大麻酚類化合物在制備治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎藥物中的應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明公開了大麻酚類化合物在制備治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎藥物中的應(yīng)用。發(fā)明人首次發(fā)現(xiàn)大麻酚類化合物具有顯著降低高尿酸血癥小鼠血清中肌酐、尿酸的作用，防治高尿酸血癥發(fā)生。同時調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞因子，有效抗炎，緩解痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎癥狀，對痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎具有治療和預(yù)防作用。本發(fā)明還提供了大麻酚類化合物治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的藥物制劑及其相應(yīng)的藥物劑型，以常規(guī)的制備方法，即可制成在臨床上使用的各種不同劑型的藥物，使用方便。
【專利說明】
大麻酚類化合物在制備治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎藥物中的應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及從大麻中提取的大麻酚類化合物在醫(yī)學(xué)中的新用途，具體地說是涉及 大麻酚類化合物在制備治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是體內(nèi)嘌呤代謝紊亂引起的一類疾病。嘌呤經(jīng)過一系列代謝變化， 最終形成的產(chǎn)物叫尿酸。尿酸在人體里沒有什么生理功能，在正常情況下，體內(nèi)產(chǎn)生的尿酸 2/3由腎臟排出，1/3由大腸排出。體內(nèi)的尿酸是在不斷地生成和排泄，因此它在血液中維持 一定的濃度。在嘌呤的合成與分解過程中，有多種酶的參與，由于酶的先天性異常代謝發(fā)生 紊亂，使尿酸的合成增加或排出減少，均可引起高尿酸血癥。當(dāng)血尿酸濃度過高時，尿酸即 以鈉鹽的形式沉積在關(guān)節(jié)、軟組織、軟骨和腎臟中。尿酸鹽晶體在關(guān)節(jié)腔內(nèi)會被單核細(xì)胞吞 噬，激活NALP3復(fù)合體，隨之NALP3與ASC蛋白結(jié)合激活capasel，capasel是一種IL-Ιβ轉(zhuǎn)化 酶，可以剪切IL-Ιβ前體使之形成有活性的IL-Ιβ，然后IL-Ιβ與IL-I受體復(fù)合物結(jié)合，通過 MyD88啟動NFkB觸發(fā)繼發(fā)性的炎性細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄，最終導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，形成痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。 如治療不徹底可致關(guān)節(jié)腫大、畸形、僵硬、關(guān)節(jié)周圍瘀斑、結(jié)節(jié)。
[0003] 目前臨床上治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的特效藥物秋水仙堿其副作用較大，易出現(xiàn)胃 腸道癥狀、骨髓抑制等不良反應(yīng)，因此，亟需開發(fā)一種特效且副作用相對較小的藥物。
[0004] 大麻中含有多種大麻酚類化合物。大麻酚類化合物是一類萜烯酚類化合物，現(xiàn)已 分離到70種以上，其中較重要的有:大麻酚、大麻二酚、四氫大麻酚、大麻酚酸、大麻二酚酸、 四氫大麻酚酸等。其中最主要且含量最高的是大麻二酚、四氫大麻酚和大麻酚，其具有消 炎、鎮(zhèn)痛、止嘔、抗腫瘤、抗痙攣、抗焦慮等作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供大麻酚類化合物的新用途，即在制藥中的新應(yīng)用。
[0006] 實際上，本發(fā)明涉及大麻酚類化合物在制備治療或預(yù)防痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的藥物中的 應(yīng)用；所述的大麻酚類化合物中大麻二酚的含量為〇 . 3 %~99.7 %，其他成分為四氫大麻 酚，大麻酚，大麻萜酚，大麻環(huán)酚，大麻酚酸，四氫大麻酚酸，大麻二酚，酸大麻萜酚酸，六氫 次大麻呋酚酸，次大麻酚，次大麻二酚，四氫次大麻酚，大麻色烯和次大麻色烯中的一種或 幾種的混合物。
[0007] 本發(fā)明還涉及所述大麻酚類化合物在制備降血尿酸藥物中的應(yīng)用。
[0008] 本發(fā)明還涉及所述大麻酚類化合物在制備治療或預(yù)防高尿酸血癥藥物中的應(yīng)用。
[0009] 為了更好地理解本發(fā)明的實質(zhì)，下面用大麻酚類化合物的藥理實驗及結(jié)果來說明 其在制藥領(lǐng)域中的新用途。
[0010] 1、制備大麻酚類化合物，但所用的大麻酚類化合物并不局限于下述制備方法得 到。
[0011]取大麻花、葉、麻糠或三者混合物，經(jīng)除雜、烘干、粉碎后，C02超臨萃取，脫溶除雜 后乙醇再溶解，溶解液經(jīng)層析分離后戊烷洗脫，收集洗脫液，減壓濃縮，真空干燥，粉碎，得 大麻酚類化合物。
[0012] 2、取大麻酸類化合物，加入注射用水溶解，加入2.0%。活性炭，攪拌，過濾，繼以用 0.45μηι、0.22μηι微孔濾膜分級過濾，補(bǔ)充注射用水，分裝于西林瓶中，冷凍干燥，回充高純度 氮氣，加塞，壓蓋，包裝，即得注射液。
[0013] 3、用常規(guī)藥理試驗觀察大麻酚類化合物對誘導(dǎo)大鼠痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的影響。
[0014] 選取體重180~220gWistar雄性大鼠50只，隨機(jī)分為5組，每組10只，即正常對照 組、模型組、大麻酚類化合物A、B、C組UOmg/kghA組(大麻二酚含量0.3%)，B組(大麻二酚 含量50 % )，C組(大麻二酚含量99.7 % )。
[0015] 取250mg尿酸鈉結(jié)晶加0.9 %氯化鈉注射溶液45ml，再加5ml吐溫80，加熱攪拌，配 制成50尿酸鈉注射懸液。除正常組外，其余各組大鼠均用戊巴比妥鈉麻醉，仰臥位固定，大 鼠右踝關(guān)節(jié)外側(cè)后方穿刺，向關(guān)節(jié)腔內(nèi)注入0.2ml尿酸鈉混懸液，誘導(dǎo)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型。 正常組關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射等體積生理鹽水。于造模當(dāng)天開始給藥大麻酚類化合物注射液，連續(xù) 給藥6天。第7天停止給藥，早晨內(nèi)毗取血，離心取血清，檢測血清中肌酐、尿酸含量。用0.9 % 氯化鈉注射液0.5ml沖洗，獲得動物患膝的關(guān)節(jié)沖洗液，測定炎癥因子含量。
[0016] (1)取血清，檢測血清中肌酐、尿酸含量。
[0017] 表1大麻酚類化合物對痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠血清中肌酐、尿酸含量和黃嘌呤氧化酶 活性的影響（又土S)
[0019] 注:與模型組相比，**P<0.01。
[0020] (2)取沖洗液，檢測沖洗液IL-li3、IL-6、PGE2含量。
[0021]表2大麻酚類化合物對痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠關(guān)節(jié)沖洗液IL-li3、IL-6、PGE2含量的影 響（X土s)
[0023] 注:與模型組相比，*Ρ<0·05。
[0024] 實驗結(jié)果顯示:大麻酚類化合物可以降低高尿酸血癥小鼠血清中肌酐、尿酸水平， 防治高尿酸血癥發(fā)生。同時調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞因子，有效抗炎，緩解痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎癥狀。對痛風(fēng) 性關(guān)節(jié)炎具有防治作用。
[0025] 本發(fā)明提供了以大麻酚類化合物為活性成分，用于治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的藥物制 劑。該藥物制劑是以上述大麻酚類化合物為有效活性成分，并包括了藥劑學(xué)上可接受的其 他輔料組分。所述的藥物制劑包括口服劑和針劑，其中口服劑包括膠囊劑、口服液、片劑、滴 丸、顆粒劑等，注射劑型包括注射液劑型及注射用凍干粉針劑型等。在制備口服制劑時可選 用的輔型劑可以是淀粉、糊精或環(huán)糊精、蔗糖、硬脂酸鹽等常規(guī)充填劑。凍干粉針劑可以通 過無菌噴霧干燥、低溫真空干燥、冷凍干燥等方法制備。各制劑的后期制備工藝及設(shè)備均屬 制藥領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)，本發(fā)明對此不作限定，故在此不予詳述。
[0026] 從以上結(jié)果可以知曉，本發(fā)明的優(yōu)點在于：
[0027] 1、本發(fā)明對大麻酚類化合物發(fā)掘了新的醫(yī)療用途，開拓了一個新的應(yīng)用領(lǐng)域。
[0028] 2、通過系列實驗證明大麻酚類化合物可以顯著降低高尿酸血癥小鼠血清中肌酐、 尿酸水平，防治高尿酸血癥發(fā)生。同時調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞因子，有效抗炎，緩解痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎癥 狀。大麻酚類化合物具有明顯的治療和預(yù)防痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的作用。
[0029] 3、本發(fā)明的大麻酚類化合物安全無毒，藥理作用強(qiáng)，預(yù)示著很好的藥用前景。
[0030] 4、本發(fā)明的產(chǎn)品原料來源豐富、價廉、未見毒副作用，制備工藝簡單，并可做成口 服劑型、注射劑型、片劑等，使用方便，注射液能作肌肉注射和靜脈注射。
【具體實施方式】
[0031] 下面通過實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明，但實施例并不是對本發(fā)明技術(shù)方 案的限定。
[0032] 實施例1
[0033]取大麻花、葉，經(jīng)除雜、烘干、粉碎后，C02超臨萃取，脫溶除雜后乙醇再溶解，溶解 液經(jīng)層析分離后戊烷洗脫，收集洗脫液，減壓濃縮，真空干燥，粉碎，得大麻酚類化合物。 [0034]取大麻酚類化合物100克(過80目篩），加入60克微晶纖維素，過80目篩三遍，混合 均勻，噴入95%乙醇溶液，制軟材，過40目篩制粒，60°C干燥半小時，分裝于3#膠囊中，錯塑 復(fù)合包裝，即得。
[0035] 實施例2
[0036] 取大麻花、葉、麻糠的混合物，經(jīng)除雜、烘干、粉碎后，C02超臨萃取，脫溶除雜后乙 醇再溶解，溶解液經(jīng)層析分離后戊烷洗脫，收集洗脫液，減壓濃縮，真空干燥，粉碎，得大麻 酚類化合物。
[0037]取大麻酚類化合物粉末，加入物料量5~20 %的干淀粉及1~5 %的硬脂酸鎂，經(jīng)混 合，制粒，干燥，壓片，制得片劑。
[0038] 實施例3
[0039] 重復(fù)實施例2,有以下不同點：取大麻酚類化合物粉末，加入蔗糖水及常規(guī)量的防 腐劑，穩(wěn)定劑等輔料。過濾、滅菌，分裝入IOmL瓶中，制成口服液。
[0040] 實施例4
[0041 ]重復(fù)實施例2，有以下不同點：取大麻酚類化合物，加入注射用水溶解，加入2.0%。 活性炭，攪拌，過濾，繼以用〇.45μπι、0.22μπι微孔濾膜分級過濾，補(bǔ)充注射用水，分裝于西林 瓶中，冷凍干燥，回充高純度氮氣，加塞，壓蓋，包裝，制成注射液。
【主權(quán)項】
1. 大麻酚類化合物在制備治療或預(yù)防痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的藥物中的應(yīng)用，所述的大麻酚類 化合物中大麻二酚的含量為0.3%~99.7 %，其他成分為四氫大麻酚，大麻酚，大麻萜酚，大 麻環(huán)酚，大麻酚酸，四氫大麻酚酸，大麻二酚，酸大麻萜酚酸，六氫次大麻呋酚酸，次大麻酚， 次大麻二酚，四氫次大麻酚，大麻色烯和次大麻色烯中的一種或幾種的混合物。2. 大麻酚類化合物在制備降血尿酸藥物中的應(yīng)用，所述的大麻酚類化合物中大麻二酚 的含量為〇. 3 %~99.7 %，其他成分為四氫大麻酚，大麻酚，大麻萜酚，大麻環(huán)酚，大麻酚酸， 四氫大麻酚酸，大麻二酚，酸大麻萜酚酸，六氫次大麻呋酚酸，次大麻酚，次大麻二酚，四氫 次大麻酚，大麻色烯和次大麻色烯中的一種或幾種的混合物。3. 大麻酚類化合物在制備治療或預(yù)防高尿酸血癥藥物中的應(yīng)用，所述的大麻酚類化合 物中大麻二酚的含量為〇. 3 %~99.7%，其他成分為四氫大麻酚，大麻酚，大麻萜酚，大麻環(huán) 酚，大麻酚酸，四氫大麻酚酸，大麻二酚，酸大麻萜酚酸，六氫次大麻呋酚酸，次大麻酚，次大 麻二酚，四氫次大麻酚，大麻色烯和次大麻色烯中的一種或幾種的混合物。
【文檔編號】A61P19/02GK106074465SQ201610421373
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年6月14日 公開號201610421373.5, CN 106074465 A, CN 106074465A, CN 201610421373, CN-A-106074465, CN106074465 A, CN106074465A, CN201610421373, CN201610421373.5
【發(fā)明人】陳天睿, 胡瀞月
【申請人】云南瑞酚生物科技有限公司