醋酸妊娠雙烯醇酮肟的生產(chǎn)方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種新的醋酸妊娠雙烯醇酮肟生產(chǎn)方法，以醋酸妊娠雙烯醇酮為原料，以醇、鹵代烴或芳烴為溶劑，有機(jī)堿或無機(jī)堿為縛酸劑，用鹽酸羥胺進(jìn)行反應(yīng)，然后結(jié)晶、干燥得到醋酸妊娠雙烯醇酮肟。本發(fā)明顯著特點(diǎn)是采用混合溶劑來解決醋酸妊娠雙烯醇酮與鹽酸羥胺的溶解性能，同時(shí)加入吸水劑及催化劑，從而解決了肟化反應(yīng)的速率及生成的水對(duì)反應(yīng)的影響。本發(fā)明新方法，與已有的方法相比，顯著的優(yōu)點(diǎn)在于：1、反應(yīng)速度快，比現(xiàn)有方法時(shí)間至少縮短了一倍以上；2、反應(yīng)選擇性好、收率高，摩爾收率達(dá)99％，比現(xiàn)有方法高出5％以上；3、產(chǎn)品質(zhì)量高，產(chǎn)品含量達(dá)98％以上；4、清潔工藝，廢水少；5、操作簡(jiǎn)便，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】醋酸妊娠雙烯醇酮肟的生產(chǎn)方法
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001 ] 本發(fā)明涉及一種留體激素藥物中間體生產(chǎn)工藝，具體指醋酸妊娠雙烯醇酮肟生產(chǎn) 方法。
【背景技術(shù)】：
[0002] 醋酸妊娠雙烯醇酮肟是生產(chǎn)醋酸去氫表雄酮的重要原料，而醋酸去氫表雄酮是一 種極其重要的生產(chǎn)留體激素藥物的中間體。它是合成睪丸素、甲基睪丸素、雌二醇、雌三醇、 康力龍、炔諾酮、米非司酮等多種留體雄性激素、蛋白同化激素、雌性激素與孕激素等激素 類藥物的重要原料。目前，我國(guó)大多數(shù)企業(yè)都是采用八十年代出版的《藥物合成方法大全》 一書描述的傳統(tǒng)工藝來合成，即是以醋酸妊娠雙烯醇酮為原料，以乙醇為溶劑，用鹽酸羥胺 進(jìn)行肟化反應(yīng)、冷卻結(jié)晶、離心甩干、水洗、干燥，得到醋酸妊娠雙烯醇酮肟。其化學(xué)反應(yīng)式 如下所示：
[0003]
【權(quán)利要求】
1. 一種醋酸妊娠雙烯醇酮肟的生產(chǎn)方法，摩爾收率可達(dá)99%以上，產(chǎn)品含量達(dá)98%以 上。 化合物的結(jié)構(gòu)式為：
化學(xué)反應(yīng)式為：
2. 如權(quán)利要求1所述化合物的生產(chǎn)方法，其特征在于將醋酸妊娠雙烯醇酮，混合溶劑， 鹽酸羥胺，縛酸劑，催化劑加入反應(yīng)釜中，攪拌加熱到一定溫度，在一定溫度下反應(yīng)1-2小 時(shí)，取樣檢測(cè)醋酸妊娠雙烯醇酮的含量。直到醋酸妊娠雙烯醇酮的含量在〇. 5%以下，停 止加熱，通人冷卻水冷卻到l〇_15°C溫度，在此溫度下攪拌30分鐘左右，過濾，濾餅用冰溶 劑淋洗2次，濾液加入吸水劑，過濾，濾液稱重，氣譜分析混合溶劑的比例，并調(diào)整到要求比 例，檢測(cè)水分，合格后返回反應(yīng)釜套用。濾餅稱濕重，干燥稱重，液相色譜檢測(cè)含量。濾液循 環(huán)套用多次后，母液脫溶回收溶劑再用，釜內(nèi)加水，過濾，用水洗濾，濾餅干燥，稱重，分析含 量；濾液（水）中和回收有機(jī)堿。
3. 如權(quán)利要求1和2所述的生產(chǎn)方法，其特征在于肟化反應(yīng)所用到的混合溶劑為醇與 鹵代烴或芳烴按一定比例混配而成。
4. 如權(quán)利要求1和2和3所述的生產(chǎn)方法，其特征在于所述的醇為甲醇、乙醇、異丙 醇等低級(jí)一元醇，優(yōu)選甲醇和乙醇；所述的鹵代烴為二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯 甲烷、四氯乙烯等，優(yōu)選三氯甲烷和二氯甲烷；所述的芳烴為苯、甲苯或其它取代苯，優(yōu)選甲 苯；所述的溶劑重量比例為：醇：鹵代烴：芳烴=(0-3) : (0-3) : (0-3)，優(yōu)選比例為： 醇：鹵代烴：芳烴=3 : 1 : 0。
5. 如權(quán)利要求1和2所述的合成方法，其特征在于所述的縛酸劑為有機(jī)三級(jí)胺或無機(jī) 堿。
6. 如權(quán)利要求1和2和5所述的合成方法，其特征在于所述的有機(jī)三級(jí)胺為吡啶、三 乙胺、三丙胺、三異丙胺、三丁胺、三甲胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基吡啶等，優(yōu)選吡啶； 所述的無機(jī)堿為醋酸鈉、醋酸鋅、醋酸銅等醋酸鹽，優(yōu)選醋酸鈉。
7. 如權(quán)利要求1和2所述的合成方法，其特征在于所述的催化劑為N，N-二甲基吡啶、 哌嗪、吡嗪等，優(yōu)選N，N-二甲基吡啶。
8. 如權(quán)利要求1和2所述的合成方法，其特征在于所述的肟化反應(yīng)投料比（重量比） 為：醋酸妊娠雙烯醇酮：混合溶劑：鹽酸羥胺：縛酸劑：催化劑=1 : (2-6) : (1-1. 2): (0. 3-0. 8) : (0. 001-0. 005)，優(yōu)選比例為醋酸妊娠雙烯醇酮：混合溶劑：鹽酸羥胺：縛酸 齊[J:催化劑=1 : 3 : 1.2 : 0.5 : 0.001。
9.如權(quán)利要求1和2所述的合成方法，其特征在于所述的一定溫度指40°C到各種混合 溶劑的回流溫度，優(yōu)選溫度為50-70°C。
【文檔編號(hào)】C07J41/00GK104151387SQ201410192704
【公開日】2014年11月19日 申請(qǐng)日期:2014年5月7日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月7日
【發(fā)明者】鄒小毛, 劉殿甲, 許保友 申請(qǐng)人:天津恒綠生物制藥科技有限公司