奧拉西坦或左旋奧拉西坦在制藥領(lǐng)域中的新應(yīng)用
【專利說明】
[0001 ] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?201410317179.3"，發(fā)明名稱為"奧拉西坦或左旋奧拉西坦在 制藥領(lǐng)域中的新應(yīng)用"的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明設(shè)及奧拉西坦藥物的醫(yī)藥用途，具體設(shè)及奧拉西坦或左旋奧拉西坦在制備 預(yù)防或治療神經(jīng)功能缺失藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0003] 左旋奧拉西坦（（5)-4-?基-2-氧代-1-化咯燒乙酷胺）是奧拉西坦(Oxiracetam CAS 62613-82-5)的左旋體，為白色微晶狀粉末，烙點(diǎn)135~136°C，旋光度為-36.0° (C = 1.OOin water),左旋奧拉西坦的溶解性明顯優(yōu)于混旋體。奧拉西坦是一種合成的徑基氨基 下酸(GABOB)環(huán)狀衍生物，能促進(jìn)腦內(nèi)ATP，促進(jìn)乙酷膽堿合成并增強(qiáng)神經(jīng)興奮的傳導(dǎo)，對(duì)缺 氧所致的逆行性健忘有改進(jìn)作用，可W增強(qiáng)記憶，提高學(xué)習(xí)能力。由于奧拉西坦用于臨床中 治療智障效果還未達(dá)到最理想狀態(tài)，主要是活性成份中存在無效甚至是括抗的右旋奧拉西 坦。而左旋奧拉西坦目前尚無單獨(dú)作為藥物應(yīng)用的報(bào)道。
[0004] 業(yè)內(nèi)人±清楚，神經(jīng)功能缺失癥是由大腦問題引發(fā)的功能障礙，包括肢體無力麻 木、言語不清、飲水哈咳、共濟(jì)失調(diào)、視野缺損、大小便失禁等。任何大腦的損傷都可能導(dǎo)致 神經(jīng)功能缺乏癥，如:腦血管疾病、腦發(fā)育不良、腦變性疾病、腦萎縮、腦外傷、煩內(nèi)占位等。
[0005] 目前，治療神經(jīng)功能缺失癥的藥物，如：多奈贓齊(安理申）、美金剛（易倍申）等。但 運(yùn)些臨床上使用的藥物存在的不良影響，如多奈贓齊可引起腹瀉、肌肉疫李、乏力、惡屯、、嘔 吐和失眠等副作用;美金剛可引起有幻覺、意識(shí)混濁、頭暈、頭痛和疲倦等副作用，所W有必 要開發(fā)出新的治療認(rèn)知功能障礙的藥物。
[0006] CN 101367757A公開了一種（5)-4-?基-2-氧代-1-化咯燒乙酷胺的制備方法。它 采用（S)-4-面-3-徑基下酸醋為原料在極性溶劑和堿性條件下反應(yīng)得到左旋奧拉西坦，其 中的堿性條件下反應(yīng)是通過在所述反應(yīng)過程中分次加堿，滴加氯代物控制反應(yīng)pH的方式， 粗品經(jīng)過陽離子交換樹脂后得到產(chǎn)品的酸性水溶液，再采用陰離子交換樹脂中和，中和液 濃縮后得到粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品通過乙醇重結(jié)晶一次，再用甲醇/丙酬混合溶劑結(jié)晶一次或異丙 醇重結(jié)晶一次的方法制備左旋奧拉西坦。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明目的在于提供奧拉西坦在制藥領(lǐng)域的用途，具體提供奧拉西坦在制備預(yù)防 或治療神經(jīng)功能缺失藥物中的應(yīng)用；左旋奧拉西坦在制備預(yù)防或治療神經(jīng)功能缺失藥物中 的應(yīng)用。
[0008] 本發(fā)明具體設(shè)及奧拉西坦作為制備預(yù)防或治療神經(jīng)功能缺失藥物中的應(yīng)用;作為 腦梗塞所致缺血性神經(jīng)功能缺失藥物中的應(yīng)用。
[0009] 設(shè)及左旋奧拉西坦作為制備預(yù)防或治療神經(jīng)功能缺失藥物中的應(yīng)用;作為腦梗塞 所致缺血性神經(jīng)功能缺失藥物中的應(yīng)用;作為外傷所致神經(jīng)功能缺失藥物中的應(yīng)用。
[0010] 上述奧拉西坦或左旋奧拉西坦在制備預(yù)防或治療神經(jīng)功能缺失藥物中的應(yīng)用，具 體來說可W制備成活性成分為左旋奧拉西坦的藥物組合物，劑型可W是口服制劑，如片劑， 滴丸劑，粉劑，顆粒劑，膠囊劑等;注射劑如注射用粉劑，注射用凍干粉等劑型，W上劑型均 可W按照常規(guī)方法制得。
[0011] 上述劑型優(yōu)選為口服膠囊劑、片劑和注射劑。
[0012] 上述口服制劑的給藥劑量為左旋奧拉西坦19mg/kg/天，外消旋奧拉西坦76mg/kg/ 天。
[0013] 具體地說設(shè)及，使用左旋奧拉西坦化合物或含左旋奧拉西坦化合物的藥物組合物 制備用于預(yù)防或治療神經(jīng)功能缺失癥的藥物。
[0014] -種用于預(yù)防或治療神經(jīng)功能缺失癥的藥物組合物，其中含有左旋奧拉西坦化合 物，W及藥學(xué)上可接受的輔料。
[0015] -種制備用于預(yù)防或治療神經(jīng)功能缺失癥的藥物組合物的方法，其中包括將左旋 奧拉西坦化合物與藥學(xué)上可接受的輔料一起配制。
[0016] 設(shè)及，使用左旋奧拉西坦化合物或含左旋奧拉西坦化合物的藥物組合物制備用于 預(yù)防或治療腦梗塞所致缺血性神經(jīng)功能缺失癥的藥物。
[0017] -種用于預(yù)防或治療腦梗塞所致缺血性神經(jīng)功能缺失癥的藥物組合物，其中含有 左旋奧拉西坦化合物，W及藥學(xué)上可接受的輔料。
[0018] -種制備用于預(yù)防或治療腦梗塞所致缺血性神經(jīng)功能缺失癥的藥物組合物的方 法，其中包括將左旋奧拉西坦化合物與藥學(xué)上可接受的輔料一起配制。
[0019] 設(shè)及，使用左旋奧拉西坦化合物或含左旋奧拉西坦化合物的藥物組合物制備用于 預(yù)防或治療外傷所致神經(jīng)功能缺失癥的藥物。
[0020] -種用于預(yù)防或治療外傷所致神經(jīng)功能缺失癥的藥物組合物，其中含有左旋奧拉 西坦化合物，W及藥學(xué)上可接受的輔料。
[0021] -種制備用于預(yù)防或治療外傷所致神經(jīng)功能缺失癥的藥物組合物的方法，其中包 括將左旋奧拉西坦化合物與藥學(xué)上可接受的輔料一起配制。
[0022] 優(yōu)選地，上述含左旋奧拉西坦化合物的藥物組合物為口服制劑或注射劑。
[0023] 更優(yōu)選地，上述含左旋奧拉西坦化合物的口服制劑或注射劑，其給藥劑量為19~ 76mg/kg/天。
[0024] 設(shè)及，使用奧拉西坦化合物或含奧拉西坦化合物的藥物組合物制備用于預(yù)防或治 療腦梗塞所致缺血性神經(jīng)功能缺失癥的藥物。
[0025] -種用于預(yù)防或治療腦梗塞所致缺血性神經(jīng)功能缺失癥的藥物組合物，其中含有 奧拉西坦化合物，W及藥學(xué)上可接受的輔料。
[0026] -種制備用于預(yù)防或治療腦梗塞所致缺血性神經(jīng)功能缺失癥的藥物組合物的方 法，其中包括將奧拉西坦化合物與藥學(xué)上可接受的輔料一起配制。
[0027] 優(yōu)選地，上述含奧拉西坦化合物的藥物組合物為口服制劑或注射劑;所述口服制 劑為口服膠囊劑或片劑。
[00%]更優(yōu)選地，上述含奧拉西坦化合物的口服制劑或注射劑，其給藥劑量為76mg/kg/ 天。
[0029] 本發(fā)明制備預(yù)防或治療神經(jīng)功能缺失的含奧拉西坦或左旋奧拉西坦藥物中所使 用的奧拉西坦或左旋奧拉西坦原料純度最好是99.3% W上(光學(xué)純度），W重量百分?jǐn)?shù)計(jì)。
[0030] 為了進(jìn)一步驗(yàn)證本發(fā)明藥用效果，發(fā)明人進(jìn)行了 W下試驗(yàn)。
[0031] (一)左旋奧拉西坦動(dòng)物體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)及絕對(duì)生物利用度研究
[0032] W和混旋體奧拉西坦的藥代動(dòng)力學(xué)對(duì)比為前提的研究，確定Beagle犬的灌胃和靜 注給藥劑量為50mg/kg。
[0033] 取成年Beagle犬6條，雄雌各半，體重10.0 ±0 .化g。隨機(jī)等分成S組，每組2只，雌 雄各半。采用拉下方S交叉實(shí)驗(yàn)（見下表1)，對(duì)Beagle犬的灌胃和靜注給藥，劑量為50mg/ kg。采用左旋奧拉西坦的純度達(dá)99.3% (光學(xué)純）的樣品進(jìn)行研究，每種給藥途徑間隔一周。 灌胃給藥于動(dòng)物禁食12小時(shí)后給藥，給藥后繼續(xù)禁食3小時(shí)。給藥前取空白血，灌胃給藥后 0.083、0.25、0.5、0.75、1.0、1.5、2.0、4.0、6.0、8.0、12.0、24.0 小時(shí)；靜注給藥后 0.083、 0.25、0.5、0.75、1.0、1.5、2.0、4.0、6.0、8.0、12.0、24.0 小時(shí)從前肢靜脈取血 ImL 于肝素化 試管中，離屯、取血漿，用LC-MS-MS法測(cè)定血漿中藥物濃度。結(jié)果見下表2-7。
[0034] 表1S周期S交差拉下方實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)Beagle犬分組情況
[0036] 注:ORT為奧拉西坦;S-ORT為左旋奧拉西坦
[0037] 犬靜注和灌胃50mg/kg奧拉西坦、左旋奧拉西坦后血漿中藥物濃度分別列于表2- 4。
[0038] 表2 Beagle犬靜注50mg/kg奧拉西坦后血漿中藥物濃度(iig/mL)
[0040] ND:低于0.5iig/mL
[0041 ] 表3 Beagle犬灌胃50mg/kg左旋奧拉西坦后血漿中藥物濃度(iig/mL)
[0042]
[0043] ND:低于0.5iig/mL
[0044] 表4 Beagle犬靜注50mg/kg左旋奧拉西坦后血漿中藥物濃度(iig/mL)
[0046] ND:低于 O.^ig/mL
[0047] 表5 Beagle犬灌注50mg/kg奧拉西坦后藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)
[0049]表6 Beagle犬灌胃50mg/kg左旋奧拉西坦后藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)
[0051]表7 Beagle犬靜注50mg/kg左旋奧拉西坦后藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)
[0化2]
[0化3]由此可見:Beagle犬灌胃50mg/kg奧拉西坦后，AUCq-OO為165.04± 24.0化，清除率為 0.31 ± 0.0化/Vkg，達(dá)峰時(shí)間和達(dá)峰濃度分別為1.25 ±0.2化，39.67 ± 7.55iig/mL灌胃給 藥50mg/kg左旋奧拉西坦后，AUCo-OO為160.97 ± 27.86h，達(dá)峰時(shí)間和達(dá)峰濃度分別為1.21 ± 0.5化，41.28 ± 11.2化g/mM靜注給藥后AUCo-OO為242.72 ± 37.7化估算的絕對(duì)生物利用度為 65.76±9.12%。
[0054]得出結(jié)論:左旋奧拉西坦保留原奧拉西坦的藥代參數(shù)特征。
[0化5](二）毒理試驗(yàn)
[0056] 在化P實(shí)驗(yàn)條件下比較左旋奧拉西坦和奧拉西坦的ICR小鼠毒性，設(shè)定劑量為5g/ kg，每組20只動(dòng)物，雌雄各半，用0.5 % CMC液配制后口服灌服。結(jié)果顯示：兩組動(dòng)物活動(dòng)正 常，無明顯毒性呈現(xiàn)，連