二氫-β-沉香呋喃型倍半萜類化合物、其制法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地說，本發(fā)明涉及二氫-0-沉香呋喃型倍半萜類 化合物、其制法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿爾茨海默癥（Alzheimer's disease，AD)是一種不可逆的、多因素的、進(jìn)行性神 經(jīng)退行性病變，臨床表現(xiàn)為認(rèn)知障礙和記憶力喪失。AD的的主要病理學(xué)特征包括胞內(nèi)神經(jīng) 纖維纏結(jié)和胞外淀粉樣蛋白（AP)沉積。盡管AD的發(fā)病機(jī)理并不清楚，一系列證據(jù)表明AD 和過量的A 0沉積相關(guān)。A 0發(fā)揮神經(jīng)毒性的機(jī)制涉及很多方面，包括氧化應(yīng)激、誘導(dǎo)神經(jīng) 細(xì)胞凋亡等。AP 25 35，是一種合成多肽片段，與全長的AP具有相同的折疊結(jié)構(gòu)，能夠 形成纖維，保持了其生物活性。因此，AP 25 35常作為神經(jīng)損傷劑用于對(duì)抗AP毒性化合物 的篩選。氧化應(yīng)激在AD的發(fā)生發(fā)展中也起著重要作用。目前關(guān)于AD的預(yù)防和治療仍然缺 乏有效的手段，本領(lǐng)域技術(shù)人員一直致力于開發(fā)新的對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)功能改善有更好療效的化 合物。
[0003] 衛(wèi)矛科南蛇藤屬入藥植物較多，如燈油藤，南蛇藤，青江藤，苦皮藤和刺苞南蛇藤。 常用于治療筋骨疼痛，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，跌打損傷，癰腫瘡瘍等病癥。一些植物還有昆蟲拒食 活性。其中，南蛇藤（Celastrus orbiculatus Thunb.)為多年生落葉攀援灌木，生于丘陵， 山溝及山坡的灌木叢中。該植物的根，莖，葉，果均可入藥，根和莖具有祛風(fēng)活血，消腫止痛 之功效，民間多用來治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，腰腿痛等?？嗥ぬ伲–elastrus angulatus Maxim.) 又名苦樹皮，馬斷腸、老虎麻，棱枝南蛇藤，苦皮樹、老麻藤，為多年生藤本植物；樹皮纖維可 以供造紙及人造棉原料，果皮及種子含油脂可供工業(yè)用，根皮及莖皮為殺蟲劑和滅菌劑。刺 荀南蛇藤（Celastrus flagellaris)為落葉藤本植物。又名刺葉南蛇藤，刺南蛇藤，其根莖 和果實(shí)皆可入藥，主治風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和跌打損傷等。目前，南蛇藤屬植物中的天然活性成分 還不明確，本領(lǐng)域技術(shù)人員致力于闡明其藥物活性的物質(zhì)基礎(chǔ)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供新型的二氫_沉香呋喃型倍半萜類化合物、其制法和 用途。
[0005] 本發(fā)明的第一方面，提供了一種化合物，所述化合物的結(jié)構(gòu)如式I所示：
[0006]
[0007] 式 I 中，
[0008] &，R2, R3, R4, R5, &分別獨(dú)立地選自：H、0H、鹵素、羧基、取代或未取代的C2~C20酯 基、取代或未取代的C1~C10烷基、取代或未取代的C2-C8烯基和取代或未取代的C2~C8 炔基；
[0009] R7選自：H、0H和鹵素。
[0010] 在另一優(yōu)選例中，&，R5分別獨(dú)立地選自：0H，OBz，OCin，ONic，OFu，0C0R a;
[0011] R2, R3, R4, R6,分別獨(dú)立地選自：H, OH, OBz, OCin, ONic, OFu, 0C0Ra;
[0012] R7 選自：H，0H;
[0013] Ra選自Cl~C5烷基，C6~CIO芳基，C2~C6烯基，5~10元雜芳基C2~C6烯 基，
[0014] 其中，所述雜芳基含有選自0、N和S中的1至3個(gè)；
[0016] 在另一優(yōu)選例中，札選自：H、0H、C2~C10酯基。
[0017] 在另一優(yōu)選例中，R1選自：0H
(乙酰氧基）
（苯甲酰氧基）、
(肉桂酰氧基）。
[0018] 在另一優(yōu)選例中，R2選自：H、0H、C2~C6酯基
（苯甲酰氧基）、
(肉桂酰氧基）。
[0019] 在另一優(yōu)選例中，R2選自：H、0H.
(乙酰氧基）
（丁酰氧基）、
(己酰氧基）
（苯甲酰氧基）
（肉桂酰氧
基）。
[0020] 在另一優(yōu)選例中，R3選自：H、
（乙酰氧基） （苯甲酰氧基）、
(肉桂酰氧基）。
[0021] 在另一優(yōu)選例中，R4選自：H、0H、C2~C6酯基、
（苯甲酰氧基）、
(肉桂酰氧基）。
[0022] 在另一優(yōu)選例中，R4選自：H、0H、
（乙酰氧基）
（丁酰氧基）、
(苯甲酰氧基）。
[0023] 在另一優(yōu)選例中，R5選自
（乙酰氧基）
（苯甲酰氧基）、
(肉桂酰氧基）。
[0024] 在另一優(yōu)選例中，R6選自：H、
（乙酰氧基）
（苯甲酰氧基）、
(肉桂酰氧基）。
[0025] 在另一優(yōu)選例中，馬為H。
[0026] 在另一優(yōu)選例中，所述化合物選自表1中的各化合物。
[0027] 在另一優(yōu)選例中，所述化合物選自下組：
[0029]
[0030] 在另一優(yōu)選例中，所述化合物選自表2中的各化合物。
[0031] 在另一優(yōu)選例中，所述化合物選自下組：

Bz、Cin、Ac、Nic、But、Hex的定義如上。在另一優(yōu) ? 選例中，附加條件是：當(dāng)札為乙酰氧基并且1?4為
（苯甲酰氧基）時(shí)，R2不為
(苯甲酰氧基）。
[0033] 在另一優(yōu)選例中，附加條件是：
[0034] (1)當(dāng)心為11時(shí)，R2不為H，并且當(dāng)1?6為11時(shí)1? 2不為
（苯甲酰氧基）；
[0035] (2)在滿足⑴的條件下，RdPR3為不同的基團(tuán)，并且當(dāng)尺2為
(肉桂酰氧基）時(shí)R3不為H。
[0036] 本發(fā)明的第二方面，提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物含有本發(fā)明第一方 面所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
[0037] 本發(fā)明的第三方面，提供了如本發(fā)明第一方面所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽的用途，所述用途選自下組：
[0038] (a)用于制備神經(jīng)保護(hù)的藥物或保健產(chǎn)品；和/或
[0039] (b)用于制備預(yù)防或治療神經(jīng)細(xì)胞損傷疾病的藥物或保健產(chǎn)品；和/或
[0040] (C)用于制備改善記憶的藥物或保健產(chǎn)品。
[0041] 在另一優(yōu)選例中，所述的對(duì)象是人。
[0042] 在另一優(yōu)選例中，所述的神經(jīng)細(xì)胞損傷疾病包括但不限于阿爾茨海默病。
[0043] 本發(fā)明的第四方面，提供了如本發(fā)明第三方面所述的組合物的用途，所述用途選 自下組：
[0044] (a)用于制備神經(jīng)保護(hù)的藥物或保健產(chǎn)品；和/或
[0045] (b)用于制備預(yù)防或治療神經(jīng)細(xì)胞損傷疾病的藥物或保健產(chǎn)品；和/或
[0046] (c)用于制備改善記憶的藥物或保健產(chǎn)品。
[0047] 本發(fā)明的第五方面，提供了含有二氫-0-沉香呋喃型倍半萜類化合物的南蛇藤 屬（Celastrus)植物提取物的用途，所述用途選自下組：
[0048] (a)用于制備神經(jīng)保護(hù)的藥物或保健產(chǎn)品；和/或
[0049] (b)用于制備預(yù)防或治療神經(jīng)細(xì)胞損傷疾病的藥物或保健產(chǎn)品；和/或
[0050] (c)用于制備改善記憶的藥物或保健產(chǎn)品。
[0051] 在另一優(yōu)選例中，所述二氫_沉香呋喃型倍半萜類化合物結(jié)構(gòu)如式I所示。
[0052] 在另一優(yōu)選例中，所述提取物中含有本發(fā)明第一方面所述的至少一種化合物。
[0053] 在另一優(yōu)選例中，所述提取物為水或有機(jī)溶劑提取物。
[0054] 在另一優(yōu)選例中，所述提取物為果實(shí)或種子提取物。
[0055] 在另一優(yōu)選例中，所述南蛇藤屬植物選自：南蛇藤（Celastrus orbiculatus Thunb.)、苦皮藤（Celastrus angulatus Maxim.)、刺荀南蛇藤（Celastrus flagellaris) 〇
[0056] 在另一優(yōu)選例中，所述提取物為南蛇藤（Celastrus orbiculatus Thunb.)提取 物，所述提取物中含有選自下組的一種或多種化合物：
[0057] PE-11、PE-13、PE-4221、PE-17、PE-34、PE-221、PE-4212、PE-331、和 PE-232,各化 合物結(jié)構(gòu)如表2中所示。
[0058] 在另一優(yōu)選例中，所述提取物為苦皮藤（Celastrus angulatus Maxim.)提取物， 所述提取物中含有選自下組的一種或多種化合物：
[0059] KPT-12b、KPT-13、KPT-13b、KPT-4、KPT-15a、KPT-15b、和 KPT-12a，各化合物結(jié)構(gòu) 如表2中所示。
[0060] 在另一優(yōu)選例中，所述提取物為刺荀南蛇藤（Celastrus flagellaris)提取物，所 述提取物中含有選自下組的一種或多種化合物：
[0061] CB-5I、CB-2H、CB-2D、CB-4E、CB-4R、CB-4A、CB-4C、CB-5D2、CB-4S、和 CB-4D，各化 合物結(jié)構(gòu)如表2中所示。
[0062] 應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文（如實(shí)施例）中具 體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
【附圖說明】
[0063] 圖1顯示了南蛇藤種子中化合物的提取和分離。
[0064] 圖2顯示了苦皮藤果實(shí)中化合物的提取與分離。
[0065] 圖3顯示了刺苞南蛇藤果實(shí)中化合物的提取與分離。
【具體實(shí)施方式】
[0066] 本發(fā)明人通過廣泛而深入的研究，在南蛇藤屬植物中獲得一類結(jié)構(gòu)新穎的二 氫-0 -沉香呋喃型倍半萜類化合物，經(jīng)過生物活性實(shí)驗(yàn)意外地發(fā)現(xiàn)，此類化合物具有顯著 的神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)活性和改善記憶功能。在此基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。
[0067] 術(shù)語
[0068] 如本文所用，術(shù)語"取代"指基團(tuán)上的一個(gè)或多個(gè)氫原子被選自下組的取代基取 代：C1~C10烷基、C3~C10環(huán)烷基、C1~C10烷氧基、羥基、羧基（-C00H)、C1~C10羰 基、C1~C10酰胺基、C2~C20酯基、C6~C30芳基、氟基和硫醚基。
[0069] 除特別說明之處，本發(fā)明的所有化合物之中，各手性碳原子（手性中心）可以任選 地為R構(gòu)型或S構(gòu)型，或R構(gòu)型和S構(gòu)型的混合物。
[0070] 術(shù)語"C1~C10烷基"指具有1~10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙 基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、或類似基團(tuán)。
[0071] 術(shù)語"C2-C8烯基"是指具有2-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基，例如乙烯基、丙烯 基、1，2- 丁烯基、2, 3- 丁烯基、丁二烯基、或類似基團(tuán)。
[0072] 在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式中，術(shù)語"C2-C 8炔基"指具有2~8個(gè)碳原子的直鏈或 支鏈炔基，例如乙炔基、丙炔基、異丙炔基、丁炔基、異丁炔基、仲丁炔基、叔丁炔基、或類似 基團(tuán)。
[0073] 術(shù)語"C3~C10環(huán)烷基"指具有3~10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、 環(huán)戊基、環(huán)庚基、或類似基團(tuán)。
[0074] 術(shù)語"C1~C10烷氧基"指具有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如甲氧基、 乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、或類似基團(tuán)。
[0075] 術(shù)語"羰基"指具有"
"的基團(tuán)；例如"C1~10羰基"是指具有1~10個(gè)碳 原子的羰基。
[0076] 術(shù)語"酰胺基"指具有"
"的基團(tuán)；例如"C1~10酰胺基"是指具有1~ 10個(gè)碳原子的酰胺基。
[0077] 術(shù)語"C2~C20酯基"指具有烴基-C00-(酰氧基）結(jié)構(gòu)或者具有-C00-烴基結(jié) 構(gòu)，其中烴基可以為芳基、芳基烯基、烷基、烯基、炔基；烷基、烯基、炔基可以為直鏈或支鏈 的，可以是取代的或未取代的；芳基優(yōu)選為苯基，可以是取代的或未取代的；芳基烯基優(yōu)選 為苯乙烯基，可以是取代的或未取代的。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述C2~ C20酯基可以為具有C1~C10烷基-coo-結(jié)構(gòu)的基團(tuán)，例如ch 3coo-、c2h5coo-、c3hscoo-、 (CH3)2CHC00-、n-C4H9C00-、t-C 4H9C00_，或類似基團(tuán)?；蛘呔哂?C00-C1 ~C19 烷基結(jié)構(gòu)，例 如-C00CH3、-C00C2H5、-C00C3H s或-C00-(CH 2)n-CH3, n 為 0 ~18 的整數(shù)。
[0078] 術(shù)語"芳基"，優(yōu)選為具有6~30個(gè)碳原子，是指在環(huán)內(nèi)部分具有6~12個(gè)碳原 子的單環(huán)或雙環(huán)芳香性基團(tuán)，例如：苯基、聯(lián)苯基、萘基、或類似基團(tuán)，其中的每個(gè)碳原子均 可以被任意取代。優(yōu)選具有1~3個(gè)取代基，所述取代基選自：鹵素、C1~C10烷基、氰基、 0H、硝基、C3~C10環(huán)烷基、C1~C10烷氧基、氨基。
[0079] 術(shù)語"鹵代化合物"，指有機(jī)化合物中的至少一個(gè)H原子被鹵素取代后形成的化合 物。
[0080] 術(shù)語"鹵素"是指氟、氯、溴、碘。術(shù)語"鹵代的"是指氟代的、氯代的、溴代的、碘代 的。
[0081] 本發(fā)明的各個(gè)基團(tuán)可以為未取代的或取代的，所述取代的是指被選自下組的取代 基所取代：羥基、鹵素、芳基、C1~C6烷基、鹵代的C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、鹵代的 C1~C6烷氧基、氰基、叔丁氨甲?；?、-0-(CH 2)n-0-;其中，n為1~3之間的整數(shù)。所述取 代基可取代在各基團(tuán)的各個(gè)位置上。
[0082] 本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)如式I所示：
[0083] 式I
[0084] 式 I 中，&，R5分別獨(dú)立地選自：0H, OBz, OCin, ONic, OFu, 0C0R a;
[0085] R2, R4, R6,私分別獨(dú)立地選自：H, OH, OBz, OCin, ONic, OFu, 0C0R a;
[0086] R7 選自：H，0H;
[0087] Ra選自 C nH2n+1 (n = 1-5)，Qs-Ci。芳基，C 6-Ci。芳基，C 2-C6烯基，5-10 元雜芳基 C 2-C6 烯基，
[0088] 其中，所述雜芳基含有選自0、N和S中的1至3個(gè)。
[0090] 表1本發(fā)明優(yōu)選的化合物
[0091]

[0093] 表2本發(fā)明優(yōu)選的部分化合物
[0094]

[0097] 制備方法
[0098] 本發(fā)明的化合物可以以化學(xué)合成的方法制得，也可以從南蛇藤屬植物中提取制 得，優(yōu)選地從南蛇藤屬植物的果實(shí)或種子中提取制得。
[0099] 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選地實(shí)施方式中，所述南蛇藤屬植物包括南蛇藤（Celastrus orbiculatus Thunb.)、苦皮藤（Celastrus angulatus Maxim.)、刺荀南蛇藤（Celastrus flagellaris)〇
[0100] 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選地實(shí)施方式中，從南蛇藤屬植物的果實(shí)或種子中提取本發(fā)明 化合物的過程包括：將果實(shí)或種子粉碎后使用乙醇浸提，濃縮后使用色譜方法（如大孔吸 附樹脂、硅膠柱色譜）進(jìn)行分離純化獲得單體化合物或者得到含有多種化合物的組合物。
[0101] 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選地實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了南蛇藤屬（Celastrus)植物提 取物的用途，所述用途選自下組：
[0102] (a)用于制備神經(jīng)保護(hù)的藥物；和/或
[0103] (b)用于制備預(yù)防或治療神經(jīng)細(xì)胞損傷疾病的藥物；和/或
[0104] (c)用于制備改善記憶的藥物。
[0105] 在另一優(yōu)選例中，所述提取物中含有本發(fā)明的至少一種表1或表2中的化合物。
[0106] 在另一優(yōu)選例中，所述提取物為南蛇藤屬植物的果實(shí)或種子提取物，優(yōu)選地為有 機(jī)溶劑或水提取物，更優(yōu)選地為乙醇提取物。
[0107] 藥物組合物和施用方法
[0108] 本發(fā)明的化合物可以用作神經(jīng)保護(hù)劑、預(yù)防或治療神經(jīng)損傷和/或用于改善記 憶。
[0109] -方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，它含有（a)安全有效量的本發(fā)明化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及（b)藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。本發(fā)明化合