基）、-〇雜環(huán)烷基、-N(C0-10烷基）雜環(huán)烷基、-N(C0-10烷基）雜環(huán)芳香基、雜環(huán)烷基、雜 環(huán)芳香基、-S雜環(huán)芳香基或-0雜環(huán)芳香基，其中雜環(huán)烷基可被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)任意取 代:氧、C1-10 烷基、c(=o)oco-io 烷基、C(=0)N(C0-10 烷基）（co-io 烷基）、-S02N(C0-10 烷 基）（C0-10烷基)或S02C1-10烷基，其中所述烷基部分可被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)任意取代： 羥基、-0C1-10 烷基、-N(C0-10 烷基）（C0-10 烷基）、-C(=0)N(C0-10 烷基）（C0-10 烷基）、C( = o)oco-io烷基、c(=o)co-io烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)芳香基；
[0014] R2選自氫、鹵素、氰基、-CF3、硝基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán) 烷基C0-C10烷基、三元至十元雜環(huán)烷基C0-C10烷基、芳香基C0-C10烷基、芳香基C1-C10環(huán)烷 基、芳香基三元至十元雜環(huán)烷基、雜環(huán)芳香基、雜環(huán)芳香基C1-C10烷基、雜環(huán)芳香基三元至 十元環(huán)烷基，其中任意基團(tuán)均可各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)G1基團(tuán)取代；
[0015] 或R2選自
[0017] R3選自氫、C1-C10烷基、C2-C10 烷基-0R4、C2-C10 烷基-NR4R5、C2-C10烷基-S(0)mR4、 C3-C10環(huán)烷基C0-C10烷基、C3-C10環(huán)烯烷基C1-C10烷基、雜環(huán)烷基C0-C10烷基、芳香基C0-C10烷基、雜環(huán)芳香基C0-C10烷基、C1-C10烷基C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基C3-C10環(huán)烷基、 C3-C10環(huán)烯烷基C3-C10環(huán)烷基、雜環(huán)烷基C3-C10環(huán)烷基、芳香基C3-C10環(huán)烷基、雜環(huán)芳香基 C3-C10環(huán)烷基、C1-C10烷基雜環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基雜環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烯烷基雜環(huán)烷基、 雜環(huán)烷基雜環(huán)烷基、芳香基雜環(huán)烷基、雜環(huán)芳香基雜環(huán)烷基、-C(0)Ra、R40-C0-C10烷基C (0)-、R4R5N-C0-C10 烷基 C(0)-、R4S(0)mC0-C10 烷基 C(0)-、-C02R4、-C(0)NR4R5、-S(0)mR 4、-S02NR4R5或-C( S)0R4,其中任意基團(tuán)均可各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)G2基團(tuán)取代；
[0018] G1和G2各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、-CF3、-〇CF3、硝基、氧代、R6、C1-C10烷基、 C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基C0-10烷基、雜環(huán)烷基C0-10烷基、芳香基C0-C10烷 基、雜環(huán)芳香基 C0-C10 烷基、-OR6、-S (0) mR6、-NR6R7、-S02NR 6R7、-C (0) Rb、-C (0) NR6R7、-C (0) -C (0)NR6R7、-C(0)0R6、-C(0)-C(0)0R 6、-0C(0)Rb、-NR6C(0)Rb、-NR 6S02R7、_(CR8R9)nC(0)R b、-(CR8R9) nC (0) OR6、- (CR8R9) nC (0) NR6R7、- (CR8R9) nS (0) 2NR6R7、- (CR8R9) nNR6R7、- (CR8R9) n0R6、-(CR8R9) nS (0) mR6、-nr1qc (0) NR6R7、-NR1QS (0) 2NR6R7 或-NR1QS (0) NR6R7，其中任意基團(tuán)均可以各 自獨(dú)立地被PG取代；
[0019] PG選自但不限于氫、三苯甲基、芐基、對甲氧基芐基、對甲苯磺?；?、甲?；?、三氟 乙?；⑵S氧羰基和叔丁氧羰基；
[0020] 為免生疑問需說明，當(dāng)G1為環(huán)狀取代基時(shí)包括多環(huán)結(jié)構(gòu)(含橋環(huán)和螺環(huán)）；
[0021 ] R4，R5，R6，R7，R8，R 9，R10，Ra，Rb 各自獨(dú)立地選自氫、C1-C10 烷基或 C3-C10 環(huán)烷基，其 中任意基團(tuán)均可各自獨(dú)立地被鹵素、-〇CF3或-0C0-3烷基、芳香基C0-10烷基、雜環(huán)芳香基 C0-10烷基、C3-10環(huán)烷基C0-C10烷基、雜環(huán)烷基C0-10烷基、芳香基C3-10環(huán)烷基、雜環(huán)芳香 基三元至十元雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烷基C3-10環(huán)烷基、C1-10烷基-雜 環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-雜環(huán)烷基、芳香基-雜環(huán)烷基或雜環(huán)芳香基-雜環(huán)烷基取代；
[0022] -NR4R5和-NR6R7均為獨(dú)立的線性結(jié)構(gòu)，或R 4和R5，R6和R7均可分別與它們所連接的氮 原子一起形成飽和或不飽和雜環(huán)，此處所述的雜環(huán)可隨意包含一個(gè)或多個(gè)選自〇、N或S(0)m 的雜原子；
[0023] -CR8R9為獨(dú)立的線性結(jié)構(gòu)，R8和R9可與它們所連接的碳原子一起形成飽和或不飽 和環(huán)，此處所述的環(huán)可任意包含一個(gè)或多個(gè)選自〇、N或S(0)m的雜原子；
[0024] m選自 0-2;
[0025] n選自 0-7;
[0026] 其中所述烷基、烯基、炔基和環(huán)烷基部分均可各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自以下 的基團(tuán)任選取代:羥基、氧、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、氨基、羧基、巰基；
[0027] 飽和或不飽和烴基，例如C1-C10烷基、烷二基或烯基，包括與雜原子的結(jié)合，例如 烷氧基，均可以分別是直鏈或帶有支鏈的。
[0028] 本發(fā)明的另一個(gè)方面提供式(I)化合物的制備方法，包括：
[0029] (A)當(dāng)W為-S(0)_時(shí)，以式（1-2)的化合物為原料先后經(jīng)歷硫醚氧化和去保護(hù)基兩 步反應(yīng)制備：
[0031] (B)當(dāng)W選自C3-C6環(huán)烷基或C(C1-C3烷基）2時(shí)，通過式（1-2)的化合物直接脫去保 護(hù)基PG和PG'制備：
[0033] 其中
[0034] X2 選自 N或 CH;
[0035] G1選自N雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基，哌啶，哌嗪，嗎啡啉，高哌嗪，其中任意基團(tuán)均可各 自獨(dú)立地被PG'取代；
[0036] G3選自N雜環(huán)丁烷基，啦咯烷基，哌啶，哌嗪，嗎啡啉，高哌嗪；
[0037] PG和PC各自獨(dú)立地選自但不限于三苯甲基、芐基、對甲氧基芐基、對甲苯磺?；?甲酰基、三氟乙?；?、芐氧羰基和叔丁氧羰基；
[0038]而且，式（I)的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物，
[0040] 其中
[0041 ] X1、X2、X3、X4 各自獨(dú)立地選自 N、NH、C、CH 或 CH2;
[0042] W選自 C3-C10 環(huán)烷基、C(C1-C10 烷基）2、羰基、-C(0)NH-、-S(0)m-;
[0043] 1?1%1?1|3，1?1。，1?1(1和1?1 6各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、-^(：1-(：10烷基、-〇卩3、-0〇卩3、-0CHF 2、-0C0-10 烷基、-S(0)mC0-10 烷基、-S02N(C0-10 烷基）（C0-10 烷基）、-N(C0-10 烷基） (C0-10烷基）、-N(C0-10烷基)C( =0) (C0-10烷基）、-N(C0-10烷基)C( =0)0(C0-10烷基）、-N (C0-C10 烷基）C(=0)N(C0-C10 烷基）、-C(=0)C0-C10 烷基、-C(=0)0C0-C10 烷基、-C(=0)N (C0-10烷基）、-0雜環(huán)烷基、-N(C0-10烷基）雜環(huán)烷基、-N(C0-10烷基）雜環(huán)芳香基、雜環(huán)烷 基、雜環(huán)芳香基、-S雜環(huán)芳香基或-0雜環(huán)芳香基，其中雜環(huán)烷基可被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)任 意取代:氧、C1-10 烷基、c(=o)oco-io 烷基、C(=0)N(C0-10 烷基）（co-io 烷基）、-s〇2n(co-10烷基）（co-io烷基)或S02C1-10烷基，其中所述烷基部分可被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)任意取 代:羥基、-0C1-10 烷基、-N(C0-10 烷基）（C0-10 烷基）、-C(=0)N(C0-10 烷基）（C0-10 烷基）、C (=o)oco-io烷基、c( =o)co-io烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)芳香基；
[0044] R2選自氫、鹵素、氰基、-CF3、硝基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán) 烷基C0-C10烷基、三元至十元雜環(huán)烷基C0-C10烷基、芳香基C0-C10烷基、芳香基C1-C10環(huán)烷 基、芳香基三元至十元雜環(huán)烷基、雜環(huán)芳香基、雜環(huán)芳香基C1-C10烷基、雜環(huán)芳香基三元至 十元環(huán)烷基，其中任意基團(tuán)均可各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)G1基團(tuán)取代；
[0045] 或R2選自
[0047] R3選自氫、C1-C10烷基、C2-C10 烷基-0R4、C2-C10 烷基-NR4R5、C2-C10烷基-S(0)mR4、 C3-C10環(huán)烷基C0-C10烷基、C3-C10環(huán)烯烷基C1-C10烷基、雜環(huán)烷基C0-C10烷基、芳香基C0-C10烷基、雜環(huán)芳香基C0-C10烷基、C1-C10烷基C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基C3-C10環(huán)烷基、 C3-C10環(huán)烯烷基C3-C10環(huán)烷基、雜環(huán)烷基C3-C10環(huán)烷基、芳香基C3-C10環(huán)烷基、雜環(huán)芳香基 C3-C10環(huán)烷基、C1-C10烷基雜環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基雜環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烯烷基雜環(huán)烷基、 雜環(huán)烷基雜環(huán)烷基、芳香基雜環(huán)烷基、雜環(huán)芳香基雜環(huán)烷基、-C(0)R a、R40-C0-C10烷基C (0)-、R4R5N-C0-C10 烷基 C(0)-、R4S(0)mC0-C10 烷基 C(0)-、-C02R4、-C(0)NR4R5、-S(0)mR 4、-S02NR4R5或-C( S)0R4,其中任意基團(tuán)均可各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)G2基團(tuán)取代；
[0048] G1和G2各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、-CF3、-〇CF3、硝基、氧代、R 6、C1-C10烷基、 C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基C0-10烷基、雜環(huán)烷基C0-10烷基、芳香基C0-C10烷 基、雜環(huán)芳香基 C0-C10 烷基、-OR6、-S (0) mR6、-NR6R7、-S02NR 6R7、-C (0) Rb、-C (0) NR6R7、-C (0) -C (0)NR6R7、-C(0)0R6、-C(0)-C(0)0R 6、-0C(0)Rb、-NR6C(0)Rb、-NR 6S02R7、_(CR8R9)nC(0)R b、-(CR8R9) nC (0) OR6、- (CR8R9) nC (0) NR6R7、- (CR8R9) nS (0) 2NR6R7、- (CR8R9) nNR6R7、- (CR8R9) n0R6、-(CR8R9) nS (0) mR6、-nr1qc (0) NR6R7、-NR1QS (0) 2NR6R7 或-NR1QS (0) NR6R7，其中任意基團(tuán)均可以各 自獨(dú)立地被PG取代；
[0049] PG選自但不限于氫、三苯甲基、芐基、對甲氧基芐基、對甲苯磺?；?、甲?；?、三氟 乙?；?、芐氧羰基和叔丁氧羰基；
[0050]為免生疑問需說明，當(dāng)G1為環(huán)狀取代基時(shí)包括多環(huán)結(jié)構(gòu)(含橋環(huán)和螺環(huán)）；
[0051 ] R4，R5，R6，R7，R 8，R9，R10，Ra，Rb 各自獨(dú)立地選自氫、C1-C10 烷基或 C3-C10 環(huán)烷基，其 中任意基團(tuán)均可各自獨(dú)立地被鹵素、-〇CF3或-0C0-3烷基、芳香基C0-10烷基、雜環(huán)芳香基 C0-10烷基、C3-10環(huán)烷基C0-C10烷基、雜環(huán)烷基C0-10烷基、芳香基C3-10環(huán)烷基、雜環(huán)芳香 基三元至十元雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烷基C3-10環(huán)烷基、C1-10烷基-雜 環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-雜環(huán)烷基、芳香基-雜環(huán)烷基或雜環(huán)芳香基-雜環(huán)烷基取代；
[0052] -NR4R5和-NR6R7均為獨(dú)立的線性結(jié)構(gòu)，或R 4和R5，R6和R7均可分別與它們所連接的氮 原子一起形成飽和或不飽和雜環(huán)，此處所述的雜環(huán)可隨意包含一個(gè)或多個(gè)選自〇、N或S(0)m 的雜原子；
[0053] -CR8R9為獨(dú)立的線性結(jié)構(gòu)，R8和R 9可與它們所連接的碳原子一起形成飽和或不飽 和環(huán)，此處所述的環(huán)可任意包含一個(gè)或多個(gè)選自〇、N或S(0)m的雜原子；
[0054] m選自 0-2;
[0055] n選自 0-7;
[0056] 其中所述烷基、烯基、炔基和環(huán)烷基部分均可各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自以下 的基團(tuán)任選取代:羥基、氧、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、氨基、羧基、巰基；
[0057]飽和或不飽和烴基，例如C1-C10烷基、烷二基或烯基，包括與雜原子的結(jié)合，例如 烷氧基，均可以分別是直鏈或帶有支鏈的