布他比妥晶型的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種布他比妥晶型，其X射線粉末衍射圖在8.1±0.2°、16.5±0.2°、21.5±0.2°、23.0±0.2°、24.8±0.2°、33.4±0.2°2θ處具有特征峰。本發(fā)明布他比妥晶型，為一種新的晶型，顏色為白色片狀結(jié)晶，歸一化純度≥99.9％。
【專利說明】
布他比妥晶型
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及一種布他比妥晶型。
【背景技術(shù)】
[0002] 布他比妥為中效巴比妥類，其作用以及作用機(jī)制與異戊巴比妥類似。除用于治療 單純性失眠外，尚有抗驚厥作用，可用于小兒高燒、破傷風(fēng)、子癇、腦膜炎、腦炎和中樞興奮 藥中毒引起的驚厥治療，還可用于癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療。專利CN103787988B報(bào)道了合成了 布他比妥的方法，主要通過5-烯丙基-5-異丁基丙二酸二乙酯與尿素進(jìn)行縮合得到布他比 安。
[0003] 目前為止，未發(fā)現(xiàn)布他比妥晶型方面的報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是提供一種布他比妥晶型，本晶型為一種新的晶型。
[0005] 本發(fā)明所述的布他比妥晶型，其粉末X-射線衍射(PXRD)圖在8.1±0.2° (100.00)、 16·5±0·2。（63·12)、21·5±0·2。（10·99)、23·0±0·2。（8·76)、24·8±0·2。（17·28)、33·4± 0.2° (5.76)2Θ處具有峰。
[0006] 該晶型的X射線粉末衍射圖還在 8 ·8±0·2°(1·06)、12·8±0·2°(1·40)、13·5± 0.2。（2.59)、15.3±0.2。（2.59)、17.6±0.2。（1.14)、17·8±0.2。（1.17)、20.6±0.2。 (1·15)、26·1±0·2。（1·17)、27·4±0·2。（1·15)、30·6±0·2。（1·10)、31·0±0·2。（1.61)、 34.5±0.2° 2Θ處具有峰。
[0007] 該晶型布他比妥的結(jié)構(gòu)為：
[0008] 上述兩組晶型數(shù)據(jù)中，第二組特征峰是對第一組特征峰的補(bǔ)充，上述括號(hào)內(nèi)數(shù)據(jù) 是譜線相對強(qiáng)度。
[0009] 本發(fā)明晶型是化學(xué)純的，通過HPLC分析，歸一化純度彡99.9%，顏色為白色片狀結(jié) 晶，其X-射線衍射(PXRD)圖、差示掃描量熱(DSC)圖和熱重分析(TGA)圖分別如圖1、圖2和圖 3所示。
[0010] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果：
[0011] 本發(fā)明布他比妥晶型，為一種新的晶型，以前從未報(bào)道，顏色為白色片狀結(jié)晶，歸 一化純度彡99.9%。
【附圖說明】
[0012] 圖1實(shí)施例1的布他比妥的粉末X-射線衍射圖。
[0013]圖2實(shí)施例1布他比妥的DSC圖。
[0014]圖3實(shí)施例1布他比妥的TGA圖。
【具體實(shí)施方式】
[0015] 下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步的描述，但非限制本發(fā)明。
[0016] 實(shí)施例1
[0017] 在500ml四口燒瓶中，加入33.5g(0.49mol)干燥的乙醇鈉固體，然后加入300ml無 水乙醇攪拌使其全部溶解，在劇烈攪拌下加入5-烯丙基-5-異丁基丙二酸二乙酯粗品67.5g (0.25mol)，然后加入干燥的尿素36.9g(0.62mol)，攪拌升溫至內(nèi)溫84°C，此時(shí)開始蒸出乙 醇，在此溫度下保溫反應(yīng)2h，在此段時(shí)間內(nèi)蒸出約120ml乙醇;繼續(xù)加熱反應(yīng)2h，內(nèi)溫仍然84 °C，此段時(shí)間內(nèi)又蒸出130ml乙醇;繼續(xù)蒸餾乙醇lh，內(nèi)溫由84°C -直升至105°C，乙醇全部 蒸餾完畢，共蒸出325ml乙醇;然后稍微拉真空至不再有液體餾出；然后向殘留油狀物中加 入300ml熱水溶解殘留物，待全部溶解后加入5g活性炭，繼續(xù)攪拌半小時(shí)，抽濾，用200ml純 化水洗滌濾餅;濾液合并，然后用1:1稀鹽酸調(diào)制體系PH=3，約需100ml左右;繼續(xù)常溫析晶 lh，抽濾，并用200ml純化水洗滌濾餅;真空干燥后得42.8g布他比妥粗品，粗品含量96.5%。
[0018] 精制：用10%乙醇水溶液重結(jié)晶，開始先加入30倍粗品質(zhì)量的乙醇水溶液1284g， 升溫至80°C，不能完全溶清，一直補(bǔ)加至2500g時(shí)全部溶清，下層無油狀物，此時(shí)再加入5g活 性炭，繼續(xù)保溫脫色〇. 5h;趁熱過濾，濾液自然冷卻析晶，然后冷卻至5 °C保溫析晶2h，抽濾， 50°(：下真空干燥211，得到39.48白色片狀結(jié)晶，析出率92%，冊^：檢測含量為99.65%，最大 雜質(zhì)0.09%。
[0019] 實(shí)施例2
[0020] 在500ml四口燒瓶中，加入34.0g(0.5mol)干燥的乙醇鈉固體，然后加入300ml無水 乙醇攪拌使其全部溶解，在劇烈攪拌下加入5-烯丙基-5-異丁基丙二酸二乙酯粗品68.5g (0.25mol)，然后加入干燥的尿素37.5g(0.64mol)，攪拌升溫至內(nèi)溫84°C，此時(shí)開始蒸出乙 醇，在此溫度下保溫反應(yīng)2h，在此段時(shí)間內(nèi)蒸出約118ml乙醇;繼續(xù)加熱反應(yīng)2h，內(nèi)溫仍然84 。(：，此段時(shí)間內(nèi)又蒸出129ml乙醇;繼續(xù)蒸餾乙醇lh，內(nèi)溫由84°C -直升至105°C，乙醇全部 蒸餾完畢，共蒸出322ml乙醇;然后稍微拉真空至不再有液體餾出；然后向殘留油狀物中加 入300ml熱水溶解殘留物，待全部溶解后加入5g活性炭，繼續(xù)攪拌半小時(shí)，抽濾，用200ml純 化水洗滌濾餅;濾液合并，然后用1:1稀鹽酸調(diào)制體系PH=3，約需102ml左右;繼續(xù)常溫析晶 lh，抽濾，并用200ml純化水洗滌濾餅;真空干燥后得43.5g布他比妥粗品，粗品含量96.8%。
[0021]精制：用20%乙醇水溶液重結(jié)晶，開始先加入20倍粗品質(zhì)量的乙醇水溶液870g，升 溫至80°C，不能完全溶清，一直補(bǔ)加至1740g時(shí)全部溶清，下層無油狀物，此時(shí)再加入5g活性 炭，繼續(xù)保溫脫色0.5h;趁熱過濾，濾液自然冷卻析晶，然后冷卻至5°C保溫析晶2h，抽濾，50 。(:下真空干燥2h，得到38.3g白色片狀結(jié)晶，析出率88.05 %，HPLC檢測含量為99.95 %，最大 雜質(zhì)0.02%。
[0022] 實(shí)施例3
[0023] 在500ml四口燒瓶中，加入37.4g(0.55mol)干燥的乙醇鈉固體，然后加入350ml無 水乙醇攪拌使其全部溶解，在劇烈攪拌下加入5-烯丙基-5-異丁基丙二酸二乙酯粗品78.8g (0.29mol)，然后加入干燥的尿素43.13g(0.72mol)，攪拌升溫至內(nèi)溫84°C，此時(shí)開始蒸出乙 醇，在此溫度下保溫反應(yīng)2h，在此段時(shí)間內(nèi)蒸出約132ml乙醇;繼續(xù)加熱反應(yīng)2h，內(nèi)溫仍然84 °C，此段時(shí)間內(nèi)又蒸出135ml乙醇;繼續(xù)蒸餾乙醇lh，內(nèi)溫由84°C -直升至105°C，乙醇全部 蒸餾完畢，共蒸出342ml乙醇;然后稍微拉真空至不再有液體餾出；然后向殘留油狀物中加 入300ml熱水溶解殘留物，待全部溶解后加入5g活性炭，繼續(xù)攪拌半小時(shí)，抽濾，用200ml純 化水洗滌濾餅;濾液合并，然后用1:1稀鹽酸調(diào)制體系PH=3，約需118ml左右;繼續(xù)常溫析晶 lh，抽濾，并用200ml純化水洗滌濾餅;真空干燥后得50.0g布他比妥粗品，粗品含量96.6%。 [0024]精制：用30%乙醇水溶液重結(jié)晶，開始先加入15倍粗品質(zhì)量的乙醇水溶液750g，升 溫至80°C，不能完全溶清，一直補(bǔ)加至1300g時(shí)全部溶清，下層無油狀物，此時(shí)再加入5g活性 炭，繼續(xù)保溫脫色0.5h;趁熱過濾，濾液自然冷卻析晶，然后冷卻至5°C保溫析晶2h，抽濾，50 。(:下真空干燥2h，得到40.8g白色片狀結(jié)晶，析出率81.5%，HPLC檢測含量為99.83%，最大 雜質(zhì)0.07%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種布他比妥晶型，其特征在于，其X射線粉末衍射圖在8.1 ± O . 2°、16.5 ± O . 2°、 21·5±0·2°、23·0±0·2°、24·8±0·2°、33.4±0.2°29處具有特征峰。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的布他比妥晶型，其特征在于，該晶型的X射線粉末衍射圖還在 8.8±0.2°、12.8±0.2°、13.5±0.2°、15.3±0.2°、17.6±0.2°、17.8±0.2°、20.6±0.2°、 26.1±0.2。、27.4±0.2。、30.6±0.2。、31.0±0.2。、34.5±0.2。29處具有峰。
【文檔編號(hào)】C07D239/62GK105884696SQ201610270742
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2016年4月27日
【發(fā)明人】張富強(qiáng), 常森, 王付榮
【申請人】山東新華制藥股份有限公司