胺類(lèi)化合物治療焦慮障礙的醫(yī)藥用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及胺類(lèi)化合物的醫(yī)藥用途，具體涉及胺類(lèi)化合物治療焦慮障礙的醫(yī)藥 用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 焦慮障礙（anxiety disorders)又稱(chēng)焦慮癥，是一組W持續(xù)性焦慮、緊張為主的神 經(jīng)癥。焦慮癥有兩種主要的臨床形式;驚恐障礙和廣泛性焦慮。廣泛性焦慮一般為沒(méi)有明 確客觀對(duì)象和具體內(nèi)容的提必吊膽和恐懼不安。除焦慮必情外，還有顯著的植物神經(jīng)癥狀， 如頭暈、胸悶、必棒、呼吸急迫、n干、尿頻、尿急、多汗、皮膚潮紅等。棍恐障礙是W驚恐發(fā)作 為原發(fā)和主要臨床表現(xiàn)的一種神經(jīng)癥。焦慮癥的主要癥狀表現(xiàn)為病人充滿了長(zhǎng)久的（持續(xù) 在六個(gè)月W上）、過(guò)度的、模糊的、不明原因的焦慮和擔(dān)必。其具體癥狀包括身體緊張、自主 神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)性過(guò)強(qiáng)、對(duì)未來(lái)無(wú)名的擔(dān)必、過(guò)分機(jī)警等四類(lèi)。送些癥狀可W是單獨(dú)出現(xiàn)，也 可W是一起出現(xiàn)。焦慮癥的發(fā)病原因與遺傳因素和環(huán)境因素均有密切關(guān)系。在發(fā)病前病人 常有誘發(fā)因素，其中W各種必理一社會(huì)因素所致的必理應(yīng)激為主，但有不少病人可因某些 軀體因素，如感染、外傷W及小手術(shù)等誘發(fā)。焦慮障礙包括棍恐障礙、混合性焦慮、抑郁障 礙、廣泛性焦慮癥、恐慌癥、廣場(chǎng)恐怖癥、強(qiáng)迫癥、社交恐怖癥和創(chuàng)傷后精神緊張性障礙等。
[0003] 焦慮障礙藥物治療主要用W減輕焦慮、緊張、恐懼、穩(wěn)定情緒，治療藥物包括苯二 氮卓類(lèi)、5-HTia受體激動(dòng)劑類(lèi)、咪哇化巧類(lèi)、化咯環(huán)麗類(lèi)、化哇嚼巧類(lèi)和目-腎上腺素受體阻 斷劑等，本領(lǐng)域仍需要開(kāi)發(fā)新的抗焦慮障礙的藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的發(fā)明人通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)，出人意料的發(fā)現(xiàn)式I所示的胺類(lèi)化合物或其藥學(xué) 上可接受的鹽具有抗焦慮的活性，由此完成了本發(fā)明。
[0005] 本發(fā)明第一方面提供式I所示的胺類(lèi)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備預(yù) 防和/或治療焦慮障礙的藥物的用途；
[0006]
[0007]其中，
[000引 X代表S或0 ;
[0009] Ri和Rz各自獨(dú)立的代表H或Cl 4烷基；
[0010] n 為 1 或 2。
[0011] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的用途，其中：
[001引 X代表S;
[0013] Ri和Rz各自獨(dú)立的代表H、甲基、己基、丙基、異丙基、正了基、仲了基、異了基或叔 了基；
[0014] n 為 1 或 2。
[0015] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的用途，其中，式I所示的胺類(lèi)化合物選自：
[0016]
[0017]
[0018] 上述化合物分別根據(jù)專(zhuān)利申請(qǐng)CN101613347A實(shí)施例2、1、9和8的方法合成得到。
[0019] 本申請(qǐng)中化合物"071031B"即為上述化合物1。
[0020] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的用途，其中，所述的鹽由式I所示化合物與無(wú) 機(jī)酸，如鹽酸、硫酸、氨漠酸或磯酸形成，或由式I所示化合物與有機(jī)酸，如草酸、馬來(lái)酸、苯 甲酸或富馬酸形成。
[0021] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的用途，所述焦慮障礙選自棍恐障礙、混合性焦 慮、抑郁障礙、廣泛性焦慮癥、恐慌癥、廣場(chǎng)恐怖癥、強(qiáng)迫癥、社交恐懼癥和創(chuàng)傷后精神緊張 性障礙。
[0022] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的用途，其中，式I所示的胺類(lèi)化合物或其藥學(xué) 上可接受的鹽作為活性成分與藥用輔料形成藥物組合物。
[0023] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的用途，其中，所述藥物組合物是溶液劑、片劑、 膠囊劑或注射劑。
[0024] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的用途，其中，所述藥物組合物通過(guò)注射給藥或 口服給藥。
[0025] 本發(fā)明第二方面提供一種預(yù)防和/或治療焦慮障礙的方法，所述方法包括向有需 要的受試者施用式I所示的胺類(lèi)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟；
[0026]
[0027]其中，
[002引 X代表S或0 ;
[0029] Ri和Rz各自獨(dú)立的代表H或Cl 4烷基；
[0030] n 為 1 或 2。
[0031] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的方法，其中：
[0032] X 代表 S ;
[0033] Ri和Rz各自獨(dú)立的代表H、甲基、己基、丙基、異丙基、正了基、仲了基、異了基或叔 了基；
[0034] n 為 1 或 2。
[0035] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)所述的方法，其中，式I所示的胺類(lèi)化合物選自：
[0036]
[0037] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述的鹽由式I所示化合物與無(wú) 機(jī)酸，如鹽酸、硫酸、氨漠酸或磯酸形成，或由式I所示化合物與有機(jī)酸，如草酸、馬來(lái)酸、苯 甲酸或富馬酸形成。
[0038] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)所述的方法，所述焦慮障礙選自棍恐障礙、廣泛性焦 慮癥、混合性焦慮、抑郁障礙、恐慌癥、廣場(chǎng)恐怖癥、強(qiáng)迫癥、社交恐懼癥和創(chuàng)傷后精神緊張 性障礙。
[0039] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)所述的方法，其中，式I所示的胺類(lèi)化合物或其藥學(xué) 上可接受的鹽作為活性成分與藥用輔料形成藥物組合物。
[0040] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述藥物組合物是溶液劑、片劑、 膠囊劑或注射劑。
[0041] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述藥物組合物通過(guò)注射給藥或 口服給藥。
[0042] 發(fā)明的有益效果
[0043] 本發(fā)明通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明，給藥組小鼠在高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)中可顯著增加入開(kāi)臂次數(shù) 百分率，并在新奇抑制攝食實(shí)驗(yàn)中顯著縮短攝食潛伏期，表明本發(fā)明提供的式I所示的一 系列化合物具有較強(qiáng)的抗焦慮作用，為預(yù)防和/或治療焦慮障礙提供了一種新的有效的藥 物。
[0044] 本發(fā)明使用的各種術(shù)語(yǔ)和短語(yǔ)具有本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的一般含義，提及的術(shù)語(yǔ) 和短語(yǔ)如有與公知含義不一致的，W本發(fā)明所表述的含義為準(zhǔn)。
[0045] 本文所用術(shù)語(yǔ)"治療"具有其一般含義，并且在本文特別地是指對(duì)已經(jīng)焦慮障礙的 哺乳動(dòng)物采用本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或藥物組合物進(jìn)行處理，W期對(duì)所述 焦慮障礙產(chǎn)生治療、治愈、緩解、減輕等作用。
[0046] 類(lèi)似地，本文所用術(shù)語(yǔ)"預(yù)防"具有其一般含義，并且在本文特別地是指對(duì)可能罹 患焦慮障礙或者對(duì)本發(fā)明所述焦慮障礙具有罹患風(fēng)險(xiǎn)的哺乳動(dòng)物采用本發(fā)明的化合物或 其藥學(xué)上可接受的鹽或藥物組合物進(jìn)行處理，W期對(duì)所述焦慮障礙產(chǎn)生防止、預(yù)防、阻止、 隔斷等作用。
[0047] 本文所用術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)可接受的"通常是指制藥領(lǐng)域可使用，對(duì)產(chǎn)品或者對(duì)哺乳動(dòng)物 無(wú)害，或具有合理的或可接受的利益/風(fēng)險(xiǎn)比。
[0048] 本文所用術(shù)語(yǔ)"藥用輔料"是指在制劑處方設(shè)計(jì)時(shí)，為解決制劑的成型性、有效性、 穩(wěn)定性、安全性加入除主藥W外的一切藥用物料。具體的選擇將取決于用于治療特定患者 的給藥方式或疾病類(lèi)型和狀態(tài)。用于特定給藥模式的合適藥物組合物的制備方法完全在 藥物領(lǐng)域技術(shù)人員的知識(shí)范圍內(nèi)。例如，可W作為藥學(xué)上可接受的輔料包括藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī) 的溶劑、拋射劑、增溶劑、助溶劑、乳化劑、著色劑、黏合劑、崩解劑、填充劑、潤(rùn)滑劑、潤(rùn)濕劑、 滲透壓調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、助流劑、矯味劑、防腐劑、助懸劑、包衣材料、芳香劑、抗黏合劑、整合 劑、滲透促進(jìn)劑、pH值調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、增塑劑、表面活性劑、發(fā)泡劑、消泡劑、增稠劑、包合 劑、保濕劑、吸收劑、稀釋劑、絮凝劑與反絮凝劑、助濾劑、釋放阻滯劑等。
[0049] 本文所用術(shù)語(yǔ)"焦慮障礙"是指在沒(méi)有腦器質(zhì)性疾病或其他精神疾病情況下，W精 神和軀體的焦慮癥狀為主要的、突出的異常狀態(tài)，其癥狀的嚴(yán)重程度達(dá)到變異水平的焦慮， 是一種病態(tài)情緒。在本發(fā)明中，所述焦慮障礙包括狹義的和廣義的焦慮障礙。所述狹義的 焦慮障礙主要分為棍恐障礙（PD)和廣泛性焦慮（GAD);所述廣義的焦慮障礙包括國(guó)際疾病 分類(lèi)（第十版）（IDC-IO)和美國(guó)精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)（第四版）0SM-IV)提出的定 義。
[0050] IDC-IO提出的焦慮障礙屬于神經(jīng)癥性障礙的范疇，包括恐怖性焦慮障礙和其他