專利名稱：一種制備3-苯基-4-氨基丁酸鹽酸鹽的工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學領(lǐng)域，具體涉及一種制備3-苯基-4-氨基丁酸鹽酸鹽的工藝。
背景技術(shù)：
Y-氨基丁酸(GABA)是廣泛分布于動植物中的一種非蛋白質(zhì)氨基酸。是一種存在于哺乳動物腦、脊髓中的抑制性神經(jīng)傳遞物質(zhì)，在人或動物體內(nèi)參與腦循環(huán)生理活動。除腦和脊髓外，已在多種哺乳動物的近30種外周組織中發(fā)現(xiàn)GABA的存在。已有研究表明Y-氨基丁酸是一種生理活性成分，能降血壓、抗驚厥、增加神經(jīng)營養(yǎng)、改善腦機能、促進長期記憶，促進生長激素分泌，具有活化腎功能、肝功能等功能。從外界攝取的GABA因其親酯性差不能穿過血腦屏障(blood-brain barrier),從而不能直接作為治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物。而3-苯基-4氨基丁酸鹽酸鹽作為GABA的衍生物表現(xiàn)一定的脂溶性，可以穿過血腦屏障，提高GABA在大腦中的濃度，從而達到治療的目的。3-苯基-4氨基丁酸鹽酸主要用作抗抑郁藥和醫(yī)藥中間體。目前國內(nèi)外已有報道的Y-氨基丁酸的制備方法有:Thakur,V V(Indian Journalof Chemistry 2007,46B 326-330)等人以對氯肉桂酸乙酯為原料經(jīng)過0s04氧化得到鄰二醇，鄰二醇和SOCl2作用得到內(nèi)磺酸酯，再經(jīng)過一系列的反應最終得到R構(gòu)型的3-(對氯苯基)_4_氨基丁酸鹽酸鹽。Allan, F.DCTetrahedron, 1990,46 (25): 11)等人從苯乙酮出發(fā)經(jīng)克諾文格爾縮合經(jīng)四步得到光活性的Y-溴代α，不飽和酯，然后用Gabriel合成法引入氨基，分離非對映體，水解得到光學純的(R)和(S)Baclofen。Furstoss, RCTetrahedronLett, 1997.38(11):95)等人從對氯苯乙烯出發(fā)，經(jīng)兩步合成前手性的3-對氯苯基環(huán)丁酮，通過酶催化的對定選擇性Baeyer-Villgery氧化反應,制的光活性的Y _ 丁內(nèi)酯，后者經(jīng)過開環(huán)、疊氮化鈉取代、水解和還原 等多步反應，得到R-(-) -Baclofen。Caira,M.R(Chem.Soc.PerkinTrans.2，1997，763)等人以(S) - α -苯乙胺動力學拆分外消旋的3_(對氯苯基)戊二酸戍二酸單酰胺，后者經(jīng)Hofmann重排反應得到相應的(R)_ (-)-Bacolfen。Langlois,N (Tetrahedron Lett，1996，52 (15): 117)等人用活潑氰化試劑 AIET2CN 對 α , β -不飽和tl惡唑啉共軛加成,選擇性還原氰基,再水解得Y -氨基酸衍生物。Me1-Xing Wang, Chu-ShengLiu (Tetrahedron Lett 41 2000 8549-8552)以 3_ 苯基戍二臆為原料,用 Rhodococcussp.AJ270來得到S構(gòu)型的3-苯基-4-氰基丁酸，然后經(jīng)過四步反應得到R構(gòu)型的3-苯基 _4_ 氨基丁酸鹽酸鹽。Patricia ResendeCTetrahedron asymmetry 10 19992113-2118)等人以對氯苯乙烯為原料和CCI3COCi作用得到環(huán)酮，然后環(huán)酮和三乙基硅氯烷反應，得到的產(chǎn)物在進行水解最終得到氨基丁酸。以上這些方法大多反應底物昂貴，催化劑制備困難且價格高昂，反應路線長，反應后處理麻煩，目標產(chǎn)物收率低，且用到劇毒類藥品作為催化劑，對操作的安全性要求高，環(huán)境污染嚴重。中國專利2007100212202公開了一種合成4-氨基-3-苯基鹽酸鹽方法。以苯甲酸、硝基甲烷、丙二酸二乙酯為起始原料來合成目標產(chǎn)物。該方法反應步驟多，路線長，目標產(chǎn)物整體收率低。路線中加氫反應需要在四十個大氣壓下進行，操作難度大。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種反應路線簡短，底物廉價易得，催化劑易于制備，反應條件溫和，目標產(chǎn)物收率高，合成成本大為降低的制備3-苯基-4-氨基丁酸鹽酸鹽的工藝。為實現(xiàn)上述的發(fā)明目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下:一種制備3-苯基-4-氨基丁酸鹽酸鹽的工藝，包括如下步驟:I)將肉桂酸甲酯溶于適量硝基甲烷中，升溫至45_50°C ；

2)向體系中加入催化劑，通入氮氣，保溫反應10_12h，所述催化劑為三乙胺與無水MgCl2的質(zhì)量比為3:1的混合物；3)步驟2反應結(jié)束后，減壓蒸餾除去過量的硝基甲烷，再用少量的乙酸乙酯轉(zhuǎn)移溶液，分別用5%的鹽酸和水洗滌，使用無水MgSO4干燥，得到3-苯基-4硝基丁酸甲酯；4)將步驟3得到的干燥的3-苯基-4硝基丁酸甲酯使用乙醇溶解，加入3-苯基_4硝基丁酸甲酯質(zhì)量1%的雷尼鎳，攪拌升溫至45°C，通入氫氣，保持反應壓力0-0.1Mpa,維持反應8-10h ；5)將步驟4的反應液過濾，濾液減壓蒸餾，收集餾分3-苯基戊內(nèi)酰胺；6)在裝有3-苯基戊內(nèi)酰胺的反應瓶中加入4倍體積的8mol/L的HCl，升溫到100°C，并維持此反應溫度12-15h，直至反應體系澄清；7)收集步驟6所得上層清液，過濾，濾液經(jīng)減壓蒸餾，收集粗產(chǎn)品3-苯基-4-氨基丁酸鹽酸鹽；8)將粗產(chǎn)品3-苯基-4-氨基丁酸鹽酸鹽用甲醇與二氯甲烷體積比1:1混合溶液重結(jié)晶，得精制的3-苯基-4-氨基丁酸鹽酸鹽。進一步地,包括如下步驟:I)將肉桂酸甲酯溶于5倍質(zhì)量的硝基甲烷中，升溫至45_50°C ；2 )向體系中加入溶液重量4%的催化劑，通入氮氣，保持0.5個大氣壓的反應壓力，保溫反應10_12h，所述催化劑為三乙胺與無水MgCl2的質(zhì)量比為3:1的混合物，使用薄板層析檢測反應終點。3)步驟2反應結(jié)束后，減壓蒸餾除去過量的硝基甲烷，再用少量的乙酸乙酯轉(zhuǎn)移溶液，分別用5%的鹽酸和水洗滌,鹽酸洗滌3次，水洗至中性,使用無水MgSO4干燥，得到3-苯基-4硝基丁酸甲酯；4)將步驟3得到的干燥的3-苯基-4硝基丁酸甲酯使用乙醇溶解，加入3_苯基_4硝基丁酸甲酯質(zhì)量1%的雷尼鎳，攪拌升溫至45°C，通入氫氣，保持反應壓力0-0.1Mpa,維持反應8-1Oh,薄板層析檢測反應終點；5)將步驟4的反應液過濾，濾液減壓蒸餾，收集餾分3-苯基戊內(nèi)酰胺；6)在裝有3-苯基戊內(nèi)酰胺的反應瓶中加入4倍體積的8mol/L的HCl，升溫到100°C，并維持此反應溫度12-15h，直至反應體系澄清；7)收集步驟6所得上層清液，過濾，濾液經(jīng)減壓蒸餾，收集粗產(chǎn)品3-苯基-4-氨基丁酸鹽酸鹽；8)將粗產(chǎn)品3-苯基-4-氨基丁酸鹽酸鹽置于燒瓶中，加入無水甲醇，加熱至回流，待固體完全溶解后，加入二氯甲烷直至晶體不再析出，過濾，干燥，得精制的3-苯基-4-氨基丁酸鹽酸鹽。上述步驟2中薄板層析的展開劑為二氯甲烷:甲醇體積比=4:1，在254nm紫外線檢測。本發(fā)明所使用的原料及試劑等均為常用化工品，可以由市場購買得到。本發(fā)明的有益效果是:使用肉桂酸甲酯和硝基甲烷作為反應底物，硝基甲烷既作為反應底物又作為溶劑，避免引入第三種試劑作為溶劑而引發(fā)的一系列處理上的麻煩；三乙胺和無水MgCl2混合催化劑可以得到94.1%的3-苯基-4硝基丁酸甲酯，提高了反應效率；雷尼鎳作為將3-苯基-4-硝基丁酸甲酯轉(zhuǎn)變?yōu)?-苯基戊內(nèi)酰胺的催化劑，提高了氫化效率，3-苯基-4硝基丁酸甲酯轉(zhuǎn)化率達到95.7% ；甲醇和二氯甲烷混合溶劑用做3-苯基-4-氨基丁酸鹽酸鹽重結(jié)晶的溶劑，經(jīng)重結(jié)晶使目標產(chǎn)物純度達到99.0%以上。反應條件溫和易于控制，上述步驟4氫化一步，不必保持較大壓力，只需鼓泡保持氫氣氛圍就有很好的反應速率與收率，控制更簡單方便。


圖1為產(chǎn)物3-苯基-4-氨基丁酸鹽酸鹽氫譜
圖2為產(chǎn)物3-苯基-4-氨基丁酸鹽酸鹽碳譜圖3為重結(jié)晶后的產(chǎn)物3-苯基-4-氨基丁酸鹽酸鹽的HPLC峰圖
具體實施例方式以下對本發(fā)明的原理和特征進行描述，所舉實例只用于解釋本發(fā)明，并非用于限定本發(fā)明的范圍。實施例1·取9.8g肉桂酸甲酯，40ml硝基甲烷置于IOOml的三頸瓶中，攪拌，升溫到50° C，然后再加入1.5g三乙胺和0.5g無水MgC12，維持50° C反應10h，TLC檢測反應完全。減壓蒸餾除去過量的硝基甲烷，再用少量的乙酸乙酯轉(zhuǎn)移溶液，用5%的鹽酸洗滌3次，再用水洗至中性，再用無水MgSO4干燥得到3-苯基-4硝基丁酸甲酯12.98g，產(chǎn)率為94.1%取12.98g 3-苯基-4硝基丁酸甲酯，加入200ml乙醇，再向反應體系中加入0.13g雷尼鎳，攪拌，升溫至50°C，通入氫氣(鼓泡即可)，以TLC監(jiān)測反應，反應時間為約8h。過濾，所得濾液減壓蒸餾得到3-苯基戊內(nèi)酰胺8.33g，產(chǎn)率95.7%。在IOOml的反應器中加入8.33g 3_苯基戊內(nèi)酰胺，在加入60ml 6mol/L的鹽酸，升溫到60°C，維持反應直至體系澄清，反應時間為12h。過濾，清液減壓蒸餾得到
10.41g3-苯基-4氨基丁酸鹽酸鹽，產(chǎn)率為98.7%。重結(jié)晶，在IOOml圓底燒瓶中加入10.41g粗產(chǎn)品，20ml無水甲醇，加熱至回流，待固體完全溶解后，加入二氯甲烷直至晶體不再析出，過濾，干燥，得到3-苯基-4-氨基丁酸鹽酸鹽9.40g,收率90.3%。實施實例2取49g肉桂酸甲酯，200ml硝基甲烷置于500ml的三頸瓶中，攪拌，升溫到50° C，然后再加入7.5g三乙胺和2.5g無水MgC12，維持50° C反應10h，TLC檢測反應完全。減壓蒸餾除去過量的硝基甲烷，再用少量的乙酸乙酯轉(zhuǎn)移溶液，用5%的鹽酸洗滌3次，再用水洗至中性，再用無水MgSO4干燥得到3-苯基-4硝基丁酸甲酯64.9g，產(chǎn)率為94.1%取64.9g 3-苯基-4硝基丁酸甲酯,加入1000ml乙醇,再向反應體系中加入0.65g雷尼鎳，攪拌，升溫至50°C，通入氫氣(鼓泡即可)，以TLC監(jiān)測反應，反應時間為約12h。過濾，所得濾液減壓蒸餾得到3-苯基戊內(nèi)酰胺41.6g，產(chǎn)率95.6%。在500ml的反應器中加入41.6g 3_苯基戊內(nèi)酰胺，在加入300ml 6mol/L的鹽酸，升溫到60°C，維持反應直至體系澄清，反應時間為15h。過濾，清液減壓蒸餾得到51.9g3-苯基-4氨基丁酸鹽酸鹽，產(chǎn)率為98.5%。重結(jié)晶，在500ml圓底燒瓶中加入51.9g粗產(chǎn)品，IOOml無水甲醇，加熱至回流，待固體完全溶解后，加入二氯甲烷直至晶體不再析出，過濾，干燥，得到3-苯基-4-氨基丁酸鹽酸鹽9.40g,收率89.9%。附圖為對實施例1的反應產(chǎn)物進行的分析圖對于圖3的液相峰圖的數(shù)據(jù)如下:
權(quán)利要求
1.一種制備3-苯基-4-氨基丁酸鹽酸鹽的工藝，其特征在于:包括如下步驟: 1)將肉桂酸甲酯溶于適量硝基甲烷中，升溫至45-50°C; 2)向體系中加入催化劑，通入氮氣，保溫反應10-12h，所述催化劑為三乙胺與無水MgCl2的質(zhì)量比為3:1的混合物； 3)步驟2反應結(jié)束后，減壓蒸餾除去過量的硝基甲烷，再用少量的乙酸乙酯轉(zhuǎn)移溶液，分別用5%的鹽酸和水洗滌，使用無水MgSO4干燥，得到3-苯基-4硝基丁酸甲酯； 4)將步驟3得到的干燥的3-苯基-4硝基丁酸甲酯使用乙醇溶解，加入3-苯基-4硝基丁酸甲酯質(zhì)量1%的雷尼鎳，攪拌升溫至45°C，通入氫氣，保持反應壓力0-0.1Mpa,維持反應8-10h ； 5)將步驟4的反應液過濾，濾液減壓蒸餾，收集餾分3-苯基戊內(nèi)酰胺； 6)在裝有3-苯基戊內(nèi)酰胺的反應瓶中加入4倍體積的8mol/L的HC1，升溫到100°C，并維持此反應溫度12-15h，直至反應體系澄清； 7)收集步驟6所得上層清液，過濾，濾液經(jīng)減壓蒸餾，收集粗產(chǎn)品3-苯基-4-氨基丁酸鹽酸鹽； 8)將粗產(chǎn)品3-苯基-4-氨基丁酸鹽酸鹽用甲醇與二氯甲烷體積比1:1混合溶液重結(jié)晶，得精制的3-苯基-4-氨基丁酸鹽酸鹽。
2.一種制備3-苯基-4-氨基丁酸鹽酸鹽的工藝，其特征在于:包括如下步驟: 1)將肉桂酸甲酯溶于5倍質(zhì)量的硝基甲烷中，升溫至45-50°C； 2)向體系中加入溶液重量4%的催化劑，通入氮氣，保持0.5個大氣壓的反應壓力，保溫反應10-12h，所述催化劑為三乙胺與無水MgCl2的質(zhì)量比為3:1的混合物，使用薄板層析檢測反應終點。
3)步驟2反應結(jié)束后，減壓蒸餾除去過量的硝基甲烷，再用少量的乙酸乙酯轉(zhuǎn)移溶液，分別用5%的鹽酸和水洗滌，鹽酸洗滌3次，水洗至中性，使用無水MgSO4干燥，得到3-苯基-4硝基丁酸甲酯； 4)將步驟3得到的干燥的3-苯基-4硝基丁酸甲酯使用乙醇溶解，加入3-苯基-4硝基丁酸甲酯質(zhì)量1%的雷尼鎳，攪拌升溫至45°C，通入氫氣，保持反應壓力0-0.1Mpa,維持反應8-1Oh,薄板層析檢測反應終點； 5)將步驟4的反應液過濾，濾液減壓蒸餾，收集餾分3-苯基戊內(nèi)酰胺； 6)在裝有3-苯基戊內(nèi)酰胺的反應瓶中加入4倍體積的8mol/L的HC1，升溫到100°C，并維持此反應溫度12-15h，直至反應體系澄清； 7)收集步驟6所得上層清液，過濾，濾液經(jīng)減壓蒸餾，收集粗產(chǎn)品3-苯基-4-氨基丁酸鹽酸鹽； 8)將粗產(chǎn)品3-苯基-4-氨基丁酸鹽酸鹽置于燒瓶中，加入無水甲醇，加熱至回流，待固體完全溶解后，加入二氯甲烷直至晶體不再析出，過濾，干燥，得精制的3-苯基-4-氨基丁酸鹽酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種制備3-苯基-4-氨基丁酸鹽酸鹽的工藝，其特征在于:所述步驟2中薄板層析的展開劑為二氯甲烷:甲醇體積比=4:1，在25411111紫外線檢測。
全文摘要
本發(fā)明提供一種制備3-苯基-4-氨基丁酸鹽酸鹽的工藝，使用肉桂酸甲酯和硝基甲烷作為反應底物，硝基甲烷既作為反應底物又作為溶劑，避免引入第三種試劑作為溶劑而引發(fā)的一系列處理上的麻煩；三乙胺和無水MgCl2混合催化劑可以得到94.1%的3-苯基-4硝基丁酸甲酯，提高了反應效率；雷尼鎳作為將3-苯基-4-硝基丁酸甲酯轉(zhuǎn)變?yōu)?-苯基戊內(nèi)酰胺的催化劑，提高了氫化效率，3-苯基-4硝基丁酸甲酯轉(zhuǎn)化率達到95.7%；甲醇和二氯甲烷混合溶劑用做3-苯基-4-氨基丁酸鹽酸鹽重結(jié)晶的溶劑，經(jīng)重結(jié)晶使目標產(chǎn)物純度達到99.0%以上。反應條件溫和易于控制，氫化一步，不必保持較大壓力，只需鼓泡保持氫氣氛圍就有很好的反應速率與收率，控制更簡單方便。
文檔編號C07C229/34GK103232356SQ201310178160
公開日2013年8月7日 申請日期2013年5月15日 優(yōu)先權(quán)日2013年5月15日
發(fā)明者多文彬 申請人:天津聚德科技有限公司