6-羥基-2-甲基苯并呋喃類化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體領(lǐng)域。更具體而言，本發(fā)明涉及一種合成6-羥基-2-甲基 苯并呋喃類化合物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 6-羥基-2-甲基苯并呋喃及其衍生物是一類重要的醫(yī)藥中間體，可用于制備多種 抗癌藥物。例如，它們可以與4-氯喹唑啉衍生物或4-氯喹啉衍生物反應(yīng)生成各種血管內(nèi) 皮生長(zhǎng)因子受體 2 (vascular endothelial growth receptor 2, VEGFR-2)抑制劑。
[0003] 傳統(tǒng)的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)大多在有機(jī)介質(zhì)中進(jìn)行，產(chǎn)生的有機(jī)廢液會(huì)向大氣、土壤和 河流中排放大量的有毒物質(zhì)，污染了環(huán)境，給人類健康和社會(huì)發(fā)展帶來(lái)了危害。企業(yè)因治理 污染消耗巨額資金，制約企業(yè)自身的發(fā)展。因此，尋找一種環(huán)境友好的化學(xué)反應(yīng)介質(zhì)也是設(shè) 計(jì)合成工藝的重要策略之一。
[0004] 化合物6-羥基-2-甲基苯并呋喃的合成路線已被多篇文獻(xiàn)報(bào)道。例如，專利申 請(qǐng)TO2005/063739中記載的6-羥基-2-甲基苯并呋喃的合成方法以3-甲氧基苯酚為起 始原料，依次通過(guò)碘代、閉環(huán)、脫甲基三步反應(yīng)合成目標(biāo)產(chǎn)物，其合成路線如圖1所示。該 工藝路線存在使用的試劑價(jià)格昂貴、碘代反應(yīng)選擇性不高、收率低以及脫甲基反應(yīng)困難等 問(wèn)題，因此不適用于工業(yè)化生產(chǎn)。再例如，專利申請(qǐng)US2007/0265332報(bào)道了一種改進(jìn)的化 合物6-羥基-2-甲基苯并呋喃的合成方法，以間苯二酚為起始原料，依次經(jīng)過(guò)傅克反應(yīng) (Friedel-Crafts reaction)、閉環(huán)、用三甲娃基保護(hù)酸羥基、還原、脫保護(hù)基等五步反應(yīng)得 到目標(biāo)產(chǎn)物，其合成路線如圖2所示。該工藝路線需經(jīng)五步反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物，且涉及到對(duì) 3-位酚的保護(hù)和脫保護(hù)的過(guò)程，反應(yīng)產(chǎn)物需要硅膠層析純化，反應(yīng)過(guò)程較為繁瑣。
[0005] 為了達(dá)到6-羥基-2-甲基苯并呋喃類化合物工業(yè)化生產(chǎn)的規(guī)模和要求，本發(fā)明提 供了一種改良的、優(yōu)化的合成6-羥基-2-甲基苯并呋喃類化合物的方法。該方法在苯并 呋喃環(huán)的構(gòu)建和還原反應(yīng)步驟中均用水作為溶劑，反應(yīng)條件更加溫和、環(huán)保；反應(yīng)過(guò)程中無(wú) 需對(duì)3-位羥基進(jìn)行保護(hù)而直接還原羰基，減少了反應(yīng)步驟；本發(fā)明的反應(yīng)路線只有三步反 應(yīng)，無(wú)需硅膠層析純化，完全適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供了一種合成6-羥基-2-甲基苯并呋喃類化合物的方法（下文稱為"本 發(fā)明的方法"），其合成路線如圖3所示，所述方法包括以下步驟：
[0007] (a)使化合物1
[0008]
[0009] 與α鹵代鹵?；噭?進(jìn)行傅克反應(yīng)，
[0010]
[0011] 得到化合物3，
[0012]
[0013] 在以上各式中，札選自氫或C16烷基；R2選自C 16烷基或苯基；X各自獨(dú)立地選自 氯或溴；
[0014] (b)以水為溶劑，使化合物3在無(wú)機(jī)堿存在下進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)，得到化合物4，
[0015]
[0016] 其中札和R 2如步驟（a)中所定義；
[0017] (c)以水為溶劑，在強(qiáng)無(wú)機(jī)堿存在下，用硼氫化鈉或硼氫化鉀使化合物4進(jìn)行還原 反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后，調(diào)節(jié)pH值為3~5,得到目標(biāo)化合物5，
[0018]
[0019] 其中札和R2如步驟（a)中所定義。
[0020] 在本發(fā)明的方法的一些實(shí)施方案中，札是氫或甲基。
[0021] 在本發(fā)明的方法的一些實(shí)施方案中，R2是甲基、乙基、正丙基、異丙基或苯基。
[0022] 在本發(fā)明的方法的一些實(shí)施方案中，α鹵代鹵?；噭?是2-氯-丙酰氯、 2-溴 -丙酰溴、2-氯-丁酰氯、2-氯_2_苯基-乙酰氯或2-氯-4-甲基-戊酰氯。
[0023] 在本發(fā)明的方法中，步驟（a)中的傅克反應(yīng)可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的常 規(guī)反應(yīng)條件進(jìn)行，例如可以在催化劑存在下在鹵代烴溶劑中進(jìn)行。在一些實(shí)施方案中，傅克 反應(yīng)中所用的催化劑可選自無(wú)水三氯化鋁、無(wú)水氯化鋅、無(wú)水三氯化鐵、三溴化鋁、四氯化 錫、四氯化鈦、三氯化硼、三溴化硼和三氟化硼，優(yōu)選是無(wú)水三氯化鋁。在一些實(shí)施方案中， 傅克反應(yīng)中所用的鹵代烴溶劑是二氯甲烷、二氯乙烷或其混合物。在一些實(shí)施方案中，在步 驟（a)中，化合物1與α鹵代鹵?；噭?的摩爾比=1 : (1~1. 05)。在一些實(shí)施方 案中，化合物1與催化劑的摩爾比=1 : (1~1. 05)。
[0024] 在本發(fā)明的方法中，步驟（b)中所述的"無(wú)機(jī)堿"作為縛酸劑發(fā)揮作用，即，用于中 和閉合反應(yīng)中生成的氫鹵化物。因此，本領(lǐng)域中已知的任何能中和氫鹵化物的無(wú)機(jī)堿均可 用在步驟（b)中。可用在步驟（b)中的無(wú)機(jī)堿的實(shí)例包括但不限于堿金屬或堿土金屬的碳 酸鹽、碳酸氫鹽、氫氧化物等，優(yōu)選堿金屬或堿土金屬的碳酸氫鹽，更優(yōu)選堿金屬的碳酸氫 鹽，例如碳酸氫鈉。在本發(fā)明的方法的一些實(shí)施方案中，在步驟（b)中，化合物3與無(wú)機(jī)堿 的摩爾比=1 : (1~2. 2)。在一些實(shí)施方案中，步驟（b)中的閉環(huán)反應(yīng)在0°C~10°C的 溫度下進(jìn)行。在一些實(shí)施方案中，在步驟（b)中，閉環(huán)反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液的pH值調(diào)節(jié)至 6~7,從而沉淀出化合物4。
[0025] 在本發(fā)明的方法中，步驟（c)中所述的"強(qiáng)無(wú)機(jī)堿"優(yōu)選是堿金屬的碳酸鹽或堿金 屬的氫氧化物，例如碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。在本發(fā)明的方法一些實(shí)施方案 中，在步驟（c)中，化合物4與強(qiáng)無(wú)機(jī)堿的摩爾比=1 : (1~1. 1)。在本發(fā)明的方法的一 些實(shí)施方案中，在步驟（c)中，化合物4與硼氫化鈉或硼氫化鉀的摩爾比=1 : (2. 5~3)。 在本發(fā)明的方法的一些實(shí)施方案中，步驟（c)的還原反應(yīng)是如下進(jìn)行的：將化合物4、氫氧 化鈉和水加入反應(yīng)容器中，將混合物溫度降低至5°C~15°C，然后分批加入硼氫化鈉，加料 完畢后，將反應(yīng)體系升溫至15°C~25°C進(jìn)行反應(yīng)。
[0026] 本發(fā)明的方法在步驟（b)的閉環(huán)反應(yīng)和步驟（c)的還原反應(yīng)中均使用水作為溶 劑，具有成本低、反應(yīng)路線簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和、環(huán)保、后處理過(guò)程簡(jiǎn)便、適于工業(yè)化生產(chǎn)等 優(yōu)點(diǎn)。
[0027] 本文所用的術(shù)語(yǔ)"烷基"是指具有1至6個(gè)碳原子、例如具有1、2、3、4、5、6個(gè)碳原 子的直鏈或支鏈的飽和的一價(jià)烴基，優(yōu)選是指具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的飽和的 一價(jià)烴基。具有1至6個(gè)碳原子的烷基被簡(jiǎn)單地表示為" Cl 6烷基"，具有1至4個(gè)碳原子 的烷基被簡(jiǎn)單地表示為4烷基"，其它碳原子數(shù)的烷基也可以以類似方式表示。烷基的 實(shí)例包括、但不限于：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等。
[0028] 本文所用的術(shù)語(yǔ)"鹵素"是指氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟、氯和溴，更優(yōu)選氯和溴。
[0029] 本文所用的術(shù)語(yǔ)"鹵代烴"是指被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的飽和的、不飽和的或芳族 的烴，例如氟代烴、氯代烴、溴代烴和碘代烴，其中所述的鹵代烴優(yōu)選是飽和的鹵代烴，更優(yōu) 選飽和的氯代烴，甚至更優(yōu)選氯代C 16烷烴。鹵代烴的實(shí)例包括、但不限于：二氯甲烷、二氯 乙烷或其混合物等。
[0030] 本文所用的術(shù)語(yǔ)6烷烴"是指具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的飽和的烴。 Q 6烷烴的實(shí)例包括、但不限于：甲烷、乙烷、正丙烷、異丙烷等。
[0031] 本文所用的術(shù)語(yǔ)"堿金屬"意指元素周期表中第IA族的元素鋰（Li)、鈉（Na)、鉀 〇()、銣她）、銫％)、鈁奸），優(yōu)選鈉和鉀。
[0032] 本文所用的術(shù)語(yǔ)"堿土金屬"意指元素周期表中IIA族元素鈹（Be)、鎂（Mg)、鈣 (Ca)、鍶（Sr)、鋇（Ba)和鐳（Ra)，優(yōu)選鈣和鎂，最優(yōu)選鈣。
[0033] 在本文的任何結(jié)構(gòu)式中，如果任何原子上存在空余化合價(jià)，該空余化合價(jià)實(shí)際上 是為了簡(jiǎn)便沒(méi)有具體描繪的氫原子。
[0034] 在本文中，如果針對(duì)一個(gè)化合物同時(shí)給出了該化合物的名稱和結(jié)構(gòu)式，在二者不 一致的情況下，以化合物的結(jié)構(gòu)為準(zhǔn)，除非上下文表明化合物的結(jié)構(gòu)不正確、而名稱正確。
【具體實(shí)施方式】
[0035] 下述實(shí)施例是對(duì)本發(fā)明的舉例說(shuō)明，不應(yīng)當(dāng)被理解為以任何方式限制本發(fā)明的保 護(hù)范圍。所公開(kāi)的數(shù)據(jù)（例如，量、溫度等）力爭(zhēng)保證其準(zhǔn)確性，但是也會(huì)存在一些實(shí)驗(yàn)誤 差和偏移。除非另外說(shuō)明，否則本發(fā)明中的份數(shù)是重量份數(shù)，溫度為攝氏溫度，壓力為大氣 壓或接近大氣壓。所有氫譜數(shù)據(jù)由Varian 400-MR測(cè)得。本發(fā)明所用的所有試劑均為商業(yè) 渠道獲得。
[0036] 以下為實(shí)施例中使用的縮寫列表：
[0037] DCM 二氯甲烷
[0038] DCE 二氯乙烷
[0039] Et3N 三乙胺
[0040] EtOH 乙醇
[0041] HOAc 醋酸
[0042] MeOH 甲醇
[0043] NaOMe 甲醇鈉
[0044] Ph 苯基
[0045] THF 四氫呋喃
[0046] TBSC1 叔丁基二甲基氯硅烷
[0047] LC-MS 液相色譜-質(zhì)譜
[0048] g 克
[0049] L 升
[0050] ml 毫升
[0051] mol 摩爾
[0052] h 小時(shí)
[0053] Ph 苯基