本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體地，本發(fā)明涉及直接凝血酶抑制劑達比加群酯中間體3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-6-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯的制備方法。

背景技術：

達比加群酯(4)由德國Boehringer Ingelheim公司研發(fā)，2008年3月18日歐盟上市,適用于髖關節(jié)和膝關節(jié)置換的血栓預防；2010年9月20日FDA批準其用于髖關節(jié)和膝關節(jié)置換的血栓預防并增加適應癥：非瓣膜性心房纖顫患者(AF)。達比加群酯藥物于2013年3月批準進口許可，沒有國產(chǎn)注冊,規(guī)格為75mg和150mg膠囊。

達比加群酯的制備已經(jīng)有大量文獻報道，在這些合成路線中，大部分以3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-6-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(1)作為極其重要的中間體。

原研Boehringer Ingelheim公司申請的化合物專利CN1248251A、工藝專利 CN101600709A和Hauel等人的文章(J.Med.Chem.2002,45,1757-1766)中，均以化合物1作為重要的中間體制備達比加群酯4，該方法的路線如下：

研究顯示，現(xiàn)有技術存在著許多缺陷，如化合物2和3在縮合后，加入大量的純醋酸并加熱，反應得到達比加群酯的中間體1，劇烈的高溫和酸性條件使副反應程度較高，除雜困難；另外，反應的后處理需要真空蒸餾大量的醋酸，剩余物經(jīng)堿性水溶液洗滌后，再進行提純等后處理才能得到99％以上純度的中間體1；同時，反應后處理產(chǎn)生大量的廢酸，增加了廢液處理的成本和難度。

這些缺陷，很大程度上影響了達比加群酯中間體1的工業(yè)化開發(fā)。

技術實現(xiàn)要素：

針對上述技術缺陷，本發(fā)明的目的是提供一種操作簡易，綠色清潔，后處理方便且適于工業(yè)化生產(chǎn)的合成3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-6-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(1)的方法。

本發(fā)明的上述目的是通過下述方法來實現(xiàn)的，該方法包括如下步驟：

(a)2-(4-氰基苯胺基)乙酸(2)與縮合劑反應形成混合物；

(b)加入3-[3-氨基-4-甲胺基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(3)反應；

(c)加入酸化硅膠反應；

(d)反應完，濾除硅膠，旋干，有機溶劑中重結晶得到3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-6-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(1)。

反應式如下所示：

本發(fā)明所述2-(4-氰基苯胺基)乙酸(2)和3-[3-氨基-4-甲胺基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(3)的反應，步驟a將化合物2與縮合劑反應生成混合物，所用的縮合劑選自N,N’-羰基二咪唑，羰基-二-(1，2，4-三氮唑)，N,N’-二環(huán)己基碳二亞胺，N,N’-二異丙基碳二亞胺，1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽和1-羥基苯并三唑中任意一種或其混合物。

本發(fā)明所述2-(4-氰基苯胺基)乙酸(2)和3-[3-氨基-4-甲胺基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(3)的反應，步驟c所用的酸化硅膠與2-(4-氰基苯胺基)乙酸的質(zhì)量比為2：1～0.2：1。

本發(fā)明所述2-(4-氰基苯胺基)乙酸(2)和3-[3-氨基-4-甲胺基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(3)的反應，步驟c所用的酸化硅膠制備方法為：柱層析硅膠在特定酸或其溶液中浸泡1小時以上，濾除酸，四氫呋喃或乙酸乙酯洗滌，烘干；特定酸選自無機酸如鹽酸、硫酸和有機酸如甲酸、乙酸、三氟乙酸；本方法使用的酸可以 重復利用，不影響反應效果。

本發(fā)明所述2-(4-氰基苯胺基)乙酸(2)和3-[3-氨基-4-甲胺基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(3)的反應，步驟d重結晶的有機溶劑選自乙酸乙酯、乙酸叔丁酯、乙醇、正己烷或甲基叔丁基醚。

技術相比，本發(fā)明的制備方法具有但不限于以下優(yōu)點：

1、本發(fā)明所用的反應試劑為酸化硅膠，比文獻報道的純醋酸用量小，副反應少，得到中間體1即3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-6-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯的純度高。

2、本發(fā)明用酸化硅膠催化反應，相比文獻報道的純醋酸方法后處理簡便，反應完濾除硅膠，旋蒸除溶劑，再用有機溶劑重結晶即可得到中間體1即3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-6-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯，避免了純醋酸的真空蒸餾醋酸和堿水溶液洗滌等復雜操作，能耗降低。

3、本發(fā)明用酸化硅膠催化反應，相比文獻報道的純醋酸方法，后處理過程中產(chǎn)生的酸性廢液大大減少，方法更加綠色，污染小，廢液處理的成本降低，且處理硅膠的酸可以回收利用。

4、本發(fā)明方法相比文獻報道方法，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實施方式

下面結合具體實施方式對本發(fā)明進行進一步的詳細說明，給出的實施例僅為了闡明本發(fā)明，而不是為了限制本發(fā)明的范圍。

在下述實施例中，采用的2-(4-氰基苯胺基)乙酸(2)和3-[3-氨基-4-甲胺基-N-(2- 吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(3)購自上海弘邦醫(yī)藥科技有限公司，工業(yè)級；其他試劑和溶劑均為市售，分析純。

實施例1

將2.66gN,N’-羰基二咪唑和30mL四氫呋喃加入反應瓶，攪拌下加入2.75g2-(4-氰基苯胺基)乙酸(2)，室溫攪拌1小時，將5.00g3-[3-氨基-4-甲胺基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(3)加入至反應液中，回流反應2小時。加入經(jīng)硫酸處理的硅膠1g，回流攪拌6小時，反應完全，抽濾，濾液旋干，加入20mL乙酸乙酯攪拌析晶，得到白色粉末狀3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-6-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(1)。

產(chǎn)率：91.6％

HPLC純度：99.2％

實施例2

將2.66gN,N’-羰基二咪唑和30mL四氫呋喃加入反應瓶，攪拌下加入2.75g2-(4-氰基苯胺基)乙酸(2)，室溫攪拌1小時，將5.00g3-[3-氨基-4-甲胺基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(3)加入至反應液中，回流反應2小時。加入經(jīng)鹽酸處理的硅膠5g，回流攪拌4小時，反應完全，抽濾，濾液旋干，加入20mL乙酸正丁酯攪拌析晶，得到白色粉末狀3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-6-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(1)。

產(chǎn)率：91.2％

HPLC純度：99.1％

實施例3

將26.6gN,N’-羰基二咪唑和300mL四氫呋喃加入反應瓶，攪拌下加入27.5g2-(4-氰基苯胺基)乙酸(2)，室溫攪拌1小時，將50.0g3-[3-氨基-4-甲胺基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(3)加入至反應液中，回流反應2小時。加入經(jīng)鹽酸處理的硅膠50g，回流攪拌3小時，反應完全，抽濾，濾液旋干，加入100mL乙醇攪拌析晶，得到白色粉末狀3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-6-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(1)。

產(chǎn)率：90.1％

HPLC純度：99.4％

實施例4

將26.6gN,N’-羰基二咪唑和400mL四氫呋喃加入反應瓶，攪拌下加入27.5g2-(4-氰基苯胺基)乙酸(2)，室溫攪拌1小時，將50.0g3-[3-氨基-4-甲胺基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(3)加入至反應液中，回流反應2小時。加入經(jīng)乙酸處理的硅膠100g，回流攪拌3小時，反應完全，抽濾，濾液旋干，加入300mL正己烷攪拌析晶，得到白色粉末狀3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-6-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(1)。

產(chǎn)率：92.3％

HPLC純度：99.0％

實施例5

將26.6gN,N’-羰基二咪唑和400mL四氫呋喃加入反應瓶，攪拌下加入27.5g2-(4-氰基苯胺基)乙酸(2)，室溫攪拌1小時，將50.0g3-[3-氨基-4-甲胺基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(3)加入至反應液中，回流反應2小時。加入經(jīng)三氟乙酸處理的硅膠25g，回流攪拌3小時，反應完全，抽濾，濾液旋干，加入300mL甲基叔丁基醚攪拌析晶，得到白色粉末狀3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-6-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(1)。

產(chǎn)率：92.6％

HPLC純度：99.1％

實施例6

將10mL甲酸和10g柱層析硅膠加入燒餅中，浸泡1小時，濾除硅膠，乙酸乙酯洗滌，烘干，得到酸化硅膠。

實施例7

將10mL質(zhì)量分數(shù)20％的硫酸/四氫呋喃溶液和10g柱層析硅膠加入燒餅中，浸泡1小時，濾除硅膠，四氫呋喃洗滌，烘干，得到酸化硅膠。

對比實施例1

將2.66gN,N’-羰基二咪唑和30mL四氫呋喃加入反應瓶，攪拌下加入2.75g2-(4-氰基苯胺基)乙酸(2)，室溫攪拌1小時，將5.00g3-[3-氨基-4-甲胺基-N-(2-吡啶基) -苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(3)加入至反應液中，回流反應2小時。旋蒸除四氫呋喃，加入20mL醋酸，100℃攪拌1小時.真空旋蒸除大部分醋酸，剩余液加入100mL乙酸乙酯，碳酸氫鈉水溶液洗滌至堿性，有機相干燥，旋干，加入20mL乙酸乙酯攪拌析晶，得到暗白色粉末狀3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-6-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(1)。

產(chǎn)率：74.3％

HPLC純度：97.8％

對比實施例2

將8.8gN,N’-羰基二咪唑和120mL四氫呋喃加入反應瓶，攪拌下加入9.0g2-(4-氰基苯胺基)乙酸(2)，室溫攪拌1小時。將16.0g 3-[3-氨基-4-甲胺基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(3)和30mL四氫呋喃加入至反應瓶中，50℃反應4小時。旋蒸除約50mL四氫呋喃，加入6.5g醋酸，80℃攪拌3小時.真空旋蒸除四氫呋喃和大部分醋酸，剩余液加入300mL乙酸乙酯，碳酸氫鈉水溶液洗滌至堿性，有機相干燥，旋干，加入60mL乙酸乙酯攪拌析晶，得到暗白色粉末狀3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-6-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(1)。

產(chǎn)率：81.5％

HPLC純度：98.2％

盡管本發(fā)明已進行了詳細的描述，但應當理解，上述描述并非用以限定本發(fā)明，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。