本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術領域：
，具體的說是一種改良的含達比加群酯或其鹽或水合物的片劑及其制備方法。
背景技術：
：式I所示化合物達比加群酯，最早公開于WO98/37075中，它是一種新型的強效凝血酶抑制劑。美國食品藥品管理局(FDA)已批準達比加群酯用于手術后防止深部靜脈血栓形成，以及非瓣膜性心房纖顫患者(AF)，降低其發(fā)生中風和全身性血管栓塞的風險。WO03/074056公開的達比加群酯的甲磺酸鹽有較好的療效。目前達比加群酯在中國有兩種規(guī)格(110mg和150mg)。達比加群酯在口服吸收后，在肝臟通過酯酶催化水解變成達比加群，發(fā)揮抗凝血作用。達比加群酯是BCSⅡ類藥物，水中溶解度差，但膜通透性好。達比加群酯在固態(tài)時穩(wěn)定，對光照輻射不敏感，但是在水分的存在下會發(fā)生降解，對酸性環(huán)境也較敏感。達比加群酯在pH＞5.0的介質(zhì)中幾乎不溶，因此需要給達比加群酯提供酸性環(huán)境從而利于藥物的溶出和體內(nèi)吸收。WO03/074056中公開了一種達比加群酯口服藥物組合，該組合藥物制劑是多層包衣微丸，從內(nèi)到外依次是有機酸丸芯材料，隔離層，活性藥物層，并將微丸填充與膠囊中。有機酸丸芯材料提供酸性環(huán)境，保證當胃液pH＞5.0時，藥物可以在有機酸的環(huán)境下溶解釋放。同時，EMEA科學研究討論發(fā)現(xiàn)，制得的微丸和將微丸填充在膠囊中，兩者的生物利用度也不同，沒有填充膠囊的微丸的生物利用度接近填充膠囊的兩倍，藥物不良反應增加。膠囊殼的存在使得藥物釋放延緩，而且相對平穩(wěn)。但是膠囊制劑存在的問題是，膠囊殼厚度有所差異，膠囊殼溶解有快有慢，甚至膠囊殼在溶解過程中與微丸發(fā)生粘連，對患者療效會有很大影響。相對于膠囊制劑，片劑有很多優(yōu)勢，片劑運輸、貯存、攜帶、服用更方便，而且性狀穩(wěn)定、劑量準確、含量均勻，因為體積較小、致密，受外界空氣、光線、水分等因素影響較小。技術實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是提供一種達比加群酯片劑及其制備。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用技術方案為：一種達比加群酯片劑，片劑由活性成分、片劑輔料、包衣的酸性顆粒和片劑包衣組成；按重量份數(shù)計，活性成分：片劑常用輔料：包衣的酸性顆粒：片劑包衣＝(1-20)：(1-50)(1-40)：(1-15)；其中，活性成分為達比加群酯、達比加群酯鹽或達比加群酯水合物。所述包衣的酸性顆粒為：將有機酸粉碎，篩分0.1mm及以上顆粒進行包衣；或，將篩分0.1mm以下有機酸粉末(0.1mm以下有機酸粉末可為上述篩分所得的0.1mm以下有機酸粉末，也可為將有機酸粉碎篩選0.1mm以下有機酸粉末)與制劑常用輔料混合，通過擠出滾圓法或離心造粒得酸性顆粒，并進行包衣；其中，常用輔料為填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、潤濕劑中的一種或幾種；或，以空白丸芯為基礎，將粘合劑、抗黏劑分散于潤濕劑中，通過粉末層積的方式將篩分0.1mm以下有機酸粉末(0.1mm以下有機酸粉末可為上述篩分所得的0.1mm以下有機酸粉末，也可為將有機酸粉碎篩選0.1mm以下有機酸粉末)粘附到空白丸芯上制得酸性顆粒，并進行包衣。所述有機酸選自酒石酸、檸檬酸、蘋果酸、草酸、天冬氨酸、谷氨酸、琥珀酸、富馬酸、抗壞血酸、水楊酸、咖啡酸中的一種或幾種；所述機酸粉末與制劑常用輔料，按重量份數(shù)計有機酸粉末、填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、潤濕劑的比為(10-50)：(0-50)：(0-20)：(0-15)：(0-10)：(30-150)；所述空白丸芯上制得酸性顆粒中，按重量分數(shù)計有機酸粉末、粘合劑、潤濕劑、抗黏劑的質(zhì)量比為(10-50)：(0-50)：(0-20)：(0-15)。所述制備包衣的酸性顆粒中的填充劑選自微晶纖維素、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、淀粉、蔗糖、糊精、磷酸氫鈣中的一種或幾種；粘合劑選自羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥甲基纖維素、乙基纖維素中的一種或幾種；崩解劑選自干淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素中的一種或幾種；潤滑劑選自硬脂酸鎂、聚乙二醇、硬質(zhì)富馬酸鈉、微粉硅膠、滑 石粉中的一種或幾種。所述制備包衣的酸性顆粒中所用包衣膜成分為水溶性聚合物和增塑劑、抗粘劑、消泡劑、著色劑中的一種或幾種；包衣增重為2％-40％，其中，水溶性聚合物：增塑劑：抗粘劑：消泡劑：著色劑＝(10-50)：(0-15)：(0-30)：(0-15)：(0-10)；水溶性聚合物選自羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸樹脂類、聚乙烯醇類、羧甲基纖維素、N-乙烯吡咯烷酮、醋酸乙烯酯共聚物中的一種或幾種；增塑劑選自聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙酰檸檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、丙二醇、乙酰檸檬酸三丁酯中的一種或幾種；抗粘劑選自滑石粉、微粉硅膠、硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油酯中的一種或幾種；消泡劑選自二甲基硅油、植物油、礦物油中的一種或幾種；著色劑選自二氧化鈦、氧化鐵中的一種或幾種。所述片劑輔料為填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑中的一種或幾種；其中，填充劑選自微晶纖維素、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、淀粉、蔗糖、糊精、磷酸氫鈣中的一種或幾種；粘合劑選自羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥甲基纖維素、乙基纖維素中的一種或幾種；崩解劑選自干淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素中的一種或幾種；潤滑劑選自硬脂酸鎂、聚乙二醇、硬質(zhì)富馬酸鈉、微粉硅膠、滑石粉中的一種或幾種；所述片劑包衣，包衣增重為2％-20％；包衣膜成分為水溶性聚合物和增塑劑、抗粘劑、消泡劑、著色劑中的一種或幾種；其中，水溶性聚合物：增塑劑：抗粘劑：消泡劑：著色劑＝(10-50)：(0-15)：(0-30)：(0-15)：(0-10)；水溶性聚合物選自羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸樹脂類、聚乙烯醇類、羧甲基纖維素、N-乙烯吡咯烷酮、醋酸乙烯酯共聚物中的一種或幾種；增塑劑選自聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙酰檸檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、丙二醇、乙酰檸檬酸三丁酯中的一種或幾種；抗粘劑選自滑石粉、微粉硅膠、硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油酯中的一種或幾種；消泡劑選自二甲基硅油、植物油、礦物油中的一種或幾種；著色劑選自二氧化鈦、氧化鐵中的一種或幾種。一種達比加群酯片劑的制備方法:i)以有機酸為初始物料制備酸性顆粒，將獲得的酸性顆粒包衣，待用；ii)將活性成分、片劑輔料和包衣的酸性顆粒共混；iii)將步驟ii)中的混合物置于壓片機中壓片得到素片，素片再經(jīng)片劑包衣即為達比加群酯片劑。本發(fā)明所具有的優(yōu)點：本發(fā)明獲得的含藥物活性成分達比加群酯的片劑，既能保證達比加群酯有良好的釋放屬性，較好的生物利用度，不受胃液pH的影響，又能保證達比加群酯長期存儲的穩(wěn)定性。具體是通過加入包衣的酸性顆粒與藥物活性成分以及其他藥物賦形劑混合壓片，制得含達比加群酯活性藥物的片劑。片劑崩解后釋放活性藥物和酸性顆粒，酸性顆粒溶解后提供酸性環(huán)境保證活性藥物溶解；酸性顆粒外有包衣膜，能與藥物活性成分隔離，藥物穩(wěn)定性提高。片劑含有包衣膜，能提高藥物貯存穩(wěn)定性，能使藥物釋放更平穩(wěn)，與膠囊相比波動更小。附圖說明圖1是本發(fā)明實施例提供的改良的含活性藥物甲磺酸達比加群酯的包衣片劑示意圖。圖2是現(xiàn)有制劑與本發(fā)明實例提供的包衣片劑在0.01mol/L鹽酸溶液釋放介質(zhì)中的釋放曲線圖。具體實施方式以下實施例是對本發(fā)明的進一步描述，而不是對本發(fā)明范圍的限制。實施例1純的有機酸顆粒的篩分純的有機酸顆粒的篩分成分如下表所示，成分酒石酸(顆粒)質(zhì)量/g1000.0制備過程稱取1000.0g酒石酸結晶顆粒，篩分出40-60目之間的顆粒，得酸性顆粒一，備用。實施例2酸性顆粒的制備將有機酸粉末與制劑常用輔料混合，通過擠出滾圓法或離心造粒得酸性顆粒，成分如下表所示，制備過程稱取檸檬酸粉末(小于100μm)400.0g、微晶纖維素200.0g、交聯(lián)聚維酮20.0g混合，得混合粉末620.0g；同時稱取30.0g羥丙甲纖維素E530.0g溶于570.0g水中，得粘合劑600.0g；將620.0g混合粉末置于離心造粒包衣機中，設置主機轉速250rpm，鼓風量0.35m3/min，進風溫度30±2℃，霧化壓力0.12mPa，噴液速度6±1g/min，噴液結束，繼續(xù)滾圓3min，然后將物料取出，在55℃烘箱干燥，篩分得粒徑在50-60目之間的酸性顆粒二。實施例3酸性顆粒的制備將有機酸粉末與制劑常用輔料混合，通過擠出滾圓法或離心造粒得酸性顆粒，成分如下表所示，成分酒石酸(粉末)微晶纖維素甘露醇阿拉伯膠純凈水質(zhì)量/g300.0300.050.030.0635.0制備過程稱取酒石酸粉末(小于100μm)300.0g，與微晶纖維素300.0g、甘露醇50.0g、阿拉伯膠30.0g混合均勻，然后加入純凈水635.0g制備軟材，通過擠出滾圓機制備酸性顆粒，并在60℃烘箱干燥，篩分得30-40目之間的酸性顆粒三。實施例4酸性顆粒的制備含有空白丸芯的酸性顆粒的成分如下表所示成分酒石酸(粉末)微晶纖維素丸芯微粉硅膠阿拉伯膠純凈水質(zhì)量/g1200.0600.0g12.0245.0810.0制備過程稱取810.0g純凈水加熱到55±2℃，然后緩慢加入245.0g阿拉伯膠溶解，備用；稱取酒石酸粉末(小于100μm)1200.0g與12.0g微粉硅膠用混合器混合，備用；稱取600.0g40-50目微晶纖維素丸芯置于離心造粒包衣機盤中，酒石酸與微粉硅膠粉末置于供粉料斗中，設置主機轉速300rpm，鼓風量0.36m3/min，進風溫度35±2℃，霧化壓力0.14mPa，噴液速度7±1g/min，噴液結束，繼續(xù)滾圓3min，然后將物料取出，在55℃烘箱干燥，篩分得粒徑在26-32目之間的酸性顆粒四。實施例5酸性顆粒的包衣包衣酸性顆粒成分如下表所示制備過程稱取羥丙基纖維素EL50.0g、聚乙二醇60005.0g溶于920.0g純凈水中，然后加入滑石粉25.0g，高速剪切分散均勻，備用；稱取酒石酸酸性顆粒一500.0g置于底噴型流化床包衣機中，設置鼓風量22±2(m3/h)/kg，霧化壓力5±0.5bar，噴液速度7±1g/min，進風溫度55±2℃，物料溫度35±2℃，噴液結束后，繼續(xù)在流化床內(nèi)干燥30min，出料后，得包衣的酸性顆粒一。實施例6酸性顆粒的包衣包衣酸性顆粒成分如下表所示，制備過程稱取羥丙甲纖維素E548.0g、三乙酸甘油酯4.8g溶于1060.0g純凈水中，然后加入滑石粉36.0g，高速剪切分散備用；稱取檸檬酸酸性顆粒二600.0g置于底噴型流化床包衣機中，設置鼓風量24±2(m3/h)/kg，霧化壓力5±0.5bar，噴液速度8±1g/min，進風溫度55±2℃，物料溫度35±2℃，噴液結束后，繼續(xù)在流化床內(nèi)干燥30min，出料后，得包衣的酸性顆粒二。實施例7含達比加群酯的素片的制備含甲磺酸達比加群酯的素片成分如下表所示，成分mg/片％/片甲磺酸達比加群酯126.828.15微晶纖維素190.242.23包衣的酸性顆粒一126.828.15交聯(lián)聚維酮2.20.49微粉硅膠4.40.98總計450.4100制備過程稱取甲磺酸達比加群酯126.8g、微晶纖維素190.2g、包衣的酸性顆粒一126.8g、交聯(lián)聚維酮2.2g加入到微型混料器中混合10min，然后稱取微粉硅膠4.4g加入到微型混合器中，繼續(xù)混合10min，得混合顆粒；在旋轉壓片機上，以14×7mm的橢圓型模具、預壓1kN，主壓力10±1kN，壓片速度50000～200000片/小時，壓制450.4±20mg的素片一。隨后在烘箱中，60℃烘干片芯24h，干燥后的片芯干燥失重低于2％(w/w)。實施例8含達比加群酯的素片的制備含甲磺酸達比加群酯的素片成分如下表所示；制備過程稱取15.5g聚維酮K30溶于184.5g無水乙醇中制備粘合劑，備用；稱取甲磺酸達比加群酯126.8g、微晶纖維素120.2g、乳糖95.2g、交聯(lián)聚維酮3.2g置于混合器中混合5min；然后置于濕法制粒機中，400rpm攪拌3min，加入50.0g粘合劑，800rpm剪切2min，再次加入100.0g粘合劑，800rpm剪切3min，繼續(xù)加入剩余50.0g粘合劑，剪切2min，出料；采用搖擺顆粒機過24目篩制粒，50℃干燥1h；然后采用搖擺顆粒機過22目篩整粒；將整好的顆粒與145.6g包衣的酸性顆粒、2.0g交聯(lián)聚維酮、5.2g微粉硅膠，置于混合機中混合5min，得混合顆粒；在旋轉壓片機上，以14×8mm的橢圓型模具、預壓1.5kN，主壓力12±1kN，壓片速度50000～180000片/小時，壓制513.7±25mg的片芯二。隨后在烘箱中，60℃烘干片芯24h，干燥后的片芯干燥失重低于2％(w/w)。實施例9含達比加群酯的包衣片的制備包衣片劑的制備成分如下表所示，制備過程稱取40.0g羥丙基纖維素40.0g和4.0g三乙酸甘油酯溶解于560.0g無水乙醇，加入20.0g滑石粉和2.0g二氧化鈦攪拌均勻。將400.0g上述實施例7制備的素片一置于微型高效包衣鍋中，設置轉速10±2rpm，鼓風量0.25±0.13/min，進風溫度50℃±2℃，片床溫度35℃±2℃，霧化壓力0.20±0.05mPa，噴液速度8±1g/min，噴液結束后，將片劑干燥至失重低于2％(w/w)，得包衣片劑一。實施例10將上述實施例制備的甲磺酸達比加群酯包衣片劑一和原研膠囊(泰畢全)體外累計釋放度測定：測定方法如下：取上述產(chǎn)品，按照溶出度測定法(中國藥典2010版二部附錄ⅩC第一法)，以0.01mol/L鹽酸溶液900ml為溶出介質(zhì)，轉速為每分鐘100轉，依法操作，經(jīng)5、10、15、30分鐘時，取溶液適量，濾過，精密量取續(xù)濾液1ml，置10ml量瓶中，用0.01mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度，照紫外-可見分光光度法(中國藥典現(xiàn)行版二部附錄ⅣA)，在325nm的波長處測定吸收度，另精密稱取甲磺酸達比加 群酯原料適量作為對照，加0.01mol/L鹽酸溶液溶解并定量稀釋制成每1ml中約含16μg的溶液，同法測定，計算每粒每個時間點的溶出量，將結果除以1.1531，即得達比加群酯(C34H41N7O5)的溶出量(參見表1和表2)。表1原研制劑(泰畢全110mg)表2實施例9制備片劑(110mg)由此可見本發(fā)明所制備改良的含達比加群酯的片劑跟市售制劑的體外溶出釋放相比基本一致，而且本發(fā)明制劑的釋放更穩(wěn)定，片劑之間溶出釋放波動差異與市售相比更小。當前第1頁1 2 3