本發(fā)明涉及醫(yī)藥原料酮色林的制備方法，特別涉及一種高收率和高純度的酮色林的制備方法。

背景技術：

酮色林，其化學名稱為3-[2-[4-(4-fluorobenzoyl)-1-piperidinyl]ethyl]-2,4(1H,3H)-quinazolinedione，通用藥名為Ketanserin，其結構式如下：

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其為抗高血壓藥，但對正常人無降壓作用。臨床主要用于輕、中度或嚴重的高血壓，也用于充血性心力衰竭和雷諾病，另外研究還發(fā)現(xiàn)在心肌梗塞、炎性疼痛和性功能障礙上有新的用途。

現(xiàn)有的專利申請EP0098499A1公開了酮色林的制備方法，由中間體4-(4-氟苯甲?；?哌啶和2,3-二氫-5H-噁唑并[2,3-B]喹唑啉-5-酮反應制得，反應式如式1所示：

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或者如專利US4335127所公開的酮色林由中間體3-(2-氯乙基)-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮和4-(4-氟苯甲?；?哌啶鹽酸鹽縮合得到，反應式如式2所示：

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但上述文獻均沒有記載酮色林的純度，同時市場上的酮色林產(chǎn)品的純度為95~98%，無法達到醫(yī)藥原料藥的質量標準(雜質含量≤0.10%)，此外，采用式2所示的工藝制備產(chǎn)品收率低，僅為27%，因此制備高收率和高純度的酮色林就顯得尤為重要。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術問題是現(xiàn)有酮色林的制備方法收率低和得到的酮色林產(chǎn)品純度低的問題，本發(fā)明通過改進現(xiàn)有技術的酮色林合成工藝，制備得到高收率和高純度的酮色林產(chǎn)品。本發(fā)明所采用的技術方案為：一種高純度、高收率的酮色林的制備方法，該方法包括如下步驟：

(1) 3-(2-氯乙基)-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮與4-(4-氟苯甲?；?哌啶鹽酸鹽發(fā)生縮合反應制得酮色林粗品；

(2) 將步驟(1)制得的酮色林粗品進行重結晶，即得酮色林純品，反應式如下所示：

優(yōu)選地，在步驟(1)中，反應所用的堿為無水碳酸鈉，堿的加入量與4-(4-氟苯甲酰基)哌啶鹽酸鹽的物質的量比為4:1；

優(yōu)選地，在步驟(1)中，反應溶劑為4-甲基-2-戊酮；

優(yōu)選地，在步驟(1)中，反應溫度為100±2℃，反應時間為72小時；

優(yōu)選地，在步驟(2)中，重結晶步驟所用有機溶劑為甲醇和二氯甲烷的混合溶劑；

優(yōu)選地，在步驟(2)中，重結晶步驟所用有機溶劑甲醇和二氯甲烷的體積比1:2；

優(yōu)選地，在步驟(2)中，酮色林粗品的質量與有機溶劑的體積比為 1:24~30 (g/mL)。

在酮色林的制備合成工藝中，其兩個中間體3-(2-氯乙基)-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮與4-(4-氟苯甲?；?哌啶鹽酸鹽的縮合反應和將粗品進行重結晶是關鍵步驟，本發(fā)明專門對這兩個步驟進行了研究，以下將對這兩個步驟進行詳細描述：

關于步驟(1)，本步驟是兩個中間體3-(2-氯乙基)-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮與4-(4-氟苯甲?；?哌啶鹽酸鹽的縮合反應，該步驟對溶劑和堿的要求較高，若堿和溶劑的選擇不適當，對產(chǎn)品質量影響較大，因此，在工藝研究過程中我們對堿和溶劑的選擇進行了詳細的摸索。經(jīng)過多次實驗摸索，我們研發(fā)人員發(fā)現(xiàn)若堿性太強，產(chǎn)品中雜質含量就會增多，使工藝后處理操作復雜，因此堿優(yōu)選為碳酸鈉；若溶劑選擇不合適，反應液的顏色會加深，嚴重影響產(chǎn)品的外觀和質量，因此溶劑我們優(yōu)選為4-甲基-2-戊酮。我們研發(fā)人員為提高該步驟的收率和產(chǎn)品的純度，經(jīng)多次實驗探索，反應時間為72小時較為適宜，溫度控制在100±2℃，同時控制3-(2-氯乙基)-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮與4-(4-氟苯甲?；?哌啶鹽酸鹽的物質的量比為1.05：1，堿的加入量與4-(4-氟苯甲?；?哌啶鹽酸鹽的物質的量比為4:1，采用此工藝條件，酮色林粗品的收率為92.6%，遠遠優(yōu)于文獻報道的27%。

關于將粗品進行重結晶的步驟，該步驟對產(chǎn)品的質量影響重大，合適的結晶溶劑，合理的結晶操作對減少產(chǎn)品雜質，提高產(chǎn)品收率和純度起著重要作用。現(xiàn)有技術中有報道酮色林粗品的重結晶步驟所用的溶劑為其兩個中間體3-(2-氯乙基)-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮和4-(4-氟苯甲?；?哌啶鹽酸鹽縮合反應步驟中所用的溶劑，但對于重結晶后酮色林的純度均無報道。經(jīng)多次實驗，我們研發(fā)人員發(fā)現(xiàn)甲醇和二氯甲烷的混合溶劑為最佳的結晶溶劑，甲醇和二氯甲烷的體積比優(yōu)選為1:2，酮色林粗品與結晶溶劑的質量體積比(g/mL)為1:24~1:30，結晶冷卻方式為自然冷卻，結晶時間不低于5小時。在此條件下，酮色林純品結晶回收率在85%以上，而且只需結晶一次，酮色林純品的純度達到99.90%以上。

本發(fā)明通過改進中間體3-(2-氯乙基)-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮與4-(4-氟苯甲?；?哌啶鹽酸鹽縮合反應及酮色林粗品重結晶的工藝條件，制得高收率和高純度的酮色林產(chǎn)品。

附圖說明

圖1為實施例四酮色林粗品的HPLC數(shù)據(jù)圖，圖中雜質A指4-(4-氟苯甲?；?哌啶鹽酸鹽，雜質B指3-(2-氯乙基)-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮。

圖2為實施例四酮色林純品的核磁數(shù)據(jù)圖。

圖3為實施例四酮色林純品的HPLC數(shù)據(jù)圖。

圖4為實施例五酮色林粗品的HPLC數(shù)據(jù)圖，圖中雜質A指4-(4-氟苯甲?；?哌啶鹽酸鹽，雜質B指3-(2-氯乙基)-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮。

圖5為實施例五酮色林純品的HPLC數(shù)據(jù)圖，雜質B指3-(2-氯乙基)-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮。

具體實施方式

酮色林有關物質檢測方法

色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗：用C18柱；以磷酸鹽（取磷酸二氫鉀3.4g加水50ml溶解，加三乙胺10ml，再用水稀釋至1000ml）：甲醇=1:1（用磷酸調pH至4.0），檢測波長為245nm；

供試品溶液：精密稱取本品10mg，置100ml量瓶中，加流動相溶解并稀釋至刻度；

對照溶液：精密量取供試品溶液1ml，置100ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度；

測定法：取對照溶液20μl注入液相色譜儀，調節(jié)檢測靈敏度，使主成分峰的峰高為滿量程的10%~20%。再精密量取供試品溶液和對照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍。供試品溶液色譜圖中如有雜質峰，單個雜質的峰面積不得大于對照溶液主峰面積的1/5（0.2%），各雜質峰面積的和不得大于對照溶液的主峰面積（1.0%）。

實施例一中間體4-(4-氟苯甲?；?哌啶鹽酸鹽的制備

步驟一 1-乙?；?4-哌啶甲酸的制備

將原料4-哌啶甲酸300 g (2.3 mol)分散于1.5 L乙酸酐中，回流攪拌過夜，用TLC法(HSGF254硅膠板，展開劑：V_甲醇:V_乙酸乙酯=1:6) 監(jiān)測反應進程，反應終止后，回收乙酸酐，向剩余物中加入500 mL甲基叔丁基醚，攪拌過濾，濾餅用甲基叔丁基醚 (100 mL×2)洗滌，烘干，得白色固體330 g，收率83%，mp 180~181℃。

步驟二 1-乙酰基-4-(4-氟苯甲酰基)哌啶的制備

將1-乙?；?4-哌啶甲酸 200 g緩慢溶于1.5 L 氯化亞砜中，室溫攪拌4 h，用砂芯漏斗過濾，過濾要保護好，少接觸空氣，用500 mL甲基叔丁基醚洗滌，真空干燥(T=50℃)，得1-乙?；?4-哌啶甲酰氯213 g。將無水三氯化鋁276g分散于1L氟苯中，攪拌條件下緩慢加入213g1-乙?；?4-哌啶甲酰氯(溫度30~70℃)，加完回流3 h，用TLC法(HSGF254硅膠板，展開劑：V_二氯甲烷:V_甲醇=40:3) 監(jiān)測反應進程，反應完全后，冷卻至室溫，倒入冰水中淬滅，用2L二氯甲烷萃取，濃縮干得油狀產(chǎn)物200 g，收率68%(可直接用于下步反應)。

步驟三 4-(4-氟苯甲?；?哌啶鹽酸鹽的制備

將1-乙酰基-4-(4-氟苯甲?；?哌啶200 g溶于600mL 6mol/L HCl水溶液中，回流攪拌8 h，反應完畢，濃縮除去水，用甲苯帶水3次以上至水完全蒸干，用二氯甲烷打漿，冷卻到20℃，過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌，再用V_二氯甲烷：V_石油醚=1：1洗，烘干得黃色固體174 g，收率89%(可直接用于下步反應)。

實施例二中間體3-(2-氯乙基)-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮的制備

步驟一 2-[(乙氧羰基)氨基]苯甲酸乙酯的制備

將870g原料2-氨基苯甲酸乙酯溶于7L甲苯，加熱至回流，滴加氯甲酸乙酯626g，回流攪拌過夜，用TLC法(HSGF254硅膠板，展開劑：V_乙酸乙酯:V_石油醚=1:20) 監(jiān)測反應進程，反應完全后，冷卻至室溫，用5L飽和碳酸鈉洗滌至堿性，濃縮除去部分甲苯，冷卻，析晶，過濾得1.1kg產(chǎn)物，收率88%。

步驟二 3-(2-羥乙基)-2,4-(1H,3H)-喹唑啉二酮的制備

向反應瓶中加入1.1kg 2-[(乙氧羰基)氨基]苯甲酸乙酯和285g 2-氨基乙醇，加熱至90℃，回流攪拌過夜，用TLC法(HSGF254硅膠板，展開劑：V_乙酸乙酯:V_甲醇=10:1) 監(jiān)測反應進程，反應完畢后，冷卻至10℃，加入2L二氯甲烷，攪拌30min，過濾，用二氯甲烷洗滌濾餅，50℃烘干得白色固體800g，收率83.7%。

步驟三 3-(2-氯乙基)-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮的制備

向反應瓶中加入670g 3-(2-羥乙基)-2,4-(1H,3H)-喹唑啉二酮、423g氯化亞砜和7L三氯甲烷，回流攪拌過夜，用TLC法(HSGF254硅膠板，展開劑：V_乙酸乙酯:V_石油醚=1:1) 監(jiān)測反應進程，反應完全后，冷卻至10℃以下過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌，50℃烘干得白色固體650g，收率89.0%。

實施例3 本發(fā)明制備方法工藝研究

3-(2-氯乙基)-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮與4-(4-氟苯甲?；?哌啶鹽酸鹽縮合反應是制備酮色林的關鍵步驟，該步對產(chǎn)品質量和收率影響較大?；谖墨IUS4335127所報道的由此步驟合成酮色林收率低的技術問題，我們研發(fā)人員從以下三個方面對該工藝進行了研究改進。

首先，我們對反應溶劑進行了篩選，探索了使用酮類或醚類作為溶劑的實驗方案，結果發(fā)現(xiàn)選用苯甲醚作為溶劑時，反應液顏色呈現(xiàn)黑色，選用二苯醚或環(huán)己酮作為溶劑時，反應液顏色呈現(xiàn)黃色，選用4-甲基-2-戊酮作為溶劑，反應液顏色呈現(xiàn)白色，為后處理工藝簡單我們確定4-甲基-2-戊酮作為溶劑。

其次，經(jīng)多次試驗發(fā)現(xiàn)，文獻US4335127所報道的酮色林收率低的技術問題是由于原料反應不完全，因此，考慮改用堿性較強的碳酸鉀作為堿試劑，然而當實驗進行至7~8h時實驗結果發(fā)現(xiàn)TLC檢測時雜質斑點較多，故堿依然選用碳酸鈉。

最后，我們對反應時間進行了考察，基于文獻US4335127我們把溫度確定為100±2℃，當反應進行至24h，TLC檢測未反應完全；當反應進行至48h，TLC檢測未反應完全，但產(chǎn)物明顯多于24h的實驗；當反應進行至72h，TLC檢測反應完全，雜質斑點較少；因此，時間我們定為72h。

此外，重結晶步驟對產(chǎn)品的質量影響重大，結晶溶劑的選擇是精制工藝研究的核心內容，合適的結晶溶劑和合理的結晶操作對消除產(chǎn)品雜質起到了重要作用。

根據(jù)文獻US4335127中所記載的我們首先采用4-甲基-2-戊酮作為重結晶溶劑，然而在加熱回流條件下酮色林無法完全溶解，因此我們又分別考察了苯甲醚、二苯醚、環(huán)己酮作為重結晶溶劑的情況，上述三種溶劑在加熱回流條件下酮色林均無法完全溶解，因此上述溶劑并不適用于酮色林的重結晶。

針對酮色林結構中含有取代苯環(huán)及飽和六元環(huán)等脂溶性結構，通過大量的實驗，我們確定了甲醇和二氯甲烷的混合溶劑作為酮色林結晶溶劑。接著我們以甲醇和二氯甲烷的混合溶劑作為重結晶溶劑考察了溶劑的使用量和兩者溶劑的體積比對重結晶的影響。實驗結果表明：以甲醇：二氯甲烷體積比為1:2作為結晶溶劑體系，酮色林粗品質量與結晶溶劑體積比(質量體積比，g/mL)在1:24~1:30之間，獲得了高收率和高純度的產(chǎn)品。

實施例4 酮色林的制備

步驟一酮色林粗品的制備

將10g 4-(4-氟苯甲酰基)哌啶鹽酸鹽、9.7g 3-(2-氯乙基)-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮、17.5g Na₂CO₃加入到150mL 4-甲基-2-戊酮中，加熱回流72h，TLC檢測反應完全，冷卻至室溫，倒入500 mL水中，過濾，固體用50mL×3水洗，烘干，得白色固體15g，收率92.6%，純度(HPLC)98.43%。

步驟二酮色林純品的制備

將酮色林粗品15g溶于450mL 甲醇和二氯甲烷混合溶液中(V_甲醇：V_二氯甲烷=1:2)，45~50℃回流攪拌20min，趁熱過濾，除去不溶的固體，液體濃縮至150mL過濾，得酮色林純品14g，此對接步驟總收率86.4%，純度(HPLC)99.93%。

實施例5 對比例

將4.5 g 4-(4-氟苯甲?；?哌啶鹽酸鹽(0.02mol)、4.9 g 3-(2-氯乙基)-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮(0.02mol)、8 g Na₂CO₃加入到80mL 4-甲基-2-戊酮中，加熱攪拌7~8h，反應畢，冷卻，倒入水適量，攪拌，過濾，干燥得酮色林粗品4.6 g，純度(HPLC)98.32%。用4-甲基-2-戊酮重結晶，得結晶2.2g ，此對接步驟總收率27%，純度(HPLC) 99.22%。