專利名稱：一種反,反-2,4-己二烯醛醋酸酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種性信息素一蘋果蠹蛾性信息素的關(guān)鍵中間體反，反-2，4-己二烯醛醋酸酯的制備方法，屬于農(nóng)藥合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
蘋果蠹蛾Cydia pomonella(L.)原產(chǎn)歐洲，是世界著名的嚴(yán)重危害蘋果生產(chǎn)的重要入侵害蟲，是我國(guó)重要對(duì)外檢疫對(duì)象。該蟲嚴(yán)重危害蘋果、梨、沙果、杏、桃等，常常造成毀滅性危害，即便是使用大量化學(xué)藥劑進(jìn)行防治，產(chǎn)量也會(huì)損失20 - 30%以上，并且造成農(nóng)藥殘毒污染，影響水果質(zhì)量和人類健康。蘋果蠹蛾上世紀(jì)50年代入侵我國(guó)新疆，80年代傳入甘肅省河西走廊，隨后擴(kuò)散速度逐漸加快，2006-2008年，分別在甘肅東部、寧夏、內(nèi)蒙古西部和黑龍江發(fā)現(xiàn)疫情，對(duì)占據(jù)我國(guó)蘋果產(chǎn)量80%的西北黃土高原(陜西為主)和渤海灣(山東為主)2大蘋果主產(chǎn)區(qū)構(gòu)成了嚴(yán)重威脅。我國(guó)是世界第一蘋果生產(chǎn)大國(guó)，蘋果也是我國(guó)的第一大果樹，種植面積3000萬(wàn)畝，總產(chǎn)量將近2800萬(wàn)噸，占全國(guó)水果產(chǎn)量的1/4以上；近年來(lái)在國(guó)際市場(chǎng)份額逐步提高，2007年出口額達(dá)5億美元，比2002年出口額上升了 47%，是極具潛力的外向型優(yōu)勢(shì)農(nóng)產(chǎn)品，是農(nóng)民增收的主要來(lái)源。世界上許多國(guó)家和地區(qū)，特別是美國(guó)、日本和澳洲，都對(duì)蘋果蠹蛾疫區(qū)的蘋果和相關(guān)產(chǎn)品進(jìn)口實(shí)施嚴(yán)密封鎖。因此，蘋果蠹蛾的入侵危害，不僅直接嚴(yán)重危害我國(guó)蘋果生產(chǎn)，也嚴(yán)重影響日益壯大的蘋果出口產(chǎn)業(yè)。反，反-2，4-己二烯醛醋酸酯是人工合成蘋果蠹蛾性信息素反，反-8.10-十二碳二烯-1-醇的重要中間體。目前反，反-2，4-己二烯醛醋酸酯的合成報(bào)道較少，主要有三種方法:方法一以2-甲基-1，3- 二 氧戊烷-4-酮和反-1-三甲基硅烷-1-烯-3- 丁醇為起始原料經(jīng)取代、Claisen重排反應(yīng)得到重要中間體山梨酸甲酯，之后經(jīng)氫化鋁鋰還原和乙?；玫侥繕?biāo)產(chǎn)物；方法二以廉價(jià)的戊二烯為起始原料經(jīng)加成、開環(huán)、脫水、酯化反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物；方法三以山梨酸甲酯為原料經(jīng)三氯化鋁、氫化鋁鋰還原和乙?；玫侥繕?biāo)產(chǎn)物。方法一所用試劑(三甲基硅基)氨基鋰、氫化鋁鋰，價(jià)格昂貴，使用危險(xiǎn)。方法二收率極低(20%)。方法三也用到了價(jià)格昂貴且使用危險(xiǎn)的氫化鋁鋰。方法一:合成路線見附圖1，方法二:合成路線見附圖2，方法三:合成路線見附圖3，綜上所述，目前所報(bào)道的合成反，反_2，4-己二烯醛醋酸酯的方法，成本高昂，工藝危險(xiǎn)，很難適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服上述問題，提供一種反，反-2，4-己二烯醛醋酸酯的制備方法，成本低、工藝安全，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明采取的技術(shù)方案為:一種反，反-2，4-己二烯醛醋酸酯的制備方法，包括步驟如下:(1)將山梨酸與氯甲酸乙酯以物質(zhì)量比1:1投料，在溶劑中堿性條件下反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為2-3h，反應(yīng)溫度為0°C 10°C，然后過(guò)濾、除溶劑得到山梨酸混酐；(2)將山梨酸混酐與硼氫化鈉以物質(zhì)量比1:1.3投料，加入適量溶劑，在0°C 25°C進(jìn)行還原反應(yīng)，反應(yīng)4-5小時(shí)，然后進(jìn)行后處理得到反，反_2，4-己二烯醇；(3)將反，反_2，4-己二烯醇與乙酸酐以物質(zhì)量比1:1.5投料，在適量溶劑中，進(jìn)行乙?；磻?yīng)，反應(yīng)溫度控制在0°C 25°C，反應(yīng)5-6小時(shí)，然后進(jìn)行后處理得到反，反_2，4-己二烯醛醋酸酯成品。上述制備方法中，步驟(1)所述的溶劑為四氫呋喃或者乙醚，溶劑與山梨酸以質(zhì)量比10:1投料。所述的堿性條件為反應(yīng)溶液中加入三乙胺，山梨酸與三乙胺以物質(zhì)量比1:1投料。上述步驟(2)中所述的溶劑為四氫呋喃或者乙醚或者甲基四氫呋喃，溶劑與混酐以質(zhì)量比5:1投料。步驟(2)中所述的后處理為:將反應(yīng)得到的反應(yīng)液用稀鹽酸終止反應(yīng)，然后用乙酸乙酯萃取，再經(jīng)飽和NaHCO3水溶液、水、飽和食鹽水洗滌至中性后，無(wú)水硫酸鈉干燥，經(jīng)減壓蒸餾蒸去乙酸乙酯，收集80°C /12mmHg的餾分即可。步驟(3)中所述的溶劑為吡啶，吡啶與反，反_2，4-己二烯醇以物質(zhì)量比1:1.5投料。步驟(3)所述的后處理為:將反應(yīng)得到的反應(yīng)液用稀鹽酸終止反應(yīng)，然后用乙酸乙酯萃取，再經(jīng)飽和NaHCO3水溶液、水、飽和食鹽水洗滌至中性后，無(wú)水硫酸鈉干燥，經(jīng)減壓蒸餾蒸去乙酸乙酯，收集85°C 88°C /IOmmHg的餾分即可。 所述的無(wú)水硫酸鈉、四氫呋喃、乙醚、甲基四氫呋喃、甲苯、乙酸乙酯為工業(yè)級(jí)。本發(fā)明的合成路線見圖4。本發(fā)明的有益效果:(1)本發(fā)明采用廉價(jià)的山梨酸為原料，市場(chǎng)貨源充足，成本低；(2)用硼氫化鈉還原得到反，反-2，4-己二烯醇，反應(yīng)安全性高，易于工業(yè)化生產(chǎn)。本工藝解決了反，反_2，4-己二烯醛醋酸酯合成工藝中易燃易爆的弊端，避免了目前反，反_2，4-己二烯醛醋酸酯的合成中需要使用氫化鋁鋰作為還原試劑而產(chǎn)生的問題:氫化鋁鋰加熱至125°C即分解出氫化鋰與金屬鋁，并放出氫氣；在空氣中磨碎時(shí)可發(fā)火；受熱或與濕氣、水、醇、酸類接觸，即發(fā)生放熱反應(yīng)并放出氫氣而燃燒或爆炸；與強(qiáng)氧化劑接觸猛烈反應(yīng)而爆炸。(3)本工藝三步反應(yīng)總收率73.6%，高于目前文獻(xiàn)報(bào)道，反，反_2，4_己二烯醛醋
酸酯純度99%以上。(4)氫化鋁鋰的價(jià)格是硼氫化鈉的7-8倍，價(jià)格昂貴，本工藝成本僅為氫化鋁鋰工藝成本的20%。


圖1現(xiàn)有技術(shù)方法一合成路線；
圖2現(xiàn)有技術(shù)方法二合成路線；圖3現(xiàn)有技術(shù)方法三合成路線； 圖4本發(fā)明的合成路線；圖5實(shí)施例1步驟(I)混酐GC譜圖；圖6實(shí)施例1步驟(2)反，反-2，4-己二烯醇HPLC譜圖；圖7實(shí)施例1步驟(2)反，反-2，4-己二烯醇GC-MS譜圖；GC_MS譜圖中上面的譜圖為氣相(GC)譜圖、中間的譜圖為上面的譜圖為氣相(GC)譜圖的放大譜圖、下面的譜圖為對(duì)應(yīng)的質(zhì)譜(MS)譜圖。圖8為實(shí)施例1產(chǎn)物反，反-2，4-己二烯醛醋酸酯的HPLC譜圖；圖9為實(shí)施例1產(chǎn)物反，反_2，4-己二烯醛醋酸酯的GC-MS譜圖；GC_MS譜圖中上面的譜圖為氣相(GC)譜圖、中間的譜圖為上面的譜圖為氣相(GC)譜圖的放大譜圖、下面的譜圖為對(duì)應(yīng)的質(zhì)譜(MS)譜圖。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明。實(shí)施例1反，反-2，4-己二烯醛醋酸酯的制備方法，步驟如下:①在裝有溫度計(jì) 、機(jī)械攪拌和恒壓滴液漏斗的500mL三口瓶中，加入33.6g山梨酸(0.3mol)、30.3g三乙胺(0.3mol)，無(wú)水THF340g，氮?dú)獗Ｗo(hù)。冰浴冷卻，得到無(wú)色透明液體。(TC下滴加氯甲酸乙酯32.55g (0.3mol)，保持溫度不要超過(guò)10°C。滴完，繼續(xù)冰鹽浴下反應(yīng)2h。氣相監(jiān)測(cè)，反應(yīng)物消耗完全后停止反應(yīng)?？焖龠^(guò)濾除去三乙胺鹽酸鹽不溶物，濾液為黃色澄清液。45°C下減壓蒸干溶劑THF，得橙色液體54.Hg,收率99%，GC歸一化純度96%。②在裝有機(jī)械攪拌和恒壓滴液漏斗的IL三口瓶中，加入14.75g硼氫化鈉(0.39mol)，270g無(wú)水THF，氮?dú)獗Ｗo(hù)，得白色渾濁液體。滴加上述54.71g混酐，滴完得白色渾濁液。滴完后繼續(xù)反應(yīng)4小時(shí)，GC檢測(cè)至混酐消失，停止反應(yīng)，減壓蒸干溶劑，得白色粘稠狀物質(zhì)，加入300ml乙酸乙酯溶解，冰浴冷卻，滴加與硼氫化鈉等當(dāng)量的10%稀鹽酸?？刂迫芤簻囟炔灰^(guò)25度。滴完鹽酸，加入乙酸乙酯300ml萃取，有機(jī)相經(jīng)150ml飽和碳酸氫鈉溶液、150ml水、150ml飽和食鹽水洗漆至中性,分液,有機(jī)相無(wú)水硫酸鈉干燥,減壓蒸餾收集80°C /12mmHg的無(wú)色液體餾分反，反_2，4-己二烯醇23.31g，收率80%，HPLC純度 98%ο③在裝有溫度計(jì)、機(jī)械攪拌和恒壓滴液漏斗的500mL三口瓶中，加入15g反，反_2，4-己二烯醇(0.15mol), 18g卩比唆，冰浴下冷卻至0°C,得無(wú)色透明液體。0°C下滴加22.97g乙酸酐(0.225mol)。滴加完畢升溫至室溫反應(yīng)5h，HPLC監(jiān)測(cè)至反應(yīng)完全，加入200ml水終止反應(yīng)，分液，有機(jī)相用150ml飽和碳酸氫鈉水溶液、150ml水、150ml飽和食鹽水洗漆至中性，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸懼收集85°C 88°C /IOmmHg的無(wú)色液體懼分反，反_2，4-己二烯醛醋酸酯19.55g，收率93%，HPLC純度99%?；祠鸊C譜圖如圖5，檢測(cè)條件:儀器:島津GC_2010plus ;色譜柱:RTX_1701 ;檢測(cè)器:200度；進(jìn)樣口:200度；柱溫:起始溫度120度，保持2min，10度/分鐘升溫到200度，保持2分鐘；流速:0.8ml/min,分流比30:1。
反，反-2，4-己二烯醇HPLC譜6，檢測(cè)條件:儀器:島津LC-20AT ;色譜柱:ODS-SP ;波長(zhǎng):230nm ;柱溫:30 度；流動(dòng)相:甲醇:/jC (0.1% 磷酸)=60:40 ;流速:lml/min。反，反-2，4-己二烯醇GC-MS譜7，檢測(cè)條件:儀器:島津GCMS-QP5050A ;色譜柱:RTX-1 ;檢測(cè)器:230度；進(jìn)樣口:250度；柱溫:起始溫度80度，保持2min，15度/分鐘升溫到250度，保持8分鐘；流速:lml/min，分流比30:1。反，反-2，4-己二烯醛醋酸酯HPLC譜8，檢測(cè)條件:儀器:島津LC-20AT ;色譜柱=ODS-SP ;波長(zhǎng):230nm ;柱溫:30度；流動(dòng)相:甲醇:7jC (0.1%磷酸)=70:30流速:1ml/
mirio反，反-2，4-己二烯醛醋酸酯GC-MS譜9，檢測(cè)條件:儀器:島津島津GCMS-QP5050A ;色譜柱:RTX_1 ;檢測(cè)器:230度；進(jìn)樣口:250度；柱溫:起始溫度80度，保持2min，15度/分鐘升溫到250度，保持8分鐘；流速:lml/min，分流比30:1。實(shí)施例2反，反-2，4-己二烯醛醋酸酯的制備方法，步驟如下:①在裝有溫度計(jì)、機(jī)械攪拌和恒壓滴液漏斗的500mL三口瓶中，加入44.8g山梨酸(0.4mol)、40.4g三乙胺(0.4mol),無(wú)水乙醚450g,氮?dú)獗Ｗo(hù)。冰浴冷卻，得到無(wú)色透明液體。0°C下滴加氯甲酸乙酯43.40g (0.4mol)，保持溫度不要超過(guò)10°C。滴完，繼續(xù)冰鹽浴下反應(yīng)3h。氣相監(jiān)測(cè)，反應(yīng)物消耗完全后停止反應(yīng)?？焖龠^(guò)濾除去三乙胺鹽酸鹽不溶物，濾液為黃色澄清液。45°C下減壓蒸干溶劑乙醚，得橙色液體72.94g，收率99%，GC歸一化純度96%。

②在裝有機(jī)械攪拌和恒壓滴液漏斗的IL三口瓶中，加入19.47g硼氫化鈉(0.51mol),365g甲基四氫呋喃，氮?dú)獗Ｗo(hù)，得白色渾濁液體。滴加上述72.94g混酐，滴完得白色渾濁液。滴完后繼續(xù)反應(yīng)5小時(shí)，GC檢測(cè)至混酐消失，停止反應(yīng)，減壓蒸干溶劑，得白色粘稠狀物質(zhì)，加入400ml乙酸乙酯溶解，冰浴冷卻，滴加與硼氫化鈉等當(dāng)量的10%稀鹽酸?？刂迫芤簻囟炔灰^(guò)25度。滴完鹽酸，加入乙酸乙酯400ml萃取，有機(jī)相經(jīng)200ml飽和碳酸氫鈉溶液、200ml水、200ml飽和食鹽水洗滌至中性，分液，有機(jī)相無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾收集80°C /12mmHg的無(wú)色液體餾分反，反_2，4-己二烯醇31.48g，收率81%，HPLC純度98%。③在裝有溫度計(jì)、機(jī)械攪拌和恒壓滴液漏斗的500mL三口瓶中，加入30g反，反_2，4-己二烯醇(0.3mol), 36g卩比唳，冰浴下冷卻至0°C,得無(wú)色透明液體。O °C下滴加45.94g乙酸酐(0.45mol)。滴加完畢升溫至室溫反應(yīng)6h，HPLC監(jiān)測(cè)至反應(yīng)完全，加入400ml水終止反應(yīng)，分液，有機(jī)相用300ml飽和碳酸氫鈉水溶液、300ml水、300ml飽和食鹽水洗漆至中性，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸懼收集85°C 88°C /IOmmHg的無(wú)色液體懼分反，反_2，4-己二烯醛醋酸酯39.53g，收率94%，HPLC純度99%。
權(quán)利要求
1.一種反，反-2，4-己二烯醛醋酸酯的制備方法，其特征是，包括步驟如下 (1)將山梨酸與氯甲酸乙酯以物質(zhì)量比1:1投料，在溶劑中堿性條件下反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為2-3h，反應(yīng)溫度為0°C 10°c，然后過(guò)濾、除溶劑得到山梨酸混酐； (2)將山梨酸混酐與硼氫化鈉以物質(zhì)量比I:I. 3投料，加入適量溶劑，在0°C 25°C進(jìn)行還原反應(yīng)，反應(yīng)4-5小時(shí)，然后進(jìn)行后處理得到反，反_2，4-己二烯醇； (3)將反，反-2，4-己二烯醇與乙酸酐以物質(zhì)量比I:I. 5投料，在適量溶劑中，進(jìn)行乙?；磻?yīng)，反應(yīng)溫度控制在(TC 25°C，反應(yīng)5-6小時(shí)，然后進(jìn)行后處理得到反，反-2，4-己_二稀fe醋Ife酷成品。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種反，反_2，4-己二烯醛醋酸酯的制備方法，其特征是，步驟(I)所述的溶劑為四氫呋喃或者乙醚，溶劑與山梨酸以質(zhì)量比10:1投料。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種反，反_2，4-己二烯醛醋酸酯的制備方法，其特征是，所述的堿性條件為反應(yīng)溶液中加入三乙胺，山梨酸與三乙胺以物質(zhì)量比1:1投料。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種反，反_2，4-己二烯醛醋酸酯的制備方法，其特征是，步驟(2)中所述的溶劑為四氫呋喃或者乙醚或者甲基四氫呋喃，溶劑與混酐以質(zhì)量比5:1投料。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種反，反_2，4-己二烯醛醋酸酯的制備方法，其特征是， 步驟(2)中所述的后處理為將反應(yīng)得到的反應(yīng)液用稀鹽酸終止反應(yīng)，然后用乙酸乙酯萃取，再經(jīng)飽和NaHCO3水溶液、水、飽和食鹽水洗滌至中性后，無(wú)水硫酸鈉干燥，經(jīng)減壓蒸餾蒸去乙酸乙酯，收集80°C /12mmHg的餾分。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種反，反_2，4-己二烯醛醋酸酯的制備方法，其特征是， 步驟(3沖所述的溶劑為吡唆，溶劑吡啶與反，反-2，4-己二烯醇以物質(zhì)量比I: I. 5投料。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種反，反_2，4-己二烯醛醋酸酯的制備方法，其特征是， 步驟(3)所述的后處理為將反應(yīng)得到的反應(yīng)液用稀鹽酸終止反應(yīng)，然后用乙酸乙酯萃取，再經(jīng)飽和NaHCO3水溶液、水、飽和食鹽水洗滌至中性后，無(wú)水硫酸鈉干燥，經(jīng)減壓蒸餾蒸去乙酸乙酯，收集85°C 88°C /IOmmHg的餾分。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種反,反-2,4-己二烯醛醋酸酯的制備方法，將山梨酸與氯甲酸乙酯在溶劑中堿性條件下反應(yīng)得到山梨酸混酐，將山梨酸混酐與硼氫化鈉進(jìn)行還原反應(yīng)得到反,反-2,4-己二烯醇，反,反-2,4-己二烯醇與乙酸酐乙酰化反應(yīng)得反,反-2,4-己二烯醛醋酸酯。本發(fā)明采用廉價(jià)的山梨酸為原料，市場(chǎng)貨源充足，成本低；用硼氫化鈉還原得到反,反-2,4-己二烯醇，反應(yīng)安全性高，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C33/02GK103254069SQ20131018057
公開日2013年8月21日 申請(qǐng)日期2013年5月15日 優(yōu)先權(quán)日2013年5月15日
發(fā)明者李德軍, 江忠萍, 張作山, 陳強(qiáng), 丁白瑜, 李旭坤 申請(qǐng)人:山東省農(nóng)藥研究所, 山東科信生物化學(xué)有限公司