專利名稱：一種以含氟基團(tuán)修飾的吡啶環(huán)為中心的達(dá)比加群酯類似物及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種以含氟基團(tuán)修飾的吡啶環(huán)為中心的達(dá)比加群酯類似物及其合成方法，屬于化學(xué)合成領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群酯(dabigatrau etexilate,商品名為Pradaxa)由德國勃林格殷格翰公司開發(fā)，2008年4月在德國和英國率先上市，是一種新型、非肽類、競爭性、可逆的凝血酶抑制劑，口服經(jīng)胃腸吸收后，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為具有直接抗凝血活性的達(dá)比加群，其結(jié)構(gòu)示意圖如圖1所示。達(dá)比加群酯的結(jié)構(gòu)示意圖如圖2所示，達(dá)比加群酯是繼華法林之后50年第一個上市的新類別口服抗凝血藥物，與華法林相比，達(dá)比加群酯具有可以口服、起效快、無需特殊用藥監(jiān)測、藥物相互作用少等特點(diǎn)，體內(nèi)、體外試驗(yàn)和臨床各項(xiàng)研究均表明本品具有良好的療效及藥動學(xué)特性，具有較好的臨床應(yīng)用前景。但達(dá)比加群酯作為直接凝血劑目前還存在如下缺陷:達(dá)比加群酯口服生物利用度較低。與其他各種抗凝藥物類似，達(dá)比加群酯用于抗凝治療過程中也不可避免會出現(xiàn)出血現(xiàn)象，尤其在高劑量使用時，出血發(fā)生率更高。進(jìn)一步，由于氟原子具有很大的電負(fù)性，將氟原子引入到有機(jī)分子中后，往往會使原來分子的電子性質(zhì)發(fā)生很大改變。從分子的水平來看，氟原子的引入，通常會引起分子親脂性的變化，目標(biāo)結(jié)構(gòu)靜電作用的變化及對一些代謝途徑的抑制作用，提高藥物的代謝穩(wěn)定性；改善藥物的作用時間；增強(qiáng)藥效；消除活性代謝中間體，減少與蛋白的共價結(jié)合等。從生理學(xué)的水平看，含氟藥物和一般的無氟藥物相比，具有更好的生物穿透性，有更好的與目標(biāo)器官作用的選擇性，通常會使使用的劑量大大降低。目前，達(dá)比加群酯存在生物利用度較低，用于抗凝治療過程中會出現(xiàn)出血現(xiàn)象，尤其在高劑量使用時，出血發(fā)生率更高等技術(shù)問題。并且其制備過程中，關(guān)鍵步驟還要用到易揮發(fā)且毒性較大的HC1，NH3等氣體，因此制備成本較高，且制備過程的危險性很大。如CN200610082286.8在制備化合物3- ( {2_[(4_咪基-苯亞胺)-亞甲基]_1_亞甲基-1氫-苯并咪唑-5-羰基}-[4_氟苯]-2_亞胺)-丙酸乙酯的過程中，使用了易揮發(fā)且毒性較大的HC1，NH3等氣體，增大了制備過程的危險性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是為了解決上述的達(dá)比加群酯生物利用度較低，用于抗凝治療過程中會出現(xiàn)的出血現(xiàn)象，尤其在高劑量使用時，出血發(fā)生率更高等技術(shù)問題而提供一種以含氟基團(tuán)修飾的吡啶環(huán)為中心的生物利用度高的達(dá)比加群酯類似物。本發(fā)明的 目的之二是為了解決含氟的達(dá)比加群酯類似物的制備方法中使用易揮發(fā)且毒性較大的HC1，NH3等氣體，并且制備過程的危險性增大等技術(shù)問題而提供一種安全可靠、合成過程簡單、合成成本相對較低的一種以含氟基團(tuán)修飾的吡啶環(huán)為中心的達(dá)比加群酯類似物的合成方法。本發(fā)明的技術(shù)方案
一種以含氟基團(tuán)修飾的吡啶環(huán)為中心的達(dá)比加群酯類似物，其結(jié)構(gòu)式如圖3所示。上述一種以含氟基團(tuán)修飾的吡啶環(huán)為中心的達(dá)比加群酯類似物的的合成方法，SP以含氟基團(tuán)的氨基吡啶化合物10為原料，依次經(jīng)化合物I的合成、化合物2即3-硝基對溴苯甲酸的合成、化合物3即4-氨基-3-硝基苯甲酸的合成、化合物4即4-氨基-3-硝基苯甲酰氯的合成、化合物5的合成、化合物6的合成、化合物7的合成、化合物8的合成和化合物9的合成等9個步驟，最終得到一種以含氟基團(tuán)修飾的吡啶環(huán)為中心的達(dá)比加群酯類似物。上述的一種以含氟基團(tuán)修飾的吡啶環(huán)為中心的達(dá)比加群酯類似物的合成方法，其合成過程的具體步驟如下:
(1)、化合物I的合成
將含氟基團(tuán)的氨基吡啶化合物10和3-溴丙酸乙酯、三乙胺溶于甲苯中，控制溫度為100°C下反應(yīng)12 24h得到反應(yīng)液I經(jīng)減 壓濃縮、硅膠柱層析純化，即得到紅褐色固體狀的化合物I ;
上述反應(yīng)中所用的含氟基團(tuán)的氨基吡啶化合物10和3-溴丙酸乙酯、三乙胺按摩爾比計算，即化合物10:3_溴丙酸乙酯:三乙胺為1:1 2:1 3 ;
(2)、化合物2即3-硝基對溴苯甲酸的合成
冰浴下，向?qū)︿灞郊姿嶂锌刂频渭铀俾蕿? 4mL/min滴加98%濃硫酸，升溫至室溫后，控制滴加速率為2mL/min滴加體積比為1:1的98%濃硫酸與65 68%濃硝酸組成的混酸，于60°C下攪拌反應(yīng)5h，將得到的反應(yīng)液2倒入冰水中冷卻后，抽濾，所得的濾餅用水洗至中性，粗品用水重結(jié)晶后得到淡黃色的化合物2即3-硝基對溴苯甲酸；
上述所用的對溴苯甲酸、濃度為98%的濃硫酸、濃度為65 68%的濃硝酸和濃度為98%的濃硫酸組成的混酸的量，按對溴苯甲酸:濃硫酸:濃度為65 68%的濃硝酸和濃度為98%的濃硫酸組成的混酸為lmol:500mL:200mL的比例計算；
(3)、化合物3即4-氨基-3-硝基苯甲酸的合成
將步驟(2)所得的3-硝基對溴苯甲酸溶于甲胺或乙胺的水溶液中，攪拌加熱回流反應(yīng)6h，得到反應(yīng)液3用冰乙酸調(diào)至pH為4 5時析出黃色固體，抽濾，所得的濾餅干燥后得到黃色固體化合物3即4-氨基-3-硝基苯甲酸；
上述反應(yīng)所用的化合物2即3-硝基對溴苯甲酸與甲胺或乙胺的量按摩爾比計算，化合物2即3-硝基對溴苯甲酸:甲胺或乙胺為1:5 20，優(yōu)選為1:15.2 ;
(4)、化合物4即4-氨基-3-硝基苯甲酰氯的合成
將步驟(3)所得的化合物3即4-氨基-3-硝基苯甲酸溶于甲苯中，然后加入氯化亞砜和N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)，控制溫度為80 85°C下反應(yīng)3h，得到的反應(yīng)液4?？刂茰囟葹?(T65°C，壓力為0.09-0.1MPa下進(jìn)行減壓濃縮后所得黃色固體即為化合物4即4-氨基-3-硝基苯甲酰氯；
上述反應(yīng)過程中所用的化合物3即4-氨基-3-硝基苯甲酸、甲苯、氯化亞砜和DMF的量，按化合物3即4-氨基-3-硝基苯甲酸:甲苯:氯化亞砜:DMF為Imol: 2 4L: 2 5mol:0.0l 0.05L 的比例計算,優(yōu)選為 lmmol:2.08mL:4.6Smmol:0.035mL;
(5)、化合物5的合成
將化合物I和三乙胺溶于二氯甲烷中，然后將步驟(4)所得的化合物4即4-氨基-3-硝基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液滴入其中，滴加完后控制溫度為20 25°C下攪拌反應(yīng)2-5h，得到的反應(yīng)液5用二氯甲烷萃取，所得的有機(jī)層依次經(jīng)飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、減壓濃縮、硅膠柱層析后得黃色固體化合物5;
上述所用的化合物1、三乙胺、二氯甲烷和化合物4即4-氨基-3-硝基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液的量，按化合物1:三乙胺:二氯甲烷:化合物4即4-氨基-3-硝基苯甲酰氯為Imol: 0.5 2mol: 2 3L:lmol 的比例計算，優(yōu)選為 lmol: 1.46mol: 2.31L: lmol;
(6)、化合物6的合成
將步驟(5)所得的化合物5溶于無水乙醇中，然后再加入10% Pd/C，氮?dú)庵脫Q后通入氫氣，回流狀態(tài)下反應(yīng)4h得到反應(yīng)液6。經(jīng)過濾、減壓濃縮、硅膠柱層析純化后即得油狀物即為化合物6;
上述反應(yīng)過程中所用的化合物5、10% Pd/C的量，按質(zhì)量比計算，即化合物5:Pd/C為1:
0.3 0.5優(yōu)選為I:0.3 ；
(7)、化合物7的合成
冰浴下將2- (4-氰基苯氨基)乙酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽，1-羥基苯并三唑溶于由四氫呋喃(THF)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)組成的混合液中，攪拌30min后升溫至20 25°C，然后將0.45mol/L的步驟(6)所得的化合物6的四氫呋喃溶液控制滴加速率為2mL/min滴·加入其中，滴加完畢后控制溫度為20 25°C行反應(yīng)12h得到反應(yīng)液7 ；
上述反應(yīng)過程中所用的2- (4-氰基苯氨基)乙酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、1-羥基苯并三唑、THF和DMF組成的混合液和化合物6的四氫呋喃溶液的量,按2- (4-氰基苯氨基)乙酸:1_乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽:1_輕基苯并三唑:THF和DMF組成的混合溶液:化合物6為1.2mol: 1.2mol: 1.2mol:4.4L: 1.0mol計算；
上述所用的THF和DMF組成的混合液中，按體積比計算，即THF =DMF優(yōu)選為7:1;
然后將上述所得的反應(yīng)液7蒸去四氫呋喃，所得殘余物加入二氯甲烷使其溶解后用飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥后過濾，所得的濾液在溫度為40 45°C，壓力為
0.09-0.1MPa下減壓濃縮，所得的濃縮物加入為其質(zhì)量10 15倍的冰乙酸，加熱回流反應(yīng)2h得反應(yīng)液8冷卻至20 25°C后用濃氨水調(diào)至pH為7 8，攪拌30分鐘后用二氯甲烷萃取，所得二氯甲烷層依次用飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥后過濾，所得的濾液經(jīng)減壓濃縮、硅膠柱層析純化，即得黃色油狀物化合物7 ；
(8)、化合物8的合成
將步驟(7)所得的化合物7溶于無水乙醇中，加入鹽酸羥胺和N，N- 二異丙基乙胺，回流反應(yīng)3h得到反應(yīng)液9 ；
上述反應(yīng)過程所用的化合物7、鹽酸羥胺和N，N- 二異丙基乙胺的量，按摩爾比計算，即化合物7:鹽酸羥胺:N，N- 二異丙基乙胺為1:2 3:2 3，優(yōu)選為1:2.83:2.48 ；
上述所得的反應(yīng)液9減壓蒸去乙醇，殘余物用醋酸溶解，然后再加入甲酸胺和Pd/C，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，回流反應(yīng)5h得到反應(yīng)液10后過濾除掉Pd/C，所得的濾液在溫度為40 45°C，壓力為0.09-0.1MPa下進(jìn)行濃縮，濃縮所得的粗品經(jīng)硅膠柱進(jìn)行層析純化，即得淡黃色固體化合物8 ；
上述反應(yīng)過程中加入的甲酸胺和Pd/C的量按其相對于化合物7的質(zhì)量比計算，即化合物 7:甲酸胺:Pd/C 為 1:0.5 2:0.2 0.8，優(yōu)選為 I:0.5:0.5 ；
(9)、化合物9的合成
室溫下將步驟(8)所得的化合物8溶于按體積比計算即四氫呋喃:水為5:1而組成的四氫呋喃水溶液中，加入氫氧化鈉或氫氧化鉀，然后在溫度為20 25°C,轉(zhuǎn)速為500 800r/min下控制滴加速率為lmL/min將氯甲酸正己酯滴加入其中，滴加完畢繼續(xù)控制溫度為20 25°C反應(yīng)0.5 lh，得到的反應(yīng)液11依次經(jīng)減壓濃縮，硅膠柱層析純化，即得白色固體狀的化合物9，即一種以含氟基團(tuán)修飾的吡啶環(huán)為中心的達(dá)比加群酯類似物；
上述反應(yīng)過程所用的化合物8、氫氧化鈉或氫氧化鉀和氯甲酸正己酯的量，按摩爾比計算，即化合物8:氫氧化鈉或氫氧化鉀:氯甲酸正己酯為1:2 5:1，優(yōu)選為1:5:1。本發(fā)明的有益效果
本發(fā)明的一種以含氟基團(tuán)修飾的吡啶環(huán)為中心的達(dá)比加群酯化合物，由于具有達(dá)比加群酯類似的結(jié)構(gòu)，因此能·夠有效的與凝血酶的活性位點(diǎn)結(jié)合，是一種直接凝血酶抑制劑類化合物。進(jìn)一步，本發(fā)明的一種以含氟基團(tuán)修飾的吡啶環(huán)為中心的達(dá)比加群酯化合物，由于含氟基團(tuán)的引入，使得修飾后的化合物分子的脂溶性得到增加，藥物代謝速率降低，因此可以解決達(dá)比加群酯生物利用度較低，用于抗凝治療過程中也不可避免會出現(xiàn)出血現(xiàn)象，尤其在高劑量使用時，出血發(fā)生率更高的技術(shù)問題。進(jìn)一步，本發(fā)明的一種以含氟基團(tuán)修飾的吡啶環(huán)為中心的達(dá)比加群酯化合物的合成方法中，特別是其中的步驟8與現(xiàn)有技術(shù)合成路線相比，步驟8中化合物8的合成中使用固體的鹽酸羥胺以及液體的N，N- 二異丙基乙胺或三乙胺代替了現(xiàn)有技術(shù)中的HC1，NH3氣體，從而降低了反應(yīng)的難度以及危險性。因此本發(fā)明的合成方法具有操作簡單，所用試劑價廉易得、合成成本相對較低，合成過程中危險性降低，并且各合成步驟產(chǎn)率較高，合成時間短等優(yōu)點(diǎn)。


圖1、達(dá)比加群的結(jié)構(gòu)示意 圖2、達(dá)比加群酯的結(jié)構(gòu)示意 圖3、一種以含氟基團(tuán)修飾的吡啶環(huán)為中心的達(dá)比加群酯類似物結(jié)構(gòu)示意 圖4、一種以含氟基團(tuán)修飾的吡啶環(huán)為中心的達(dá)比加群酯類似物的合成反應(yīng)過程示意圖。
具體實(shí)施例方式下面通過具體的實(shí)施例并結(jié)合附圖對本發(fā)明進(jìn)一步進(jìn)行闡述，但并不限制本發(fā)明。本發(fā)明所用的原料、試劑為市售AR、CP級。
本發(fā)明所得目標(biāo)產(chǎn)物采用核磁共振儀(AvanceI 1 1 500M,瑞士 Bruker公司)進(jìn)行檢測。實(shí)施例1
一種以含氟基團(tuán)修飾的吡啶環(huán)為中心的達(dá)比加群酯類似物，以圖3中的R1為-F，R2為-C2H5為例，即以3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亞氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](5-氟吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯。上述的一種以含氟基團(tuán)修飾的吡啶環(huán)為中心的達(dá)比加群酯類似物即3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亞氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](5-氟吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的合成方法，即以5-氟吡啶-2-基氨基為原料，經(jīng)過9步反應(yīng)合成得到最終產(chǎn)物為含氟修飾的達(dá)比加群酯類似物，即3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亞氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](5-氟吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，每步合成反應(yīng)具體如下:
(1)、化合物I即3-(5-氟吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的合成
在圓底燒瓶中加入5-氟吡啶-2-基 氨基(5.57g，50.0mmol)，3-溴丙酸乙酯(16.45g, 90.0mmol)和三乙胺(21.0mL)，甲苯做溶劑，100°C下反應(yīng)12h得到反應(yīng)液I ；
上述反應(yīng)中所用的5-氟吡啶-2-基氨基和3-溴丙酸乙酯按摩爾比計算，即5-氟吡啶-2-基氨基:3_溴丙酸乙酯為1:1.8 ;
所得的反應(yīng)液I在溫度為50 60°C，壓力為0.09 0.1MPa條件下濃縮，濃縮后所得的濃縮物經(jīng)硅膠柱進(jìn)行層析純化，純化過程中用乙酸乙酯:石油醚為1:5 1:3作為洗脫劑進(jìn)行洗脫，收集1:4的流出品，旋干得到紅褐色固體即為3-(4-氟苯基氨基)丙酸乙酯(8.2g,78%);
(2)、化合物2即3-硝基對溴苯甲酸的合成
冰浴下，控制滴加速率為3 4mL/min向?qū)︿灞郊姿?6.0 g，0.03mol)中緩慢滴加濃度為98%的濃硫酸(15.0mL)，升溫至20°C，然后控制滴加速率為2mL/min向其中滴加由濃度為65 68%的濃硝酸(3.0 mL)和濃度為98%的濃硫酸(3.0 mL)組成的混酸，滴加完畢后控溫于60°C攪拌反應(yīng)5h得到反應(yīng)液2 ；
上述反應(yīng)過程中所用的對溴苯甲酸、濃度為98%的濃硫酸、濃度為65 68%的濃硝酸和濃度為98%的濃硫酸組成的混酸的量，按對溴苯甲酸:濃硫酸:濃度為65 68%的濃硝酸和濃度為98%的濃硫酸組成的混酸為lmol:500mL:200mL計算；
將所得的反應(yīng)液2倒入IOOmL冰水中，抽濾，所得的濾餅用水洗至中性，抽濾得粗品用水重結(jié)晶，得淡黃色針狀晶體化合物2即為3-硝基對溴苯甲酸(5.54g, 76%)；
(3)、化合物3即4-乙氨基-3-硝基苯甲酸的合成
將化合物2即3-硝基對溴苯甲酸(5.73g，0.023mol)溶于質(zhì)量百分比濃度為70%的乙胺水溶液(28mL，0.35mol)中，攪拌加熱回流反應(yīng)6h得反應(yīng)液3 ；
上述反應(yīng)所用的化合物2即3-硝基對溴苯甲酸、濃度70 %的乙胺水溶液的量按摩爾比計算，即3-硝基對溴苯甲酸:乙胺為1:15.2 ;
將上述所得的反應(yīng)液3用冰乙酸調(diào)至pH為4 5，析出黃色固體，抽濾，所得的濾餅控制溫度為80 85°C干燥后得到黃色固體化合物3即4-乙氨基-3-硝基苯甲酸(3.32g，68% )；
(4)、化合物4即4-乙氨基-3-硝基苯甲酰氯的合成
將化合物3即4-乙氨基-3-硝基苯甲酸(3.0g, 14.4mmol)溶于甲苯(30.0mL)中,然后加入氯化亞砜(12.0mL, 67mmol)和0.5mL的催化劑DMF，控制溫度85°C反應(yīng)3h得到反應(yīng)液4 ；
上述反應(yīng)過程中所用的化合物3即4-乙氨基-3-硝基苯甲酸、甲苯、氯化亞砜和催化劑DMF按摩爾體積比計算，即化合物3即4-乙氨基-3-硝基苯甲酸:甲苯:氯化亞砜:催化劑 DMF 為 lmmol:2.08mL:4.6Smmol:0.035mL;
將上述所得的反應(yīng)液4在溫度為60 65°C，壓力為0.09 0.1MPa下減壓濃縮得黃色固體化合物4即4-乙氨基-3-硝基苯甲酰氯(2.63g, 80% )；
(5)、化合物5即3_[(4-乙氨基-3-硝基苯甲?；?-(5-氟卩比卩定-2-基)氨基]丙酸乙酯的合成
將3-(5-氟吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯(2.82g，0.013mol)和三乙胺(1.5mL，0.019mol)溶于二氯甲烷(30.0mL)中，控制滴加速率為3mL/min將化合物4即4-乙胺基-3-硝基苯甲酰氯(3.0g, 0.013mol)的二氯甲烷溶液滴加入其中，滴加完后于控制溫度為20 25°C，轉(zhuǎn)速為500 800r/min進(jìn)行反應(yīng)5h得到反應(yīng)液5 ；
上述反應(yīng)過程中 所用的3-(5-氟吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯、三乙胺、二氯甲烷和化合物4即4-乙胺基-3-硝基苯甲酰氯量,按3-(5_氟卩比唳-2-基氨基)丙酸乙酯:二乙胺:二氯甲烷:化合物4即4-乙胺基-3-硝基苯甲酰氯為lmol: 1.46mol:2.31L =Imol計算;
將上述所得的反應(yīng)液5用二氯甲烷萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液在溫度為40 45°C，壓力為0.09 0.1MPa下濃縮，濃縮后所得的粗品經(jīng)硅膠柱層析純化，純化過程中用乙酸乙酯:石油醚為1:4 1:2作為洗脫劑進(jìn)行洗脫，收集洗脫劑為1:2的流出品，旋干得黃色固體化合物5即3-[(4乙氨基-3-硝基苯甲?；?-(5-氟吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(3.9g, 75% );
(6)、化合物6即3_[(3-氨基-4-乙氨基苯甲?；?(5-氟卩比卩定-2-基)氨基]丙酸乙酯的合成
將化合物5即3-[(4-乙氨基-3-硝基苯甲?；?-(5-氟卩比卩定-2-基)氨基]丙酸乙酯(5.0g,0.012mol)溶于50mL無水乙醇中，然后加入10%Pd/C,氮?dú)庵脫Q下通入氫氣，回流狀態(tài)下反應(yīng)約4h得到反應(yīng)液6 ；
上述反應(yīng)過程中所用的化合物5即3-[(4_乙氨基-3-硝基苯甲?；?-(5-氟吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯、10%Pd/C的量，按質(zhì)量比計算即:化合物5 3-[(4_乙氨基-3-硝基苯甲?；?-(5-氟吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯:Pd/C為1:0.3 ;
將上述所得的反應(yīng)液6過濾，濾液在溫度為40 45°C，壓力為0.09 0.1MPa下進(jìn)行減壓濃縮，濃縮所得的粗品經(jīng)硅膠柱進(jìn)行層析純化，純化過程中用乙酸乙酯:石油醚為1:2 1:1作為洗脫劑進(jìn)行洗脫，收集洗脫劑為1:1的流出品，旋干所得油狀物化合物6即3~[ (3-氨基-4-乙氨基苯甲?；?(5-氟卩比卩定-2-基)氨基]丙酸乙酯(3.6g, 80% );
(7)、化合物7即3-[[ [2-[ [ (4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑_5_基]羰基](5-氟吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的合成
冰浴下將2_ (4_氛基苯氛基)乙酸(1.76g, 0.0lmol)、1-乙基-(3-二甲基氛基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(1.9g, 0.0lmol )、1-輕基苯并三唑(1.35g, 0.0lmol)溶于由四氫呋喃(THF) (35.0mL)和N，N- 二甲基甲酰胺(DMF) (5.0mL)組成的THF和DMF的混合液中，攪拌30min，然后升溫至25°C，控制滴加速率為2mL/min將20mL溶有化合物6即3_[ (3-氨基-4-乙氨基苯甲酰基)(5-氟吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(3.24g，0.009mol，)的四氫呋喃溶液緩慢滴加入其中，滴加完畢后控制溫度為25°C下反應(yīng)12h得到反應(yīng)液7 ；
上述反應(yīng)過程中所用的2- (4-氰基苯氨基)乙酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、1-羥基苯并三唑、四氫呋喃和N，N- 二甲基甲酰胺組成的混合液和化合物6即3-[(3-氨基-4-乙氨基苯甲?；?(5-氟吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的四氫呋喃溶液的量,按2- (4-氰基苯氨基)乙酸:1_乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽:1_輕基苯并三唑:四氫呋喃和N，N- 二甲基甲酰胺組成的混合液:化合物6即3-[ (3-氨基-4-乙氨基苯甲?；?(5-氟批P定-2-基)氨基]丙酸乙酯為1.lmol: 1.lmol: 1.lmol: 4.4L: 1.0mol計算；
然后將上述所得的反應(yīng)液7蒸去四氫呋喃，所得殘余物加入二氯甲烷使其溶解，并用飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液濃縮至干，所得的濃縮物中加入20mL冰乙酸，加熱回流反應(yīng)2h得反應(yīng)液8 ；
將上述所得的反應(yīng)液8冷卻至25 °C后用濃度為25 28%的濃氨水調(diào)至溶液pH為7 8，并攪拌30min，所得的溶液用二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥后過濾，所得的濾液在溫度為40 45°C，壓力為0.09 0.1MPa下減壓濃縮至干，所得的濃縮物經(jīng)硅膠柱進(jìn)行層析純化，純化過程中用二氯甲烷:甲醇為30:1 20:1作為洗脫劑進(jìn)行洗脫，收集25:1的流出品，旋干后得黃色油狀物化合物7即3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](5-氟吡啶-2-基)-氨基]丙酸乙酯(2.9g, 65%)；
(8)、化合物8即3-[ [ [2-[ [ (4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑_5_基]羰基](5-氟吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的合成` 將化合物7即3- [ [ [2- [ [ (4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](5-氟卩比唳-2-基)氨基]丙酸乙酯(1.20 g, 2.3mmol)溶于30.0mL無水乙醇中，加入鹽酸輕胺(0.42g, 6.5mmol)和N,N-二異丙基乙胺(1.0mL, 5.7mmol),回流反應(yīng)約3h得到反應(yīng)液9 ；
上述反應(yīng)過程所用的化合物7即3-[[[2-[[(4_氰基苯基)氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](5-氟吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯、鹽酸羥胺和N，N-二異丙基乙胺的量，按化合物7即3- [ [ [2- [ [ (4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](5-氟吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯:鹽酸羥胺:N，N-二異丙基乙胺為 lmol:2.83mol:2.48mol 計算；
上述所得的反應(yīng)液9減壓蒸去乙醇，殘余物用20.0mL醋酸溶解，然后再加入甲酸胺(0.6g)和Pd/C (0.6 g)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，回流反應(yīng)約5h得到反應(yīng)液10 ；
上述反應(yīng)過程中加入的甲酸胺和Pd/c的按其與化合物7即3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](5-氟卩比卩定-2-基)氨基]丙酸乙酯的質(zhì)量比計算，即化合物7即3-[ [ [2-[ [ (4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](5-氟吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯:甲酸胺:Pd/C為1.0:0.5:0.5 ；上述所得的反應(yīng)液10過濾掉Pd/c，濾液在溫度為60 65°C，壓力為0.09 0.1MPa下進(jìn)濃縮，濃縮所得的粗品經(jīng)硅膠柱進(jìn)行層析純化，純化過程中用二氯甲烷:甲醇為20:1 10:1作為洗脫劑進(jìn)行洗脫，收集10:1的流出品，旋干得淡黃色固體化合物8即3-[ [ [2_[ [ (4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](5-氟批啶-2-基)-氨基]丙酸乙酯(0.87g, 70% )；
(9)、化合物9即3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亞氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](5-氟吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的合成將化合物8 S卩3- [ [ [2- [ [ (4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](5-氟吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(0.20g, 0.38mmol)溶于由四氫呋喃(5mL)和水(ImL)而形成的四氫呋喃水溶液中，加入氫氧化鈉(0.05g, 1.9mmol)，然后在溫度為20 25°C,轉(zhuǎn)速500 800r/min下,控制滴加速率為1.0 mL/min將氯甲酸正己酯(62.0 mg, 0.38mmol)加入其中，滴加完畢繼續(xù)控制溫度為20 25°C反應(yīng)約Ih得到反應(yīng)液11 ；
上述反應(yīng)過程所用的化合物8即3-[[[2-[[(4_脒基苯基)氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](5-氟吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯、氫氧化鉀和氯甲酸正己酯的量，按摩爾比計算，即化合物8即3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](5-氟吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯:氫氧化鈉:氯甲酸正己酯為1.0:5.0:1.0。將上述所得的反應(yīng)液11在溫度為40 45°C，壓力為0.09 0.1MPa條件下進(jìn)行濃縮，所得的粗品經(jīng)硅膠柱進(jìn)行層析純化，純化過程中用二氯甲烷:甲醇為40:1 20:1作為洗脫劑進(jìn)行洗脫，收集25:1的流出品，旋干即得白色固體化合物9 (0.15g，60%)。上述所得的白色固體狀化合物9經(jīng)核磁共振儀檢測，結(jié)果如下:
1H NMR (DMS0-1/6； 500ΜΗζ) δ:0.88 (t, 3H)，1.12 (t, 3H)，1.27-1.33 (m, 6H)，
1.55-1.59 (m, 5H)，2.68 (t, 2H)，3.77 (m, 2H)，3.95-3.99 (m, 4H)，4.22 (t, 2H)，4.59 (d,2H)，6.76 (d, 2H)，6.88 (d, 1H)，7.10-7.13 (m, 1H)，7.15 (dd, 1H)，7.40 (d, 1H)，7.47 (d, IH)，7.54 (td, 1Η)，7.80 (d, 2Η)，8.39 (dq, 1Η)，8.90 (brs, 2Η)。上述的檢測結(jié)果表明，上述所得的白色固體狀化合物9與圖3中的結(jié)構(gòu)式中，SP當(dāng)R1為-F，R2為-C2H5時，所表示的一種以含氟基團(tuán)修飾的吡啶環(huán)為中心的達(dá)比加群酯類似物，即3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亞氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](5-氟吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯是一致的。上述內(nèi)容僅 為本發(fā)明構(gòu)思下的基本說明，而依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案所作的任何等效變換，均應(yīng)屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
權(quán)利要求
1.一種以含氟基團(tuán)修飾的吡啶環(huán)為中心的達(dá)比加群酯類似物，其特征在于其結(jié)構(gòu)式如下:其中 R1 為 CF3-、CF3CH2-、CF3CH2O-、CF3O-、F-或 CF3CH2OOC-； R2為C1-C2tl的烷基或含氟烷基。
2.如權(quán)利要求1所述的一種以含氟基團(tuán)修飾的吡啶環(huán)為中心的達(dá)比加群酯類似物，其特征在于其中R1為-F, R2為-C2H5。
3.如權(quán)利要求1或2所述的一種以含氟基團(tuán)修飾的吡啶環(huán)為中心的達(dá)比加群酯類似物的合成方法，其特征在于具體包括如下步驟: (1)、化合物I的合成 在容器中加入含氟基團(tuán)的氨基吡啶化合物10和3-溴丙酸乙酯、三乙胺，甲苯作溶劑，控制溫度為100°C下反應(yīng)12 24h得到反應(yīng)液I依次減壓濃縮、硅膠柱層析純化，得到化合物I ; 上述反應(yīng)過程中所用的含氟基團(tuán)的氨基吡啶化合物10和3-溴丙酸乙酯、三乙胺按摩爾比計算，即含氟基團(tuán)的氨基吡啶化合物10:3_溴丙酸乙酯:三乙胺為1:1 2:1 3 ; (2)、化合物2即3-硝基對溴苯甲酸的合成 冰浴下，向?qū)︿灞郊姿嶂锌刂频渭铀俾蕿? 4mL/min滴加濃度為98%的濃硫酸后升溫至20°C，再控制滴加速率為2mL/min滴加由濃度為65 68%的濃硝酸和濃度為98%的濃硫酸按體積比計算為1:1組成的混酸，滴加完后控溫于60°C攪拌反應(yīng)4 6h，得到的反應(yīng)液2倒入冰水中，抽濾，所得的濾餅用水洗至中性，抽濾得粗品用水重結(jié)晶，得淡黃色針狀晶體即化合物2即3-硝基對溴苯甲酸`； 上述反應(yīng)過程中所用的對溴苯甲酸、濃度為98%的濃硫酸、濃度為65 68%的濃硝酸和濃度為98%的濃硫酸組成的混酸的量，按對溴苯甲酸:濃硫酸:濃度為65 68%的濃硝酸和濃度為98%的濃硫酸組成的混酸為Imol:500mL:200mL的比例計算； (3)、化合物3即4-乙氨基-3-硝基苯甲酸的合成 將步驟(2)所得的化合物2即3-硝基對溴苯甲酸溶于甲胺或乙胺的水溶液中，攪拌加熱回流反應(yīng)5 8h得到反應(yīng)液3用冰乙酸調(diào)至pH為4 5時析出黃色固體，抽濾，所得的濾餅干燥后得到黃色固體化合物3即4-乙氨基-3-硝基苯甲酸； 上述反應(yīng)所用的化合物2即3-硝基對溴苯甲酸和甲胺或乙胺的量按摩爾比計算，即化合物2即3-硝基對溴苯甲酸:甲胺或乙胺為1:5 20 ; (4)、化合物4即4-氨基-3-硝基苯甲酰氯的合成 將步驟(3)所得的化合物3即4-乙氨基-3-硝基苯甲酸溶于甲苯中，然后加入氯化亞砜和N，N- 二甲基甲酰胺，控制溫度為80 85°C下反應(yīng)3 8h得到反應(yīng)液4經(jīng)減壓濃縮，得黃色固體即為化合物4即4-氨基-3-硝基苯甲酰氯； 上述反應(yīng)過程中所用的化合物3即4-氨基-3-硝基苯甲酸、甲苯、氯化亞砜和N，N- 二甲基甲酰胺的量，按化合物3即4-氨基-3-硝基苯甲酸:甲苯:氯化亞砜:N，N-二甲基甲酰胺為Imo1:2 4L: 2 5mol: 0.01 0.05L的比例計算; (5)、化合物5的合成 將步驟(I)所得的化合物I和三乙胺溶于二氯甲烷中，然后將步驟(4)所得的化合物4即4-氨基-3-硝基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液滴加入其中，滴加完后控制溫度為20 25°C攪拌反應(yīng)I 5h得到的反應(yīng)液5用二氯甲烷萃取，所得的有機(jī)層依次經(jīng)飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、減壓濃縮、硅膠柱層析純化后得黃色固體化合物5 ； 上述反應(yīng)過程中所用的化合物1、三乙胺、二氯甲烷和化合物4即4-乙胺基-3-硝基苯甲酰氯的量，按化合物1:三乙胺:二氯甲烷:化合物4即4-乙胺基-3-硝基苯甲酰氯為Imol: 0.5 2mol:2 3L: Imol 的比例計算； (6)、化合物6的合成 將步驟(5)所得的化合物5溶于無水乙醇中，然后再加入10%Pd/C，氮?dú)庵脫Q后通入氫氣，回流狀態(tài)下反應(yīng)3 6h，將得到的反應(yīng)液6過濾，濾液經(jīng)減壓濃縮、硅膠柱層析純化得油狀物即為化合物6 ； 上述反應(yīng)過程中所用的化合物5、Pd/C按質(zhì)量比計算，即化合物5:Pd/C為1:0.3 0.5 ； (7)、化合物7的合成 冰浴下將2- (4-氰基苯氨基)乙酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽，1-羥基苯并三唑溶于由四氫呋喃和N，N-二甲基甲酰胺組成的混合液中，攪拌30min后升溫至20 25°C，然后將濃度為0.45mol/L的化合物6的四氫呋喃溶液控制滴加速率為2mL/min滴加入其中，滴加完畢后控制溫度為20 25°C進(jìn)行反應(yīng)12 24h得到反應(yīng)液7蒸去四氫呋喃，所得殘余物加入二氯甲烷使其溶解后用飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥后過濾，所得的濾液在溫度為40 45°C進(jìn)行減壓濃縮，所得的濃縮物加入為其質(zhì)量10 15倍的冰乙酸，加熱回流反應(yīng)2 3h得到的反應(yīng)液8冷卻至20 25°C后用濃氨水調(diào)至pH為7 8并攪拌30min后 用二氯甲烷萃取，所得二氯甲烷層依次經(jīng)飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、過濾、減壓濃縮、硅膠柱層析純化，即得黃色油狀物化合物7 ； 上述反應(yīng)過程中所用的2- (4-氰基苯氨基)乙酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、1-羥基苯并三唑、四氫呋喃和N，N- 二甲基甲酰胺組成的混合液和化合物6的四氫呋喃溶液的量，按2- (4-氰基苯氨基)乙酸:1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽:1_羥基苯并三唑:四氫呋喃和N，N- 二甲基甲酰胺組成的混合液:化合物6為1.23mol: 1.23mol: 1.23mol: 4.9L: 1.0mol 的比例計算; (8)、化合物8的合成 將步驟(7)所得的化合物7溶于無水乙醇中，加入鹽酸羥胺和N，N- 二異丙基乙胺或三乙胺，回流反應(yīng)3 5h得到的反應(yīng)液9減壓蒸去乙醇，所得殘余物用醋酸溶解，然后再加入甲酸胺和Pd/C，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，回流反應(yīng)4 8h得到反應(yīng)液10后過濾除掉Pd/C，所得的濾液在溫度為60 65°C下進(jìn)行減壓濃縮，濃縮所得的粗品經(jīng)硅膠柱層析純化得淡黃色固體化合物8 ; 上述反應(yīng)過程所用的化合物7、鹽酸羥胺和N，N- 二異丙基乙胺或三乙胺的量，按摩爾比計算，即化合物7:鹽酸羥胺:N，N- 二異丙基乙胺或三乙胺為1:2 3:2 3 ; 所用的甲酸胺和Pd/C的量按其與化合物7的質(zhì)量比計算，即化合物7:甲酸胺:Pd/C為1:0.5 2:0.2 0.8 ; (9)、化合物9的合成 室溫下將步驟(8)所得的化合物8溶于按體積比計算四氫呋喃:水為5:1組成的四氫呋喃和水的混合溶液中，加入氫氧化鉀或氫氧化鈉，然后在溫度為20 25°C,轉(zhuǎn)速為500 800r/min下控制滴加速率為lmL/min將氯甲酸正己酯滴加入其中，滴加完畢繼續(xù)控制溫度為20 25°C反應(yīng)I 3h，得到的反應(yīng)液11經(jīng)減壓濃縮、硅膠柱層析純化得白色固體狀的化合物9，即以含氟基團(tuán)修飾的吡啶環(huán)為中心的達(dá)比加群酯類似物； 上述反應(yīng)過程所用的化合物8、氫氧化鈉或氫氧化鉀和氯甲酸正己酯的量，按摩爾比計算，即化合物8:氫氧化鈉或氫氧化鉀:氯甲酸正己酯為1:2 5:1。
4.如權(quán)利要求3所述的一種以含氟基團(tuán)修飾的吡啶環(huán)為中心的達(dá)比加群酯類似物的合成方法，其特征在于: 步驟(I)中反應(yīng)所用的化合物10和3-溴丙酸乙酯按摩爾比計算，即化合物10:3_溴丙酸乙酷為1:1.8 ; 步驟(3)所用的3-硝基對溴苯甲酸與甲胺、乙胺的量按摩爾比計算，即3-硝基對溴苯甲酸:甲胺或乙胺為1:15.2; 步驟(4)反應(yīng)過程中所用的化合物3即4-氨基-3-硝基苯甲酸、甲苯、氯化亞砜和N, N- 二甲基甲酰胺的量，按化合物3即4-氨基-3-硝基苯甲酸:甲苯:氯化亞砜:N，N- 二甲基甲酰胺為lmol: 2.08L:4.65 mol:0.035L的比例計算; 步驟(5)反應(yīng)過 程中所用的化合物1、三乙胺、二氯甲烷和化合物4即4-乙胺基-3-硝基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液的量，按化合物1:三乙胺:二氯甲烷:化合物4即4-乙胺基-3-硝基苯甲酰氯為lmol: 1.46mol:2.31L:lmol的比例計算; 步驟(6)反應(yīng)過程中所用的化合物5、10% Pd/C的量，按質(zhì)量比計算，即化合物5:10%Pd/C 為 I:0.3 0.5; 步驟(8)中反應(yīng)過程所用的化合物7、鹽酸羥胺和N，N-二異丙基乙胺或三乙胺的量，按摩爾比計算，即化合物7:鹽酸羥胺:N，N- 二異丙基乙胺或三乙胺為1:2.83:2.48 ； 步驟(8)反應(yīng)過程中加入的甲酸胺和10%Pd/C的量按其與化合物7的質(zhì)量比計算，即化合物7:甲酸胺:Pd/C為1:0.5:0.5 ； 步驟(9)反應(yīng)過程所用的化合物8、氫氧化鈉或氫氧化鉀和氯甲酸正己酯的量，按摩爾比計算，即化合物8:氫氧化鈉或氫氧化鉀:氯甲酸正己酯為1: 5:1。
5.如權(quán)利要求4所述的一種以含氟基團(tuán)修飾的吡啶環(huán)為中心的達(dá)比加群酯類似物的合成方法，其特征在于: 步驟(7)所用的四氫呋喃和N，N- 二甲基甲酰胺組成的混合液，按體積比計算，即四氫呋喃:N，N-二甲基甲酰胺為7:1。
全文摘要
本發(fā)明公開一種以含氟基團(tuán)修飾的吡啶環(huán)為中心的達(dá)比加群酯類似物及其合成方法，即以含氟基團(tuán)的氨基吡啶化合物為起始原料，經(jīng)過系列反應(yīng)最終合成本發(fā)明的一類含氟基團(tuán)修飾的達(dá)比加群酯類似物。本發(fā)明的一種以含氟基團(tuán)修飾的吡啶環(huán)為中心的達(dá)比加群酯類似物合成方法具有操作簡單，所用試劑價廉易得、合成成本相對較低、合成過程中危險性降低，并且各合成步驟產(chǎn)率較高，合成時間短等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號C07D401/12GK103242296SQ20131018035
公開日2013年8月14日 申請日期2013年5月16日 優(yōu)先權(quán)日2013年5月16日
發(fā)明者任玉杰, 陳海峰, 王慶偉 申請人:上海應(yīng)用技術(shù)學(xué)院