8-羥基喹啉類ntr1小分子拮抗劑及應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物設(shè)計(jì)學(xué)和藥物學(xué)領(lǐng)域，具體而言，涉及經(jīng)虛擬篩選及細(xì)胞活性測(cè) 試，并進(jìn)行基于受體的結(jié)構(gòu)修飾得到的一系列8-羥基喹啉類NTRl小分子抑制劑的結(jié)構(gòu)。
【背景技術(shù)】
[0002] G蛋白偶聯(lián)受體（G Protein-Coupled Rec印tor，GPCR)具有七次跨膜結(jié)構(gòu)，在體 內(nèi)廣泛分布，參與對(duì)各種信號(hào)分子的應(yīng)答活動(dòng)。GPCR及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)通常處于動(dòng)態(tài)平 衡，并根據(jù)各種生理因素的改變而啟動(dòng)下游信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定；在病 理?xiàng)l件下，細(xì)胞同樣通過GPCR接受外界信號(hào)對(duì)細(xì)胞生命活動(dòng)進(jìn)行調(diào)節(jié)。尤其在惡性腫瘤細(xì) 胞中，GPCR通過介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，對(duì)腫瘤細(xì)胞的發(fā)生、生長(zhǎng)、侵襲與轉(zhuǎn)移等過 程進(jìn)行調(diào)節(jié)，幾乎在所有的惡性腫瘤細(xì)胞中，都能夠檢測(cè)到某類GPCR分子的非正常表達(dá)。 GPCR的過度激活或抑制均可能導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的失調(diào)，從而引起紊亂的生理反 應(yīng)，導(dǎo)致異常的生理現(xiàn)象。
[0003] GPCR超家族中A類成員神經(jīng)降壓素受體I(NTRl)蛋白主要分布在中央神經(jīng)系統(tǒng)和 腸胃系統(tǒng)中，介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)Gq蛋白信號(hào)傳導(dǎo)通路，調(diào)控細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度水平。該蛋白的 天然激動(dòng)劑神經(jīng)降壓素（NT)是一個(gè)13肽，其中六個(gè)氨基酸Arg-Arg-Pro-Tyr-Ile-Leu起 關(guān)鍵作用。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)NT和NTRl在多種惡性腫瘤（乳腺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、前列腺 癌等）的生長(zhǎng)、增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移中起到關(guān)鍵的作用。有文獻(xiàn)報(bào)道在正常乳腺上皮細(xì)胞和浸 潤(rùn)性乳腺癌的癌組織中均有NT的表達(dá)，而NTRl只在乳腺癌的癌組織和腫瘤細(xì)胞系中高表 達(dá)，在乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌中NTRl表達(dá)率高達(dá)91 %。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研宄證實(shí)NTRl能夠促進(jìn)移植 瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)并且能縮短瘤細(xì)胞倍增時(shí)間，誘導(dǎo)移植瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。因此，NTRl的拮抗 劑會(huì)對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展起到一定的抑制作用，有望成為治療腫瘤等疾病的有效藥物。鼠源 NTRl的晶體結(jié)構(gòu)于2012年被成功解析出來(lái)，這為基于受體的藥物設(shè)計(jì)和化合物的優(yōu)化改 造提供了有利條件。
[0004] 本實(shí)驗(yàn)室前期已建立一個(gè)針對(duì)NTRl的含有10000個(gè)小分子的數(shù)據(jù)庫(kù)，有效地提高 了篩選速度。目前，文獻(xiàn)中已報(bào)道多個(gè)針對(duì)NTRl靶標(biāo)的拮抗劑，從已知的拮抗劑出發(fā)，有助 于建立藥效團(tuán)模型和2D-Fingerprint的篩選方法，從而尋找新型小分子詰抗劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 現(xiàn)有的以NTRl為靶點(diǎn)的新藥研發(fā)尚未出現(xiàn)上市藥物，且由于那時(shí)NTRl的晶體結(jié) 構(gòu)未被解析，只能根據(jù)同源建模得到的三維結(jié)構(gòu)進(jìn)行藥物篩選和設(shè)計(jì)。本發(fā)明目的是基于 已經(jīng)解析得到的鼠源NTRl蛋白的三維晶體結(jié)構(gòu)，對(duì)整合了多個(gè)化合物數(shù)據(jù)庫(kù)得到的NTRl 小分子數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行虛擬篩選并對(duì)篩選結(jié)果進(jìn)行細(xì)胞活性測(cè)試，對(duì)具有活性的小分子進(jìn)行基 于受體的結(jié)構(gòu)修飾，以尋求對(duì)NTRl具有抑制活性的小分子化合物，用于制備與NTRl相關(guān)的 疾病的藥物。
[0006] 本發(fā)明經(jīng)過虛擬篩選和細(xì)胞活性測(cè)試及結(jié)構(gòu)修飾，得到的8-羥基喹啉類NTRl小 分子拮抗劑化合物如通式I所示，
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 8-羥基喹啉類NTRl小分子拮抗劑的化合物，具有如式I所示的結(jié)構(gòu)，
其中，R1是氫或體積較大的疏水性基團(tuán)；R2是芳香環(huán)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求書1所述的化合物，其特征在于，所述體積較大的疏水性基團(tuán)是二環(huán) [2, 2, 2]辛烷基、金剛烷基、苯基、萘基、C3-C6烴基或環(huán)烷烴基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求書1或2所述的化合物，其特征在于，所述芳香環(huán)是甲基或三氟甲基取 代的苯環(huán)或吡啶環(huán)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求書3所述的化合物，其特征在于，所述化合物中R i是氫，R2是甲基取代 的吡啶環(huán)，其結(jié)構(gòu)如下，
5. 權(quán)利要求1所述化合物在制備與NTRl蛋白相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
【專利摘要】8-羥基喹啉類NTR1小分子拮抗劑及應(yīng)用。本發(fā)明涉及藥物設(shè)計(jì)學(xué)和藥物學(xué)領(lǐng)域。本發(fā)明通過虛擬篩選和細(xì)胞活性測(cè)試以及基于受體的結(jié)構(gòu)修飾，提供了具有下列通式的8-羥基喹啉類化合物，在制備與NTR1蛋白相關(guān)的疾病的藥物中具有重要用途：其中，R1是氫或體積較大的疏水性基團(tuán)，R2是芳香環(huán)。所述化合物對(duì)NTR1具有抑制活性。
【IPC分類】A61P35-00, A61P25-18, C07D401-12, A61P25-16
【公開號(hào)】CN104744439
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510069305
【發(fā)明人】徐峰, 張果, 李曉丹, 王坤, 田園詩(shī)
【申請(qǐng)人】南開大學(xué)
【公開日】2015年7月1日
【申請(qǐng)日】2015年2月10日