一種用于合成制備達比加群酯苯并咪唑中間體的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種用于合成制備3-(2-(4-氰基苯氨基）甲基）-1-甲基-N-(吡 啶-2-基）-IH-苯并【d】咪唑-5-酰胺基）丙酸乙酯的方法，所述化合物的主要用途是制 備抗凝血藥物達比加群酯。
【背景技術(shù)】
[0002] 下式中環(huán)合產(chǎn)物一一3-(2-(4-氰基苯氨基）甲基）-1_甲基-N-(吡啶-2-基）_ IH-苯并【d】咪唑-5-酰胺基）丙酸乙酯，結(jié)構(gòu)式為：
[0003]
【主權(quán)項】
1. 一種用于合成制備3- (2- (4-氰基苯氨基）甲基）-1-甲基-N-(吡啶-2-基）-IH-苯 并【d】咪唑-5-酰胺基）丙酸乙酯的方法，其特征在于所用的合成方法是由3- (3- (2- (4-氰 基苯胺基）乙酰氨基）4-(甲胺基）-N-(吡啶-2-基）苯甲酰胺基）-丙酸乙酯在特定的酸 性化學(xué)試劑條件下催化縮合，并進行后處理純化而成。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其中特定的酸性化學(xué)試劑是甲酸、乙酸、丙酸、三 氟乙酸、三氯乙酸、HCl (氣體）及其任意混合物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特定的酸性催化劑體積，具體為3- (3- (2- (4-氰 基苯胺基）乙酰氨基）4-(甲胺基）-N-(吡啶-2-基）苯甲酰胺基）-丙酸乙酯四氫呋喃溶 液體積的1-10%。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其催化縮合所使用的縮合方法是在濃縮過程中進 行。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其后處理方法使用堿液洗滌反應(yīng)液。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1或5所述的后處理方法，其中使用的堿是氫氧化鈉、氫氧化鉀。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1或5所述的后處理方法，其中使用堿的量是所用酸摩爾當(dāng)量的 0? 9-1. 1 倍。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種用于合成制備3-(2-(4-氰基苯氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并【d】咪唑-5-酰胺基)丙酸乙酯的方法，所述化合物的主要用途是制備抗凝血藥物達比加群酯。本發(fā)明采用價格低廉的酸性催化劑，在相對低溫的濃縮過程中進行縮合制備產(chǎn)品。本發(fā)明能夠有效縮減工藝操作時間，降低能耗，提高產(chǎn)品純度，降低產(chǎn)品成本。
【IPC分類】C07D401-12
【公開號】CN104744438
【申請?zhí)枴緾N201410778775
【發(fā)明人】劉兆貴, 仰振球, 呂慧忠, 由守誼
【申請人】煙臺東誠藥業(yè)集團股份有限公司
【公開日】2015年7月1日
【申請日】2014年12月17日