一種甲磺酸鹽達比加群酯膠囊的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種新型抗凝血藥膠囊及其制備方法，具體地涉及一種甲磺酸鹽達比加群酯膠囊及制備方法，膠囊內容物分為含藥包衣微丸和有機酸包衣微丸兩部分。采用本發(fā)明所述方法制備甲磺酸鹽達比加群酯膠囊工藝簡單，成本低，制備得到的甲磺酸鹽達比加群酯膠囊具有較好的溶解度和溶出度，生物利用度更高，穩(wěn)定性好。
【專利說明】一種甲磺酸鹽達比加群酯膠囊的制備方法

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種新型抗凝血藥膠囊及其制備方法，具體地涉及一種甲磺酸鹽達比 加群酯膠囊及制備方法，屬醫(yī)藥【技術領域】。

【背景技術】
[0002] 隨著全球經濟的快速發(fā)展和人類生活工作環(huán)境的變化，血栓性疾病的發(fā)生率逐年 增長，心肌梗塞和腦梗塞分別是當前致死率、致殘率最高的疾病。其發(fā)生都與血栓的形成有 著直接的關系，而老齡化直接推動了此發(fā)展進程，使抗血栓藥物成為全球熱門開發(fā)的領域 之一。達比加群酯是具有多種特點的新型抗凝血藥物，具有口服、強效、無需特殊用藥監(jiān)測、 藥物相互作用少等特點。體外、體內試驗和臨床各項研究均提示本品具有良好的療效及藥 動學特性，臨床應用前景樂觀，對預防深靜脈血栓和肺動脈栓塞有較好的作用。其成功上市 是抗凝血藥物研究領域的一項重大突破。MS數據顯示，2008年全球抗血栓藥物市場銷售 額為180億美元，同比增長16%，而2009年增長率僅為7. 95%，達195億美元，全球七大藥品 市場抗血栓藥增長率為7. 13%。預計，達比加群酯是抗血栓藥物中最有發(fā)展前景的兩大藥物 之一。
[0003] 本發(fā)明所述的甲磺酸鹽達比加群酯活性物質的化學名稱為3-[[[2-[[[4_[[[(己 氧基）羰基]氨基]亞氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基] 羰基](吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯甲磺酸鹽；甲磺酸鹽達比加群酯化學結構式如下。 它是一種新型的非肽類新型抗凝血酶抑制劑。主要用于手術后靜脈血栓形成的預防。達比 加群酯口服經胃腸吸收后，在體內轉化為具有直接抗凝血活性的達比加群。達比加群結合 于凝血酶的纖維蛋白特異結合位點，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷了凝血瀑 布網絡的最后步驟及血栓形成。達比加群可以從纖維蛋白一凝血酶結合體上解離，發(fā)揮可 逆的抗凝作用。

【權利要求】
1. 一種口服的甲磺酸鹽達比加群酯膠囊，其特征在于所述的甲磺酸鹽達比加群酯膠囊 的內容物由以下兩部分組成： I )由活性成分達比加群酯與填充劑和/或粘合劑組成的含藥微丸； II)由醫(yī)學上可接受的有機酸與填充劑和/或粘合劑組成的有機酸微丸。
2. 根據權利要求1所述的甲磺酸鹽達比加群酯膠囊，其特征在于所述的填充劑選自微 晶纖維素、乳糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、預膠化淀粉、磷酸氫鈣、無水磷酸氫鈣、糊精中的一 種或多種；優(yōu)選微晶纖維素、淀粉、乳糖中的一種或多種。
3. 根據權利要求1所述的甲磺酸鹽達比加群酯膠囊，其特征在于所述的粘合劑選自羥 丙基纖維素、羥丙甲纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮中 的一種或多種；優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮。
4. 根據權利要求1所述的甲磺酸鹽達比加群酯膠囊，其特征在于所述的有機酸選自酒 石酸、富馬酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、谷氨酸、天冬氨酸的一種或幾種；優(yōu)選酒石酸、檸檬 酸、蘋果酸中的一種或多種。
5. 根據權利要求1所述的甲磺酸鹽達比加群酯膠囊，其特征在于其所述的醫(yī)學上可接 受的有機酸的含量為10% - 50%。
6. 根據權利要求10所述的甲磺酸鹽達比加群酯膠囊，其特征在于其所述的醫(yī)學上可 接受的有機酸的含量為20% - 40%，優(yōu)選30%。
7. 根據權利要求1所述的甲磺酸鹽達比加群酯膠囊，其特征在于其所述的含藥微丸表 面設有包衣層，其所述的有機酸微丸表面設有包衣層。
8. 根據權利要求1、7所述的甲磺酸鹽達比加群酯膠囊，其特征在于其所述的包衣層由 水溶性的醫(yī)學上可接受的聚合物和任選的增塑劑、消泡劑、防結塊劑和/或著色劑構成。
9. 根據權利要求8所述的甲磺酸鹽達比加群酯膠囊，其特征在于水溶性的醫(yī)學上可接 受的聚合物選自：羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯 烷酮、N-乙烯吡咯烷酮及醋酸乙烯酯共聚物中的一種或幾種；優(yōu)選羥丙纖維素、羥丙甲纖 維素、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或幾種。
10. 根據權利要求1~9所述的任一種甲磺酸鹽達比加群酯膠囊的制備方法，其特征在 于包括以下步驟： (1) 通過擠出滾圓機將活性物質、填充劑和/或粘合劑制備成活性物質丸芯； (2) 用包衣裝置將活性物質丸芯上涂覆由水溶性的醫(yī)學上可接受的聚合物和任選的增 塑劑、消泡劑、防結塊劑和/或著色劑構成的包衣層，制備成含藥包衣微丸； (3) 通過擠出滾圓機將醫(yī)學上可接受的有機酸、填充劑和/或粘合劑制備成酸性丸芯； (4) 用包衣裝置將酸性丸芯上涂覆由水溶性的醫(yī)學上可接受的聚合物和任選的增塑 齊U、消泡劑、防結塊劑和/或著色劑構成的包衣層，制備成有機酸包衣微丸； (5) 通過混合裝置將上述含藥包衣微丸和有機酸包衣微丸以一定的質量比例混合均 勻； (6 )用填充裝置將上訴混合均勻的兩種微丸填裝充入硬殼膠囊。
【文檔編號】A61K31/4439GK104095830SQ201410218178
【公開日】2014年10月15日 申請日期:2014年5月22日 優(yōu)先權日:2014年5月22日
【發(fā)明者】戴冕, 宋雪梅, 郭夏 申請人:萬特制藥(海南)有限公司