一種托匹司他的制備工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種5-(2-氰基4-吡啶基)-3-(4-吡啶 基)-1，2,4_三唑(托匹司他）的制備工藝。
【背景技術(shù)】
[0002] 托匹司他(Topiroxostat，CAS: 577778-58-6)，化學(xué)名稱：5-(2-氰基 4-吡啶基)-3-(4-P比啶基）_1，2，4-三挫，英文名稱：4-[5_(Pyridin-4-yl )_1H_1，2，4_triazol-3-yl ] pyridine-2-carbonitrile，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] 該藥品由日本富士制藥工業(yè)株式會社研發(fā)，具有選擇性和可逆性地抑制黃嘌呤氧 化還原酶，為非嘌呤類黃嘌呤氧化酶選擇性抑制劑，可降低血清尿酸水平;該藥于2004年開 始進(jìn)行臨床試驗，I期及Π 期臨床試驗由日本富士制藥工業(yè)株式會社進(jìn)行，m期臨床由日本 三和化學(xué)工業(yè)株式會社與富士制藥工業(yè)株式會社共同進(jìn)行，結(jié)果顯示:本品在826例痛風(fēng)及 高尿酸血癥患者的給藥試驗中確定了其有效性及安全性，并于2013年6月以適應(yīng)癥(痛風(fēng)、 高尿酸血癥)被批準(zhǔn)生產(chǎn)銷售。
[0005] 目前關(guān)于托匹司他的制備已報道的幾種合成方法，如下：
[0006] 1、專利CN1561340A中公開了異煙酸酸甲酯-N-氧化物經(jīng)由 成2-氰基異煙酸甲酯，繼而將其制成酰肼，最后使其與4-氰基吡啶縮合的方法制備成托匹 司他(實施例12)，具體制備工藝為：
[0007]
[0008] 本專利中公開的第二種制備工藝為：由異煙酸N-氧化物獲得酰肼后，經(jīng)由 ReissertHenze反應(yīng)導(dǎo)入氰基，再與4-氰基吡啶縮合的方法(實施例39)，具體反應(yīng)路線為：
[0009] UPi > …X..,.…、
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[0010] 同時，中國專利CN1826335A也公開了以4-氰基吡啶N-氧化物為起始原料，與異煙 酰肼縮合形成三氮唑后，經(jīng)由ReissertHenze反應(yīng)導(dǎo)入氰基獲得化合物的方法，具體反應(yīng)路 線為：
[0011]
[0012] 上述三種方法共同特點是通過ReissertHenze反應(yīng)導(dǎo)入氰基，但是該反應(yīng)中使用 的反應(yīng)物三甲基硅氰是劇毒化合物，并且價格昂貴，操作危險性高，對環(huán)境污染較大。
[0013] 2、專利CN104151297A公開了由異煙酸甲酯-N-氧化物為起始原料，在銅催化劑 (CuX)與金屬氰化物及二甲氨基甲酰氯存在下，生成2-氰基異煙酸甲酯，經(jīng)肼解得到2-氰基 異煙肼，最后與4-氰基吡啶縮合得到托匹司他粗品，此方法中采用氰化鈉、氰化鉀、氰化鋅、 氰化銅同樣為劇毒反應(yīng)試劑，操作危險性高，而且對環(huán)境污染較大。反應(yīng)路線如下：
[0014]
[0015] 3、為避免上述三甲基硅氰劇毒化合物和劇毒金屬氰化物的應(yīng)用， CN201310713972.0報道了以異煙酸甲酯與甲酰胺或甲酰胺混合物在硫酸、硫酸亞鐵和雙氧 水的環(huán)境中反應(yīng)得到2-甲酰胺異煙酸甲酯，經(jīng)脫水反應(yīng)得到2-氰基異煙酸甲酯，該路線采 用酰胺法上氰基，安全性較高，但酰胺化反應(yīng)工藝繁瑣，實驗過程中要用到大量的甲酰胺和 濃硫酸，對生產(chǎn)設(shè)備要求較高，且后處理過程較為繁瑣；另外產(chǎn)率較低，最終得到目標(biāo)化合 物2-氰基異煙酸甲酯產(chǎn)率只有30%，增加了生產(chǎn)成本。具體反應(yīng)路線為：
[0016]
[0017] 4、專利CN201510341212.0報道了利用安全價廉的氰基化試劑亞鐵氰化鉀，在銅催 化劑的存在下，與2-氯-4-氰基吡啶進(jìn)行縮合制得托匹司他，該工藝路線避免使用劇毒的氰 化鉀、氰化鈉、三甲基硅氰等氰基化試劑，減少環(huán)境危害。但化合物4-氰基吡啶N-氧化物和 異煙酰肼原料來源價格昂貴，其氰基化反應(yīng)收率較低（77-81%);另外用到價格昂貴的配 體，反應(yīng)消耗大量的堿，反應(yīng)需氮氣保護(hù)，條件苛刻，工業(yè)化成本高。其合成路線如下所示：
[0018]
[0019] 5、陳云等在文獻(xiàn)"托比司他的合成工藝改進(jìn)"中報道了以2-氰基異煙酸甲酯為原 料，經(jīng)水解和酰化反應(yīng)制得關(guān)鍵中間體Boc保護(hù)的2-腈基異煙酰肼;經(jīng)TsOH脫保護(hù)得2-氰基 異煙酰肼3/2對甲苯磺酸鹽;再與4-氰基吡啶經(jīng)縮合反應(yīng)合成托比司他，總收率32% ;該路 線采用價格昂貴的2_氰基異煙酸甲酯作起始原料，堿水解得到2-氰基異煙酸經(jīng)價格昂貴的 DCC和HOBt縮合成酰肼，反應(yīng)需無水條件且副反應(yīng)多，當(dāng)中還用到氨基保護(hù)和脫保護(hù)操作， 步驟繁瑣、收率低、反應(yīng)成本高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。具體反應(yīng)路線為：
[0020]
[0021 ] 6、文獻(xiàn) "TetrahedronLett，2008,49 (28): 4369-4371" 報道了 以下兩種合成路線：
[0022] 路線一：以異煙酸-N-氧化物為起始原料，在低溫和氬氣保護(hù)條件下與Boc-肼反應(yīng) 得Boc-肼衍生物，該路線操作步驟較多，尤其是先執(zhí)行保護(hù)步驟，后經(jīng)過去保護(hù)步驟，而且 也用到劇毒、昂貴的三甲基硅氰(TMSCN)，操作危險性高，且成本較高。其合成路線如下所 示：
[0023]
[0024] 路線二：以較為廉價的氰化鋅試劑引入氰基，但氰化鋅毒性較大，但用量較大，且 氰化步驟的收率僅有66%，操作中危險性很高，對環(huán)境污染嚴(yán)重，且反應(yīng)溫度較高，總收率 也較低。其合成路線如下所示：
[0025]
[0026] 綜上，傳統(tǒng)合成方法反應(yīng)中有的需使用劇毒的氰化試劑，反應(yīng)結(jié)束后重金屬污染 嚴(yán)重;有的反應(yīng)需高溫高壓條件下進(jìn)行，生產(chǎn)設(shè)備要求高，催化劑合成困難，配體價格昂貴， 投入大;有的三廢排放嚴(yán)重，反應(yīng)條件苛刻，不具備工業(yè)化、環(huán)保的生產(chǎn)要求。所以有必要尋 求一種能簡化工藝步驟、降低生產(chǎn)成本、減少環(huán)境污染和提高收率的新的托匹司他的合成 方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0027]為解決現(xiàn)有技術(shù)存在的上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種新的托匹司他制備方 法。該方法避免使用劇毒物質(zhì)、安全環(huán)保、操作簡單、反應(yīng)時間短、反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)品成本 低、純度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0028]本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0029] -種托匹司他的制備工藝，其特征在于，該方法包括如下步驟：
[0030] 1)以2-氯異煙酸和亞鐵氰化鉀為原料，在催化劑作用下進(jìn)行氰基化反應(yīng)得到2-氰 基異煙酸；
[0031] 2)2-氰基異煙酸和水合肼在酰胺縮合劑和縛酸劑作用下反應(yīng)得到2-氰基異煙酰 肼；
[0032] 3)2-氰基異煙酰肼與4-氰基吡啶縮合得到托匹司他;其合成路線如下：
[0033]
[0034] 優(yōu)選的，步驟1)中，所述催化劑為碘化銀-聚乙二醇-碘化鉀，所述的2-氯異煙酸、 亞鐵氰化鉀、碘化銀、聚乙二醇和碘化鉀的投料摩爾比1:0.1~0.5:0.01~0.1:0.01~0.1: 0.01 ~0.1，更優(yōu)選1:0.2:0.03:0.04:0.03。
[0035]優(yōu)選的，步驟1)中，所述亞鐵氰化鉀為無水亞鐵氰化鉀或三水合亞鐵氰化鉀。所述 聚乙二醇的分子量范圍是200-20000。
[0036] 優(yōu)選的，步驟1)中，反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、苯、甲苯、N，N_二甲基甲 酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、1，4_二氧六環(huán)或N-甲基吡咯烷酮;反應(yīng)溫度為60-120°C，反應(yīng) 時間2-12小時。
[0037] 優(yōu)選的，步驟2)中，所述酰胺縮合劑為二氯化磷酸苯酯(PDCP)，縛酸劑為N，N_二異 丙基乙胺。
[0038] 優(yōu)選的，步驟2)中，2-氯異煙酸、水合肼、酰胺縮合劑和縛酸劑的摩爾比為1:1.1~ 1.5:1.0~1.4:1.2~2;反應(yīng)的溶劑為三氯甲烷、二氯甲烷。
[0039] 優(yōu)選的，步驟3)中，2-氰基異煙酰肼與4-氰基吡啶在甲醇溶劑中，甲醇鈉為催化 劑，縮合關(guān)環(huán)得到托匹司他。
[0040] 現(xiàn)階段化合物托匹司他中氰基的引入方法主要有兩種：
[0041 ]其一，利用氰化試劑引入氰基，此方法較為簡便但要使用劇毒氰化物，對于生產(chǎn)操 作及廢液后處理要求較高，存在較大安全隱患；傳統(tǒng)氰基化試劑有氰化鈉(NaCN)，氰化鉀 (KCN)，TMSCN，Zn(CN)2，CuCN，（CH3)2C(OH)CN等。但是NaCN和KCN劇毒；Zn(CN)2和CuCN毒性 大，并且因為需要化學(xué)計量使用，會造成嚴(yán)重的重金屬污染，部分制備方法還需要用到昂貴 的過渡金屬或有機(jī)配體;TMSCN容易吸潮，處理不方便，與（CH 3)2C(OH)CN-樣均會在反應(yīng)過 程中放出劇毒的氰化氫氣體，造成環(huán)境嚴(yán)重污染。CN201510341212.0報道了利用安全價廉 的亞鐵氰化鉀作氰基化試劑，在銅催化劑、配體和堿的存在下，與2-氯-4-氰基吡啶進(jìn)行縮 合制得托匹司他，該工藝路線避免使用劇毒的氰化鉀、氰化鈉、三甲基硅氰等氰基化試劑， 減少環(huán)境危害，但4-氰基吡啶N-氧化物和異煙酰肼原料來源價格昂貴，其氰基化反應(yīng)收率 較低；另外反應(yīng)消耗大量的堿和價格昂貴的配體，反應(yīng)需氮氣保護(hù)，條件苛刻，工業(yè)化成本 尚。
[0042] 其二，采用酰胺法上氰基，安全性較高，但此方法操作繁瑣，實驗過程中要用到大 量的甲酰胺和濃硫酸，對設(shè)備要求高，且后處理過程較為繁瑣；另外產(chǎn)率較低，最終得到目 標(biāo)化合物2_氰基異煙酸甲酯產(chǎn)率只有30%。
[0043] 相對于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明具有以下的有益效果：
[0044] (1)在專利CN1561340A和CN1826335A等中，由羧酸生成酰肼都是采用了兩步反應(yīng)， 先將異煙酸或其N-氧化物與S0C12?；?，加入甲醇酯化得到異煙酸甲酯，再和水合肼反應(yīng)生 成酰肼。我們通過大量試驗發(fā)現(xiàn)，如果直接加入酰胺縮合劑可以直接用羧酸和水合肼發(fā)生 反應(yīng)得到酰肼，通過對本步反應(yīng)的工藝改進(jìn)，本發(fā)明采用酰胺縮合劑二氯化磷酸苯酯 (rocp)來催化反應(yīng)的進(jìn)行，采用N，N-二異丙基乙胺作縛酸劑，這樣不僅縮短了反應(yīng)步驟，而 且，反應(yīng)的收率明顯提高(90%以上），工藝成本明顯降低；同時用更廉價易得的原料2-氯異 煙酸原料，避免了具有腐蝕性的二氯亞砜等氯化劑的使用，適合工