專利名稱：均相法生產(chǎn)醋酸去氫表雄酮的工藝方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)留體激素藥的中間體合成工藝，具體是均相法生產(chǎn)醋酸去氫表雄酮的工藝方法。㈡
背景技術(shù)：
醋酸去氫表雄酮，亦稱3 P -羥基-雄留-5-烯-17-酮-3-醋酸酯，是一種極其重要的生產(chǎn)留體激素藥的中間體，由它可以合成睪丸素、甲基睪丸素、雌二醇、雌三醇、康力龍、康復(fù)龍、炔諾酮、米非司酮等多種留體雄性激素、蛋白同化激素、雌性激素與孕激素藥物。目前，我國大多數(shù)企業(yè)都是采用傳統(tǒng)工藝來合成，即是以醋酸妊娠雙烯醇酮為原料，以乙醇為溶媒，用鹽酸羥胺進(jìn)行肟化反應(yīng)、冷卻結(jié)晶、離心甩干、水洗、干燥，得到醋酸妊娠雙烯醇酮肟；再以純苯為熔媒，用三氯氧磷進(jìn)行重排反應(yīng)，接著用鹽酸進(jìn)行水解反應(yīng)，水洗、沖餾、離心甩干，烘干得醋酸去氫表雄酮粗品；再用甲醇與活性炭進(jìn)行精制，過濾、濃縮、冷卻結(jié)晶、離心甩干，烘干即得醋酸去氫表雄酮精品。其化學(xué)反應(yīng)式如下所示
權(quán)利要求
1.均相法生產(chǎn)醋酸去氫表雄酮的工藝方法，主要是以醋酸妊娠雙烯醇酮為原料，經(jīng)肟化反應(yīng)，冷卻結(jié)晶、離心、水洗、干燥，得到醋酸妊娠雙烯醇酮肟；再經(jīng)重排水解反應(yīng)、水汽沖餾、離心、干燥得醋酸去氫表雄酮粗品；粗品經(jīng)脫色精制，過濾，濃縮結(jié)晶、干燥即得醋酸去氫表雄酮精品；其特征在于 1)在肟化反應(yīng)步驟中，采用重量份比為甲醇氯仿=2: I I. 3的混合溶劑作為反應(yīng)溶媒，先將醋酸妊娠雙烯醇酮完全溶解在甲醇與氯仿的混合溶劑中，再分別加入鹽酸羥胺與吡啶，加熱回流3小時(shí)；降溫至5°C以下，離心，母液可回收套用，所得固形物用溫水洗至無泡沫，烘干，即得醋酸妊娠雙烯醇酮肟；其含量> 99%，熔點(diǎn)為202°C ;本步驟所用各原料的重量份比為醋酸妊娠雙烯醇酮混合溶劑吡啶鹽酸羥胺=1 3 0. 5 0. 21 ； 2)在重排與水解反應(yīng)步驟中，采用重量份比為甲苯氯仿=3 I的混合溶劑作為反應(yīng)溶媒，將所得到的醋酸妊娠雙烯醇酮肟溶于所述混合溶劑中加熱回流至完全溶解，待反應(yīng)液溫度降至10°C，加入吡啶；待反應(yīng)液溫度降至4°C時(shí)，開始滴加重量份比為三氯氧磷甲苯=1 I的混合溶液，根據(jù)反應(yīng)液溫度升高情況控制滴加速度，先慢后快，將反應(yīng)液溫度控制為4 8°C ;滴加完畢，反應(yīng)液于9 12°C下第一次保溫3小時(shí)；保溫結(jié)束后，再滴 加重量份比為鹽酸水=1 : 2的混合溶液,滴加時(shí)控制反應(yīng)液溫度為12 15°C,滴加完畢，反應(yīng)液于16 19°C下第二次保溫I. 5 2小時(shí)；保溫結(jié)束后靜置，分出反應(yīng)液下層酸水層，最后得到上層重排水解后的反應(yīng)液；本步驟中所用各原料的重量份比為醋酸妊娠雙烯醇酮肟甲苯和氯仿混合溶劑吡啶三氯氧磷和甲苯混合溶液鹽酸和水混合溶液=1 6. 3 0. 5 I 4. 5 ； 3)將重排水解后的反應(yīng)液進(jìn)行水汽沖餾、離心、干燥，得到醋酸去氫表雄酮粗品，再經(jīng)脫色精制、濃縮結(jié)晶、干燥即得到醋酸去氫表雄酮精品；收率為85%，含量為99. 5%，熔點(diǎn)大于或等于167°C。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種均相法生產(chǎn)醋酸去氫表雄酮的工藝方法，本方法主要是對由醋酸妊娠雙烯醇酮制備醋酸去氫表雄酮中的肟化反應(yīng)、重排與水解反應(yīng)工藝步驟進(jìn)行的改進(jìn)，在肟化反應(yīng)中采用甲醇與氯仿的混合溶劑作為溶媒，使反應(yīng)在均相中進(jìn)行，使肟化反應(yīng)完全徹底，肟化物含量達(dá)到99%以上，收率達(dá)到102%以上；在重排與水解反應(yīng)中采用甲苯與氯仿的混合液作為溶媒，并使重排與水解反應(yīng)后期反應(yīng)液保溫溫度分別高于前期滴加三氯氧磷與鹽酸時(shí)的溫度3～4℃，然后經(jīng)水汽沖餾，得醋酸去氫表雄酮粗品，再經(jīng)脫色精制，即可得到醋酸去氫表雄酮精品；本方法可使產(chǎn)品收率提高大約4個(gè)百分點(diǎn)，達(dá)到85%，產(chǎn)品含量達(dá)到約99.5%。
文檔編號C07J1/00GK102746356SQ20121024595
公開日2012年10月24日 申請日期2012年7月17日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月17日
發(fā)明者牛南鋼, 解碧環(huán) 申請人:湖北芳通藥業(yè)股份有限公司