激酶的活性產(chǎn)生抗增殖、抗迀移、促凋亡作用。具 體地說，本發(fā)明化合物I的多晶型物可通過對EGFR和Her2酪氨酸激酶的抑制作用，用于預(yù)防 和治療一種或多種erbB受體酪氨酸激酶敏感的腫瘤，尤其是EGFR或Her2高表達(dá)及EGF驅(qū)動(dòng) 的腫瘤。包括實(shí)體腫瘤如膽管、骨、膀胱、腦/中樞神經(jīng)系統(tǒng)、乳房、結(jié)直腸、子宮內(nèi)膜、胃、頭 和頸、肝、肺(尤其是非小細(xì)胞肺癌）、神經(jīng)元、食道、卵巢、胰腺、前列腺、腎臟、皮膚、睪丸、甲 狀腺、子宮和外陰的癌癥，非實(shí)體腫瘤如白血病、多發(fā)性骨髓瘤或淋巴瘤。
【附圖說明】：
[0085] 圖1化合物I無定形物的X-射線粉末衍射圖譜。
[0086] 圖2化合物I晶型A的X-射線粉末衍射圖譜。
[0087] 圖3化合物I晶型A的差示掃描量熱圖譜。
[0088] 圖4化合物I晶型B的X-射線粉末衍射圖譜。
[0089] 圖5化合物I晶型B的差示掃描量熱圖譜。
[0090] 圖6化合物I晶型C的X-射線粉末衍射圖譜。
[0091 ]圖7化合物I晶型D的X-射線粉末衍射圖譜。
[0092]圖8化合物I晶型A、B、C、D之間的關(guān)系。
【具體實(shí)施方式】
[0093]下面通過具體的制備實(shí)施例和生物學(xué)試驗(yàn)例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但是，應(yīng)當(dāng)理解 為，這些實(shí)施例和試驗(yàn)例僅僅是用于更詳細(xì)具體地說明之用，而不應(yīng)理解為用于以任何形 式限制本發(fā)明。本發(fā)明對試驗(yàn)中所使用到的材料以及試驗(yàn)方法進(jìn)行一般性和/或具體的描 述。雖然為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的所使用的許多材料和操作方法是本領(lǐng)域公知的，但是本發(fā)明仍 然在此作盡可能詳細(xì)描述。本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚，在下文中，如果未特別說明，本發(fā)明所用 材料和操作方法是本領(lǐng)域公知的。
[0094]本發(fā)明所用的檢測儀器：
[0095] (1)核磁共振譜
[0096] 儀器型號:Varian IN0VA-400核磁共振儀。
[0097] 測試條件:溶劑DMS〇-d6。
[0098] (2)高分辨質(zhì)譜
[0099] 儀器型號：Q-Tof micro質(zhì)譜儀。
[0100] 測試條件:ESI。
[0101] (3)X_射線粉末衍射儀
[0102] 輻射源:Cu革巴Κα輻射。
[0103] 樣品處理:樣品研細(xì)后，置于標(biāo)準(zhǔn)樣品架中測定。
[0104] (4)差不掃描量熱分析
[0105] 儀器型號:NETZSCH熱分析儀。
[0106] 測試條件：50 Γ10 Γ/min。
[0107] 按照CN102030742A中描述的方法可以制備化合物II，如實(shí)施例1所示。
[0108] 實(shí)施例1:Ν-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基亞砜基）乙基氨基）甲 基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺(化合物II)的制備：
[0109] a. Boc保護(hù)的2-巰基乙胺的制備:
[0110]
[0111] 在反應(yīng)瓶中加入二碳酸二叔丁酯35.3g、2-巰基乙胺鹽酸鹽20.4g和200ml二氯甲 烷，并在冰浴條件下分批加入三乙胺25ml，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過夜，加入過量0.5M的鹽酸溶液洗 滌，有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑得Boc保護(hù)的2-巰基乙胺8g (油狀液體），產(chǎn)率87 %。
[0112] b. Boc保護(hù)的2-甲硫基乙胺的制備:
[0113]
[0114] 冰浴、氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，將NaH 4.8g分批加入Boc保護(hù)的2-巰基乙胺28g的無水四 氫呋喃（250ml)溶液中，升至室溫反應(yīng)lh，冰浴條件下滴加12ml碘甲燒的四氫呋喃溶液，滴 畢后室溫反應(yīng)約lh，加入飽和碳酸鈉溶液淬滅反應(yīng)，將反應(yīng)液傾入水中，乙酸乙酯萃取，有 機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑得油狀液體。柱層析得到Boc保護(hù) 的2-甲硫基乙胺14.2g，產(chǎn)率47%。
[0115] c .Boc保護(hù)的2-甲亞砜基乙胺的制備:
[0116]
[0117] 冰浴條件下，將Boc保護(hù)的2-甲硫基乙胺14.0g溶于甲醇中，滴加高碘酸鈉的水溶 液，加畢后室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過夜，過濾，二氯甲烷洗滌濾餅，減壓蒸除濾液中的有機(jī)溶劑，加入 飽和氯化鈉溶液，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鎂干燥，過濾減壓蒸除溶劑得Boc保護(hù)的2-甲亞 砜基乙胺13.2g(油狀物），產(chǎn)率87%。
[0118] d.Boc保護(hù)的2-甲亞砜基乙胺鹽酸鹽的制備:
[0119]
[0120] 將Boc保護(hù)的2-甲亞砜基乙胺12g溶于無水乙醚中，通入鹽酸氣體，TLC檢測原料反 應(yīng)完畢，減壓蒸除溶劑得Boc保護(hù)的2-甲亞砜基乙胺鹽酸鹽6.8g(油狀物），產(chǎn)率82%。
[0121] e.N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基亞砜基）乙基氨基）甲基)-2- 呋喃基)_喹唑啉-4-胺的制備：
[0122]
[0123] 將化合物5-(4-(4-(3-氟芐氧基)-3_氯苯胺基)-6_喹唑啉基)呋喃-2-甲醛對甲苯 磺酸鹽12g溶于二氯甲烷/甲醇（3:1)的混合溶液中，加入12ml三乙胺攪拌反應(yīng)lOmin，加入 2-甲亞砜乙胺鹽酸鹽6.0g，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)，TLC檢測原料反應(yīng)完畢，冰浴下分批加入硼氫化 鈉2.0g，TLC檢測反應(yīng)完畢，加入適量二氯甲烷，飽和氯化銨溶液洗滌，飽和氯化鈉溶液洗 滌，無水硫酸鈉干燥，柱層析得黃色固體7.3g，即為N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基亞砜基）乙基氨基）甲基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺(化合物II)，產(chǎn)率69%。
[0124] Α-ΝΜΚαΟΟΜΗζ,ΟΜΒΟ-?^,δρρπΟΑ.Θ〗^，！!!）』·。..。，！!!），8.92(s，lH)，8.41(t， 1H ,J = 6.6Hz) ,7.93(d,lH,J = 7.8Hz) ,7.64(dd,lH ,J = 2.4Hz ,J = 9Hz) ,7.50(d,lH ,J = 7.8Hz),7.48(d,lH ,J = 9.6Hz),7.36(d,lH ,J = 9Hz),7.25(d,lH ,J = 3.0Hz),7.22(dd,lH ,J = 2.4Hz ,J = 9Hz) ,7. ll(d,lH,J = 7.2Hz) ,7.25(d,lH,J = 3.0Hz) ,5.32(s,2H) ,4.47(s, 2H),3.51(t,2H ,J = 7.2Hz),2.67(t,2H ,J = 7.2Hz),2.29(s,3H)〇
[0125] MS(m/z):[M-H]563.1389〇
[0126] 實(shí)施例2:N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-( (2-(甲基亞砜基）乙基氨基）甲 基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺二甲苯磺酸鹽(化合物I)的制備
[0127] 參照CN102030742A的制備方法，將化合物II 2g(3.54mmol)加入10ml四氫呋喃中， 攪拌溶解，加入對甲苯磺酸1.83g (10.6mmol)的乙醇溶液，迅速析出黃色固體，抽濾，晾干， 得3.01g N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基亞砜基）乙基氨基）甲基)-2-呋 喃基)-喹唑啉-4-胺二甲苯磺酸鹽(黃色固體），收率93.5 %。
[0128] X-射線粉末衍射表明該產(chǎn)物為無定形物，X-RH)圖譜見圖1所示。
[0129] MS(m/z):[M-H]907.1713〇
[0130] 核磁共振譜:4、COSY譜(600MHz，DMS〇-d6)
[0131] 測試結(jié)果：
[0132]
! α
[0133] 表1核磁共振1H、C0SY譜數(shù)據(jù)列表
[0134]
[0135]
[0136] 實(shí)施例3:N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-( (2-(甲基亞砜基）乙基氨基）甲 基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺二甲苯磺酸鹽(化合物I)晶型C的制備
[0137] 將化合物I 2g加入40ml四氫呋喃和5ml水的混合體系中，回流溶解，降溫析晶，抽 濾，晾干，得1.6g黃色結(jié)晶性粉末，收率80%。將得到的產(chǎn)物進(jìn)行X-射線粉末衍射，結(jié)果表明 該產(chǎn)物為化合物I晶型C，X-Rro圖譜見圖6所示。
[0138] 實(shí)施例4:N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基亞砜基）乙基氨基）甲 基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺二甲苯磺酸鹽(化合物I)晶型A的制備
[0139] 將化合物I晶型C 2g在80 °C條件下烘干1小時(shí)，得黃色結(jié)晶性粉末，將得到的產(chǎn)物 進(jìn)行X-射線粉末衍射，結(jié)果表明該產(chǎn)物為化合物I晶型A，X-RH)圖譜見圖2所示;DSC檢測數(shù) 據(jù)顯示晶型A在240.82~255.59 °C熔融分解，差示掃描量熱(DSC)圖譜見圖3所示。
[0140] 實(shí)施例5:N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基亞砜基）乙基氨基）甲 基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺二甲苯磺酸鹽(化合物I)晶型D的制備
[0141] 將化合物I 2g加入40ml乙醇和6ml水的混合體系中，回流溶解，降溫析晶，抽濾，晾 干，得1.7g黃色結(jié)晶性粉末，收率85