一種以異戊醛為原料合成普瑞巴林的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及普瑞己林的技術(shù)領(lǐng)域，尤其設(shè)及一種W異戊醒為原料合成普瑞己林的 方法。
【背景技術(shù)】 陽00引普瑞己林（Pregbalin)，化學(xué)名稱為做-3-氨甲基-5-甲基己酸，是Pfizer公司 研發(fā)的新型丫-氨基下酸（GABA)受體括抗劑。2004年7月首次經(jīng)歐盟批準W商品名Lyrica 上市，用于治療成年患者的部分癒癡發(fā)作。2005年6月經(jīng)美國食品與藥品管理局（抑A)批 準在美國上市。2006年3月，增加了新的適應(yīng)癥，用于治療廣泛性焦慮障礙和社交性焦慮障 礙，2009年又獲準用于治療脊髓損傷、外傷、多發(fā)性硬化癥、糖尿病性神經(jīng)疼痛和帶狀瘤疹 神經(jīng)疼痛，使其臨床應(yīng)用得到進一步擴展，成為全球楊銷藥之一。其結(jié)構(gòu)如式1所示：
[0003]
[0004] 中國專利CN101555240A公開了一種普瑞己林的制備方法，該方法采用非均相氨 化催化劑催化氨化3-氯基-5-甲基-己-3-締酸乙醋制備3-氨基甲基一 5 -甲基乙酸后， 再通過（S)-扁桃酸拆分，得到（S)-普瑞己林。該方法所采用的原料來源較難，普瑞己林總 收率不高，且產(chǎn)品的純度較低。

【發(fā)明內(nèi)容】
陽0化]有鑒于此，本發(fā)明提供一種W異戊醒為原料合成普瑞己林的方法，經(jīng)該方法得到 的提純產(chǎn)品的純度較高和收率。
[0006] 一種W異戊醒為原料合成普瑞己林的方法，包括W下步驟：
[0007] (1)將異戊醒和丙二酸二乙醋W由二正丙胺和乙酸的混合物為催化劑、在環(huán)己燒 溶劑中進行Knoevenagel縮合反應(yīng)，得到2-簇乙基-5-甲基-2-己締酸乙醋（化合物A)， 反應(yīng)式如下，
[0008]
[0009] 似將所述2-簇乙基-5-甲基-2-己締酸乙醋同氯酸在堿的醇溶劑中進行邁克爾 加成，得到2-簇乙基-3-氯基-5-甲基己酸乙醋（物質(zhì)B)，反應(yīng)式如下，
[0010]
[0011] (3)將物質(zhì)B同W氯化裡為催化劑于由DMS0和水所組成的溶劑中在加熱條件下進 行脫酸反應(yīng)，得到3-氯基-5-甲基己酸乙醋（物質(zhì)C)，反應(yīng)式如下，
[0012]
[0013] (4)將物質(zhì)C在堿性條件下進行水解反應(yīng)，得到3-氯基-5-甲基己酸（物質(zhì)D)， 反應(yīng)式如下，
[0014]
[001引 （5)將物質(zhì)DW雷尼儀為催化劑進行催化加氨，得到3-(氨甲基）-5-甲基己酸的 外消旋體（物質(zhì)巧[0016]
[0017] (6)將物質(zhì)E采用脂肪酶Lipolase100T進行手性拆分，得到普瑞己林（化合物 巧，反應(yīng)式如下，
[0018]
[0019] 作為本發(fā)明的步驟（1)，其反應(yīng)的歷程為，首先丙二酸二乙醋的亞甲基受兩個吸電 子基團簇乙基的影響，具氨離子具有強烈的離去傾向而在二正丙胺弱堿的作用下產(chǎn)生亞甲 基的碳負離子。由該碳負離子作為親核試劑進攻異戊醒的幾基，從而完成加成的歷程；第二 步，加成產(chǎn)物上的徑基與鄰位碳上的氨發(fā)生消去反應(yīng)。由于與徑基相鄰的碳原子，一個是位 于幾基碳的鄰位上，另一個位于丙二酸二乙醋上的亞甲基，在消去反應(yīng)階段，存在著兩種選 擇消去的產(chǎn)物，因而本反應(yīng)存在一定的副產(chǎn)品。催化劑的用量較佳地為0.6~1，W異戊醒 和丙二酸二乙醋的總質(zhì)量為1計。催化劑的配比，不做特別限定，例如可W為1:0.8~1. 4。 至于環(huán)己燒溶劑的用量可根據(jù)實際需要做常規(guī)調(diào)整，其用量多少對收率無明顯影響，例如 其用量可W為50ml，W二正丙胺的質(zhì)量為Ig計。
[0020] 本發(fā)明不對異戊醒和丙二酸二乙醋的物質(zhì)量（摩爾數(shù)）之比作出具體的限定。 為了提高該步反應(yīng)的收率，可使得丙二酸二乙醋稍微過量，兩者的物質(zhì)量可W1:1. 05~ 1. 14,優(yōu)選為1:08。反應(yīng)的溫度W70~80°C為宜，于此反應(yīng)溫度基礎(chǔ)下反應(yīng)時間W6~12h 為宜，少于該反應(yīng)時間，則該步驟的收率相應(yīng)下降，但多余該反應(yīng)時間，并不可提高收率。。
[0021] 作為本發(fā)明的邁克爾加成反應(yīng)，其反應(yīng)的原理已為本領(lǐng)域技術(shù)人員所了解，在此 不再寶述。本發(fā)明的邁克爾加成反應(yīng)溫度例如可W為20~35°C，于該溫度的基礎(chǔ)上，可將 反應(yīng)時間選擇為2~地。氯酸的用量理論上與加成的底物等摩爾，但氯酸作為親核試劑，基 于該步反應(yīng)的收率，可使得氯酸稍微過量，兩者的物質(zhì)量可W1. 02~1. 08,優(yōu)選為1:1. 05。 至于，該步反應(yīng)的場所醇溶劑，W。~C4醇，例如乙醇、異丙醇、甲醇等。至于堿，可采用無 機堿，例如氨氧化鋼、氨氧化鐘等。
[0022] 作為本發(fā)明的脫簇反應(yīng)，其溫度對產(chǎn)物的影響至關(guān)重要。應(yīng)的溫度優(yōu)選為130~ 150°C，于此溫度下，反應(yīng)的時間為1~化。W氯化裡作為催化劑，氯化裡所含有的裡離子具 有較好的硬性，可顯著降低脫簇所需要的溫度，從而避免溫度過高所引起的氯基少量水解。 氯化裡的用量優(yōu)選為0. 1~0. 5,W物質(zhì)B的質(zhì)量為1計。溶劑的用量對收率無至關(guān)重要的 影響。其配比較佳地為，DMS0和水的體積比為15~30 :1。
[0023] 作為本發(fā)明的水解反應(yīng)，參與水解反應(yīng)的底物中所含有簇酸乙醋基和氯基。本領(lǐng) 域的技術(shù)人員所知曉，氯基水解的歷程中存在酷胺，而酷胺穩(wěn)定性非常好，其進一步地水解 產(chǎn)生胺和簇酸所需要的條件較為苛刻。因而，在簇酸乙醋基和氯基并存的情況下，簇酸乙醋 基要顯得容易得多，其優(yōu)先水解。本發(fā)明優(yōu)選為在堿性條件下使得簇酸乙醋水解，W提高該 步的收率。但為了最大化地將氯酸的水解降低為零，其堿性不能過強，溫度不能過高。例如， 堿的用量為可使反應(yīng)抑為8~10為宜，水解反應(yīng)的溫度為15~30°C，水解反應(yīng)的時間為 0. 5~比。
[0024] 前述，加氨反應(yīng)，指氨氣與雙鍵發(fā)生加成得到飽和碳碳單鍵。于本發(fā)明中，采用雷 尼儀作為催化劑，雷尼儀具有較強的催化活性，可顯著提高加氨反應(yīng)的催化轉(zhuǎn)化率。雷尼儀 的用量W4~8%為宜，W2-簇乙基-3-氯基-5-甲基己酸乙醋的質(zhì)量為100%計。較佳 地，加氨反應(yīng)的溫度為90~120°C。相應(yīng)地，反應(yīng)的壓力為10~lebarQbar為100化a)。 氨氣的流量不做限定，可采用本領(lǐng)域催化加氨常用的徑基流量，或者根據(jù)實際作出常規(guī)的 選擇。
[00巧]作為本發(fā)明的手性拆分，可采用憐酸鐘的緩沖溶液（例如抑約為7. 5、濃度為 0.Immol)將3-(氨甲基）-5-甲基己酸的外消旋體溶解，加入用量為0. 15~0. 3 (W物質(zhì)E 的質(zhì)量為1計）的脂肪酶Lipolase100T，控溫至30°C使得脂肪酶Lipolase100T對外消 旋體進行轉(zhuǎn)化反應(yīng)。待其轉(zhuǎn)化反應(yīng)24h后，可用鹽酸將抑調(diào)節(jié)至酸性，用乙酸乙醋萃取。將 所得到的萃取液注入手性氣相色譜柱，W完成兩種光學(xué)異構(gòu)體的分離。
[00%] 本發(fā)明W價廉、易得的異戊醒為原料，經(jīng)過Knoevenagel縮合反應(yīng)、邁克爾加成、 脫簇、水解、加氨反應(yīng)和手性拆分，得到普瑞己林。該反應(yīng)路線簡單，其每步反應(yīng)的收率都較 高，由此保證了最終普瑞己林的總收率和純度。
【具體實施方式】
[0027] 下面結(jié)合實施例來進一步說明本發(fā)明的技術(shù)方案。 陽0測 實施例1
[0029] 在反應(yīng)容器中置入異戊醒、用量為0.6的由質(zhì)量之比為1:1.4的二正丙胺和乙酸 所組成混合物（W異戊醒和丙二酸二乙醋的總質(zhì)量為100%計）、50ml環(huán)己燒（W二正丙 胺為Ig計），將此混合物控溫至7〇°C。再加入1. 05物質(zhì)量的丙二酸二乙醋（W異戊醒的 物質(zhì)量為1計），恒溫至70°C，不斷攬拌下使之反應(yīng)12h，過濾，蒸饋，乙酸洗，得到2-簇乙 基-5-甲基-2-己締酸乙醋，將此命名為化合物A。
[0030] 在反應(yīng)容器中置入上述化合物A、質(zhì)量為3的乙醇（W化合物A的質(zhì)量為1計）， 調(diào)節(jié)溫度到20°C，慢慢滴入物質(zhì)量為1. 02的HCN(W化合物A的物質(zhì)量為1計）。待反應(yīng) 地后，降溫至10°C過濾出固體。將固體水洗兩次，采用甲醇：水為3 :2的混合液進行重結(jié) 晶，得到2-簇乙基-3-氯基-5-甲基己酸乙醋，將此命名為物質(zhì)B。
[0031] 在反應(yīng)容器中置入上述物質(zhì)B、體積比為30 :1的DMS0和水混合溶劑、用量為0. 1 的氯化裡（W物質(zhì)B的質(zhì)量為1計）?？販刂?30°C，回流攬拌下，反應(yīng)的時間為化。采用 常規(guī)的分離手段，分離出3-氯基-5-甲基己酸乙醋，將此命名為物質(zhì)C。
[0032] 在反應(yīng)容器中置入上述物質(zhì)C、水和五分之四的質(zhì)量分數(shù)為10~30%的氨氧化鋼 水溶液W使得piH值為8?？販刂?5°C，逐步滴入剩余的氨氧化鋼水溶液W維持反應(yīng)體系pH 值為8。待水解為比，用常規(guī)的分離手段，分離出3-氯基-5-甲基己酸乙酸，將此命名為物 質(zhì)D。
[0033] 在耐壓的反應(yīng)蓋中置入上述化合物D、質(zhì)量為4%的用碳負載雷尼儀催化劑（W化 合物6的質(zhì)量為100%計），調(diào)節(jié)加壓裝置的壓力為％曰'，溫度為為80°(：，先通入氮氣去除 氧氣，然后通入氨氣進行反應(yīng)。待反應(yīng)的時間為1化后，停止反應(yīng)。將上述混合物加入至乙 醇中，過濾掉固體。將液相蒸饋掉乙醇，得到3-(氨甲基）-5-甲基己酸的外消旋體，將此命 名為物質(zhì)E。
[0034] 將上述E采用憐酸鐘的緩沖溶液（例如抑約為7. 5、濃度為0.Immol)將3-(氨 甲基）-5-甲基己酸的外消旋體溶解，加入用量為0. 15 (W物質(zhì)E的質(zhì)量為1計）的脂肪酶 LipolaselOOT，控溫至30°C使得脂肪酶LipolaselOOT對外消旋體進行轉(zhuǎn)化反應(yīng)。待其 轉(zhuǎn)化反應(yīng)24h后，可用鹽酸將抑調(diào)節(jié)至酸性，用乙酸乙醋萃取。將所得到的萃取液通過手 性氣相色譜柱，W完成兩種光學(xué)異構(gòu)體的分離，得到普瑞己林。本例中總收率為29. 2%，經(jīng) HPLC測得其純度為98. 3%。 陽0對實施例2
[0036] 在反應(yīng)容器中置入異戊醒、用量為1的由質(zhì)量之比為1:0.8的二正丙胺和乙酸所 組成混合物（W異戊醒和丙二酸二乙醋的總質(zhì)量為100%計）、50ml環(huán)己燒（W二正丙胺為 Ig計），將此混合物控溫至80°C。再加入1. 14物質(zhì)量的丙二酸二乙醋（W異戊醒的物質(zhì)量 為1計），恒溫至80°C，不斷攬拌下使之反應(yīng)化，過濾，蒸饋，乙酸洗，得到2-簇乙基-5-甲 基-2-己締酸乙醋，將此命名為化合物A。
[0037] 在反應(yīng)容器中置入上述物質(zhì)B、體積比為15 :1的DMS0和水混合溶劑、用量為0.5 的氯化裡（W物質(zhì)B的質(zhì)量為1計）。控溫至150°C，回流攬拌下，反應(yīng)的時間為比。采用 常規(guī)的分離手段，分離出3-氯基-5-甲基己酸乙醋，將此命名為物質(zhì)C。
[0038] 在反應(yīng)容器中置入上述物質(zhì)C、水和五分之四的質(zhì)量分數(shù)為10~30%的氨氧化鋼 水溶液W使得抑值為10?？販刂?0°c，逐步滴入剩余的氨氧化鋼水溶液W維持反應(yīng)體系 抑值為10。待水解為0.化，用常規(guī)的分離手段，分離出3-氯基-5-甲基己酸乙酸，將此命 名為物質(zhì)D。
[0039] 在耐壓的反應(yīng)蓋中置入上述化合物B、質(zhì)量為8%的用碳負載雷尼儀催化劑（W化 合物B的