技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有1-(β-D-吡喃葡糖基)-3-(苯基噻吩基甲基)苯衍生物(1-(β-D-gluco-pyranosyl)-3-(phenylthienylmethyl)benzenederivative)或其藥物學(xué)可接受鹽的片劑，其可用于治療糖尿病、肥胖癥、糖尿病并發(fā)癥和相關(guān)疾病。
背景技術(shù)：
：WO2005/012326小冊子公開為鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白(SGLT)抑制劑的一類化合物，及這些化合物對于治療糖尿病、肥胖癥和糖尿病并發(fā)癥等的治療用途。WO2005/012326小冊子描述了具有下式的1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯：國際專利申請WO2008/069327公開了化合物(A)半水合物及其特定晶型。將WO2005/012326和WO2008/069327的公開內(nèi)容引入此以作參考。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明涉及具有高載藥量(drugloading)的片劑，所述片劑包括由式(A)表示的1-(β-D-吡喃葡糖基)-3-(苯基噻吩基甲基)苯衍生物或其藥物學(xué)可接受鹽作為活性成分：具體實施方式化合物(A)的藥物學(xué)可接受鹽包括，例如無機酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等的鹽；或有機酸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸等的鹽；或酸性氨基酸如天冬氨酸、谷氨酸等的鹽。另外，式(A)的化合物的藥物學(xué)可接受鹽包括其分子內(nèi)鹽(intramolecularsalt)、水合物、溶劑合物或多晶型(polymorphism)。優(yōu)選地，化合物(A)的藥物學(xué)可接受鹽為半水合物。化合物(A)還稱為卡納格列凈(canagliflozin)。活性藥物學(xué)成分，即化合物(A)或其藥物學(xué)可接受鹽擁有作為腸和腎臟中發(fā)現(xiàn)的鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑的活性，因此本發(fā)明的片劑可用于治療或預(yù)防病患如人類的與SGLT活性相關(guān)的疾病或紊亂。因此，本發(fā)明的片劑可用于治療、預(yù)防或延緩糖尿病(如1型和2型糖尿病)、糖尿病并發(fā)癥(如糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病神經(jīng)病變、糖尿病腎病變)、延遲性傷口愈合、胰島素抵抗、高血糖癥、高胰島素血癥、脂肪酸的血濃度升高、甘油的血濃度升高、高血脂癥、肥胖癥、高甘油三酯血癥、X癥候群、動脈粥狀硬化癥或高血壓的發(fā)展或發(fā)病。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及治療或延緩II型糖尿病或肥胖癥的發(fā)展或發(fā)病的片劑。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及治療或延緩SGLT活性相關(guān)疾病的發(fā)展或發(fā)病的方法，所述方法包括將治療有效量的本發(fā)明片劑向需要此類治療的患者給藥。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及治療或延緩II型糖尿病或肥胖癥的發(fā)展或發(fā)病的方法，所述方法包括將治療有效量的本發(fā)明片劑向需要此類治療的患者給藥。本發(fā)明的片劑可包含通常用于藥物學(xué)固體片劑的添加劑。所述添加劑的實例包括賦形劑(或填料)、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、包覆劑、表面活性劑、香料、著色劑和甜味劑。適合用于此處的賦形劑或填料的實例包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇、木糖醇、赤蘚糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、檸檬酸鈣、磷酸鈣和硅酸鋁鈣(calciumaluminometasilicate)。賦形劑或填料的實例還包括纖維素衍生物，如微晶纖維素或木質(zhì)纖維素、乳糖、蔗糖、淀粉、預(yù)膠化淀粉(pregelatinizedstarch)、右旋葡萄糖、甘露糖醇、果糖、木糖醇、山梨糖醇、玉米淀粉、改性的玉米淀粉、無機鹽如碳酸鈣、磷酸鈣、磷酸二鈣、硫酸鈣、糊精/右旋糖酐(dextrates)、麥芽糖糊精和可壓縮糖(compressiblesugars)。并且還可使用兩種或更多種上述賦形劑或填料的混合物。甘露糖醇特別適合用于本發(fā)明的片劑。適合用于此處的崩解劑包括交聯(lián)甲羧纖維素鈉(croscarmellosesodium)、聚乙烯聚吡咯烷酮、淀粉、馬鈴薯淀粉、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、淀粉甘醇酸鈉、微晶纖維素、低取代的羥丙基纖維素和其他已知的崩解劑。優(yōu)選地，適合用于所述片劑的崩解劑為交聯(lián)甲羧纖維素鈉。適合用于此處的粘合劑的實例包括羥丙基纖維素、玉米淀粉、糊精、預(yù)膠化淀粉、改性的玉米淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、乳糖、阿拉伯樹膠、乙基纖維素、醋酸纖維素、聚乙二醇，以及其他常規(guī)結(jié)合劑和/或其兩種或更多種的混合物。優(yōu)選地，適合用于此處的粘合劑為羥丙基纖維素。適合用于此處的潤滑劑的實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸鈣、滑石、巴西棕櫚蠟、硬脂酸、棕櫚酸、硬脂基富馬酸鈉(sodiumstearylfumarate)、月桂基硫酸鈉(sodiumlaurelsulfate)、硬脂酸棕櫚酸甘油酯(glycerylpalmitostearate)、棕櫚酸、肉豆蔻酸和氫化植物油脂。在優(yōu)選的實施方案中，適合用于此處的潤滑劑為滑石和/或硬脂基富馬酸鈉。適合用于此處的表面活性劑的實例包括磷脂、甘油脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚和蔗糖脂肪酸酯。適合用于此處的香料的實例包括橙油、茴香油、肉桂油、丁香油、松節(jié)油、薄荷油和桉油。適合用于此處的著色劑的實例包括類胡蘿卜素、鐵氧化物和葉綠素。著色劑的實例還包括食用色素紅色2號和3號、食用色素黃色4號和5號、食用色素綠色3號、食用色素藍色1號和2號、這些食用色素的鋁色淀(aluminumlakes)、三氧化二鐵和黃色三氧化二鐵。適合用于此處的甜味劑的實例包括糖精和阿斯巴甜。根據(jù)本發(fā)明，所述片劑包括a)化合物(A)或其藥物學(xué)可接受鹽和b)一種或多種藥物學(xué)可接受添加劑。優(yōu)選地，活性成分(即，化合物(A)或其藥物學(xué)可接受鹽)的量在片劑的約30至約95重量％范圍內(nèi)。更優(yōu)選地，活性成分的量在片劑的約50至約90重量％范圍內(nèi)。優(yōu)選地，所述添加劑包括賦形劑(或填料)、粘合劑、崩解劑、潤滑劑，和任選的包覆劑。在本發(fā)明的另一實施方案中，所述片劑包括a)化合物(A)或其藥物學(xué)可接受鹽，其中化合物(A)或其藥物學(xué)可接受鹽以片劑的30至95重量％范圍內(nèi)的量存在；b)賦形劑(或填料)，其中賦形劑或填料以片劑的約0至70重量％范圍內(nèi)的量存在；c)粘合劑，其中粘合劑以片劑的約1至25重量％范圍內(nèi)的量存在；d)崩解劑，其中崩解劑以片劑的約1至25重量％范圍內(nèi)的量存在；和e)潤滑劑，其中潤滑劑以片劑的約0.25至20重量％范圍內(nèi)的量存在。在優(yōu)選的實施方案中，所述片劑包括a)化合物(A)或其藥物學(xué)可接受鹽和b)滑石和硬脂基富馬酸鈉。在該實施方案中，活性成分(即，化合物(A)或其藥物學(xué)可接受鹽)的量優(yōu)選在片劑的約30至約95重量％范圍內(nèi)。更優(yōu)選地，活性成分的量在片劑的約50至約90重量％范圍內(nèi)。所述片劑可進一步包括另外的藥物學(xué)可接受添加劑如賦形劑、粘合劑、崩解劑，和任選的包覆劑。在本發(fā)明的另一優(yōu)選實施方案中，所述片劑包括a)所述化合物(A)或其藥物學(xué)可接受鹽，其中化合物(A)或其藥物學(xué)可接受鹽以片劑的50至90重量％范圍內(nèi)的量存在；b)賦形劑(或填料)，其中賦形劑或填料以片劑的約5至15重量％范圍內(nèi)的量存在；c)粘合劑，其中粘合劑以片劑的約1至5重量％范圍內(nèi)的量存在；d)崩解劑，其中崩解劑以片劑的約1至5重量％范圍內(nèi)的量存在；和e)潤滑劑，其中潤滑劑以片劑的約1至10重量％范圍內(nèi)的量存在。在本發(fā)明的某些優(yōu)選實施方案中，所述片劑以大于片劑的65重量％的量包括化合物(A)或其藥物學(xué)可接受鹽。在本發(fā)明的某些進一步優(yōu)選的實施方案中，所述片劑以片劑的65至90重量％范圍內(nèi)的量、優(yōu)選地以片劑的65至75重量％范圍內(nèi)的量包括化合物(A)或其藥物學(xué)可接受鹽。在本發(fā)明的某些優(yōu)選實施方案中，所述片劑以小于片劑的25重量％的量包括賦形劑或填料。在本發(fā)明的某些進一步優(yōu)選的實施方案中，所述片劑以片劑的5至20重量％范圍內(nèi)的量、優(yōu)選地以片劑的10至15重量％范圍內(nèi)的量包括賦形劑或填料。在本發(fā)明的另一優(yōu)選實施方案中，所述片劑包括a)化合物(A)或其藥物學(xué)可接受鹽，其中化合物(A)或其藥物學(xué)可接受鹽以片劑的70±2重量％的量存在；b)賦形劑(或填料)，其中賦形劑或填料以片劑的12±2重量％的量存在；c)粘合劑，其中粘合劑以片劑的3±1重量％的量存在；d)崩解劑，其中崩解劑以片劑的4±1重量％的量存在；和e)潤滑劑，其中潤滑劑以片劑的4±2重量％的量存在。優(yōu)選地，賦形劑為D-甘露糖醇，粘合劑為羥丙基纖維素，崩解劑為交聯(lián)甲羧纖維素鈉，潤滑劑為滑石和硬脂基富馬酸鈉。在本發(fā)明的更優(yōu)選的實施方案中，所述片劑進一步包括包覆劑。所述包覆劑以所述片劑的0至25重量％、更優(yōu)選0至15重量％、進一步更優(yōu)選3至10重量％范圍內(nèi)的量存在。在本發(fā)明的更優(yōu)選的實施方案中，所述片劑包括a)化合物(A)半水合物，其中化合物(A)半水合物以約204mg的量存在；b)D-甘露糖醇，其中D-甘露糖醇以約36mg的量存在；c)羥丙基纖維素，其中羥丙基纖維素以約8mg的量存在；d)交聯(lián)甲羧纖維素鈉，其中交聯(lián)甲羧纖維素鈉以約11.2mg的量存在；e)滑石，其中滑石以約2.8mg的量存在；和f)硬脂基富馬酸鈉，其中硬脂基富馬酸鈉以約8mg的量存在。在本發(fā)明的另一更優(yōu)選的實施方案中，所述片劑包括a)化合物(A)半水合物，其中化合物(A)半水合物以約102mg的量存在；b)D-甘露糖醇，其中D-甘露糖醇以約18mg的量存在；c)羥丙基纖維素，其中羥丙基纖維素以約4mg的量存在；d)交聯(lián)甲羧纖維素鈉，其中交聯(lián)甲羧纖維素鈉以約5.6mg的量存在；e)滑石，其中滑石以約1.4mg的量存在；和f)硬脂基富馬酸鈉，其中硬脂基富馬酸鈉以約4mg的量存在。在本發(fā)明的另一更優(yōu)選的實施方案中，所述片劑包括a)化合物(A)半水合物，其中化合物(A)半水合物以約51mg的量存在；b)D-甘露糖醇，其中D-甘露糖醇以約9mg的量存在；c)羥丙基纖維素，其中羥丙基纖維素以約2mg的量存在；d)交聯(lián)甲羧纖維素鈉，其中交聯(lián)甲羧纖維素鈉以約2.8mg的量存在；e)滑石，其中滑石以約0.7mg的量存在；和f)硬脂基富馬酸鈉，其中硬脂基富馬酸鈉以約2mg的量存在。本發(fā)明的片劑的特征在于其包含高含量的化合物(A)或其藥物學(xué)可接受鹽，而添加劑占相對小量。這使得能夠生產(chǎn)實質(zhì)上微小的片劑。本發(fā)明的片劑盡管高載藥量，但由于微小，因而便于給藥。這導(dǎo)致較好的患者依從性。另外，根據(jù)本發(fā)明，由于制錠用顆粒的可壓實性顯著增加，所以可以使制錠問題如粘合、頂裂(capping)和粘著最小化，并使得制錠加工期間的頂出力降低。另外，本發(fā)明的片劑在片劑硬度、脆性和崩解方面具有優(yōu)良特性給定單位中添加劑的總量可以為片劑的約70重量％以下，更特別地為約50％以下。在另一實施方案中，本發(fā)明提供了包括25mg至600mg、如，50mg至約400mg化合物(A)或其藥物學(xué)可接受鹽的片劑。最優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的片劑為包含約50mg化合物(A)或其藥物學(xué)可接受鹽的片劑、包含約100mg化合物(A)或其藥物學(xué)可接受鹽的片劑、包含約200mg化合物(A)或其藥物學(xué)可接受鹽的片劑和/或包含約300mg化合物(A)或其藥物學(xué)可接受鹽的片劑。本發(fā)明的片劑可以通過包括如下的方法來制備：(a)形成包括化合物(A)或其藥物學(xué)可接受鹽以及藥物學(xué)可接受添加劑的顆粒，(b)將所獲得的顆粒連同藥物學(xué)可接受的額外添加劑一起混合，(c)通過將步驟(b)中獲得的混合物壓縮來形成片劑，和任選地(d)包覆該片劑。該顆粒包括化合物(A)或其藥物學(xué)可接受鹽，以及一種或多種添加劑。優(yōu)選地，該顆粒包括化合物(A)或其藥物學(xué)可接受鹽，以及一種或多種粘合劑和賦形劑(或填料)。顆粒中一種或多種粘合劑的量在片劑的約1至25重量％、優(yōu)選1至20重量％和更優(yōu)選1至15重量％的范圍內(nèi)變化。顆粒中一種或多種賦形劑(或填料)的量在為片劑的約0至70重量％、優(yōu)選0至60重量％和更優(yōu)選0至50重量％的范圍內(nèi)變化。粘合劑的優(yōu)選實例包括羥丙基纖維素。顆粒中羥丙基纖維素的量可從片劑的1至15重量％、優(yōu)選1至10重量％變化。賦形劑(或填料)的優(yōu)選實例包括D-甘露糖醇。顆粒中D-甘露糖醇的量可從片劑的約0至70重量％、特別地0至50重量％變化。顆?？赏ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備。此類方法的實例包括濕法造粒、干法造粒、分層造粒(layeringgranulation)、熔融造粒和浸漬造粒。例如，將化合物(A)或其藥物學(xué)可接受鹽以及藥物學(xué)可接受添加劑混合在一起，利用濕法高剪切造粒機用水和/或粘合劑溶液將該混合物加工造粒，從而形成濕顆粒(wet-granulates)。然后可以使用流化床干燥機將濕顆粒干燥。片劑可以通過將顆粒與一種或多種額外添加劑(優(yōu)選一種或多種崩解劑和一種或多種潤滑劑)混合、并壓縮所得混合物來形成。崩解劑的優(yōu)選實例為交聯(lián)甲羧纖維素鈉。作為額外添加劑的崩解劑的量在為片劑的約1至25重量％、更優(yōu)選1至20重量％的范圍內(nèi)變化。潤滑劑的優(yōu)選實例包括滑石和硬脂基富馬酸鈉。作為額外添加劑的潤滑劑的量在為片劑的約0.25至20重量％、更優(yōu)選0.25至15重量％的范圍內(nèi)變化。最優(yōu)選地，滑石的量在為片劑的約0.25至10重量％、更優(yōu)選0.25至5重量％的范圍內(nèi)變化，硬脂基富馬酸鈉的量在為片劑的約0.25至10重量％、更優(yōu)選0.25至5重量％的范圍內(nèi)變化。根據(jù)本發(fā)明，片劑通過將顆粒和額外添加劑的混合物壓縮來形成?？梢允褂贸Ｒ?guī)壓片機如旋轉(zhuǎn)式壓片機和單沖孔壓片機等，在通常約1至30KN的壓縮壓力下進行壓縮。任選地，出于例如防止磨耗、掩飾苦味、改善穩(wěn)定性的目的，可以包覆片劑?？梢砸猿Ｒ?guī)方式進行包覆；然而，可優(yōu)選將包覆量限制為不妨礙化合物(A)或其藥物學(xué)可接受鹽溶解的程度。優(yōu)選地，片劑的包覆層的量(如存在)在為片劑的約0至25重量％、更優(yōu)選片劑的0至15重量％的范圍內(nèi)。適合的用于包覆的聚合物的實例包括羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、乙基纖維素、甲基丙烯酸類聚合物、羥丙基纖維素和淀粉。包覆層還可任選地包括例如抗粘著劑(anti-adherent)或助滑劑(glidant)如氣相二氧化硅或硬脂酸鎂。涂層還可任選地包括乳濁劑(opacifyingagent)如二氧化鈦和著色劑如氧化鐵類著色劑。商購可得的包覆劑的實例包括HP和II。片劑可在形狀上變化，例如為圓形、橢圓形或任何其他適合的形狀?？紤]到化合物(A)或其藥物學(xué)可接受鹽的量，根據(jù)本發(fā)明的片劑的特征在于它們的小型化。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，通過上述壓縮方法獲得的片劑為圓形或橢圓形。例如，圓形片劑可具有以下尺寸：如3至14mm、優(yōu)選5至12mm的直徑。片劑的厚度可以為1.5至7mm、優(yōu)選2.5至6mm?？梢詫⒈景l(fā)明的片劑進一步著色。適合用于此處的著色劑包括類胡蘿卜素、氧化鐵或葉綠素。優(yōu)選地，所選擇的片劑顯示化合物(A)或其藥物學(xué)可接受鹽(如化合物(A)半水合物)的立即釋放?？梢允褂玫牟襟E可以為本領(lǐng)域常規(guī)或已知的，或者為以該步驟為基礎(chǔ)，例如Remington’sPharmaceuticalSciences中所記載的那些步驟。將理解的是，本發(fā)明片劑對于任何特定患者的劑量將依賴于多種因素，包括年齡、體重、一般健康狀況、與一種或多種活性藥物的藥物組合、疾病的類型和嚴(yán)重程度。本發(fā)明的片劑可任選地與一種或多種其他治療劑如其他抗糖尿病劑、抗高血糖劑和/或其他疾病的治療用藥劑組合向需要治療的患者給藥。其他抗糖尿病劑和抗高血糖劑的實例包括胰島素、胰島素分泌促進劑(insulinsecretagogues)、胰島素增敏劑(insulinsensitizers)或者具有不同于SGLT抑制的作用機制的其他抗糖尿病劑。具體地，這些藥劑的實例為雙胍類、磺酰脲類、α-葡糖苷酶抑制劑、PPARγ激動劑(如，噻唑烷二酮化合物)、PPARα/γ雙重激動劑、PPARpan激動劑、二肽基肽酶IV(DPP4)抑制劑、米格列奈(mitiglinide)、那格列奈(nateglinide)、瑞格列奈(repaglinide)、胰島素、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)及其受體激動劑、PTP1B抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、RXR調(diào)節(jié)劑、葡萄糖6-磷酸酶抑制劑、GPR40激動劑/拮抗劑、GPR119激動劑、GPR120激動劑、葡糖激酶(GK)激活劑和果糖1,6-二磷酸酶(FBPase)抑制劑。其他疾病的治療用藥劑的實例包括抗肥胖劑、抗高血壓劑、抗血小板劑、抗動脈粥樣硬化劑和降血脂劑。可以任選地與本發(fā)明化合物組合使用的抗肥胖劑包括β3腎上腺素能激動劑、脂肪酶抑制劑、羥色胺(和多巴胺)再攝取抑制劑、甲狀腺激素受體β藥物、厭食劑、NPY拮抗劑、瘦素(Leptin)類似物、MC4激動劑和CB1拮抗劑?？梢匀芜x地與本發(fā)明化合物組合使用的抗血小板劑包括阿昔單抗(abciximab)、噻氯匹定(ticlopidine)、依替巴肽(eptifibatide)、雙嘧達莫(dipyridamole)、阿司匹林、阿那格雷(anagrelide)、替羅非班(tirofiban)和氯吡格雷(clopidogrel)?？梢匀芜x地與本發(fā)明化合物組合使用的抗高血壓劑包括ACE抑制劑、鈣拮抗劑、α-封阻劑、利尿劑、中樞性作用劑(centrallyactingagents)、血管緊張素-II拮抗劑、β-封阻劑、腎素抑制劑和血管肽酶抑制劑?？梢匀芜x地與本發(fā)明化合物組合使用的降血脂劑包括MTP抑制劑、HMGCoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑、纖維酸衍生物、ACAT抑制劑、脂氧合酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、回腸Na+/膽汁酸協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑、LDL受體活性上調(diào)劑(upregulator)、膽汁酸螯合劑、煙酸及其衍生物、CETP抑制劑和ABCA1上調(diào)劑。那些藥劑的劑量可以根據(jù)患者的年齡、體重、病癥、給藥途徑和劑型而變化。在本發(fā)明的片劑與其他治療劑組合使用的情況下，該組合的各化合物可以以共同的治療有效量同時或以任意順序順次給藥。可以例如通過WO2005/012326中所描述的方法來制備式(A)的1-(β-D-吡喃葡糖基)-3-(苯基噻吩基甲基)苯衍生物。可以通過WO2008/069327中所描述的方法來制備化合物(A)半水合物?；衔?A)可以根據(jù)命名法稱作1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯或(1S)-1,5-脫水-1-(3-{[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基}-4-甲基苯基)-D-葡萄糖醇。在另一實例中，可以以包括如下步驟的方法制備式(A)的1-β-D-吡喃葡糖基取代的苯基噻吩基甲基苯衍生物：(a)將式(V)的化合物與式(VI)的化合物偶聯(lián)，并用甲磺酸處理所得化合物：(b)將式(IV)的化合物乙?；?d)將式(III)的化合物還原：和(e)將式(II)的化合物水解：偶聯(lián)反應(yīng)典型地在室溫或更低溫度下在四氫呋喃中進行。典型地在甲醇中用甲磺酸處理所得化合物，從而給出式(IV)的化合物。乙?；梢栽谑覝鼗蚋蜏囟认?、在堿如N-甲基-嗎啉和4-二甲氨基吡啶的存在下、在適當(dāng)?shù)娜軇┤缂妆胶鸵宜嵋阴ブ信c乙酸酐進行。還原典型地通過在適當(dāng)?shù)娜軇┤鏑H3CN和水中用還原劑如三乙基甲硅烷基氫化物和路易斯酸如BF3·Et2O處理式(III)的化合物來進行。水解典型地通過在適當(dāng)?shù)娜軇┤缂状肌⑺臍溥秽退杏脡A如氫氧化鋰處理式(II)的化合物來進行?；衔?A)典型地用含水溶劑處理，從而形成其半水合物的結(jié)晶漿液，并分離出其半水合物。化合物(A)或其藥物學(xué)可接受鹽的活性可使用例如US2005/0233988A1所述的分析系統(tǒng)或本領(lǐng)域已知的任何適當(dāng)?shù)姆治鱿到y(tǒng)來測定。提供以下實施例以進一步詳細(xì)描述本發(fā)明。這些實施例意于說明但不限制本發(fā)明。實施例實施例1表1示出片劑的組分和組成。根據(jù)下述方法制備該片劑。表1.藥品的組成*半水合物的量，相當(dāng)于200mg無水形式的藥物物質(zhì)**在造粒和包覆步驟期間使用純水，但在干燥步驟期間將其除去***15％固體含量懸浮液將化合物(A)、D-甘露糖醇和羥丙基纖維素在高剪切混合機(高速混合機；FS-GS-25J,FukaePowtexCo.,Osaka,Japan)中共混1分鐘。添加純水而將混合物造粒。在加水完成后，持續(xù)造粒兩分鐘。將濕顆粒設(shè)置在流化床干燥機(FlowCoater；FLO-5M,FreundCo.,Tokyo,Japan)中并干燥。干燥期間，每隔一段時間從流化床干燥機中取出顆粒樣品。測定干燥期間的含水量從而測量樣品的干燥損失(LOD)用22目(710μm)篩來篩選(sized)干燥顆粒。通過使用具有2.5mm和1.0mm圓孔篩的NewSpeedMill(ND-10S,OkadaSeikoCo.Ltd.,Tokyo,Japan)將尺寸過大部分的顆粒壓碎，隨后完全穿過22目篩。將顆粒外添加劑(交聯(lián)甲羧纖維素鈉、滑石和硬脂基富馬酸鈉)在塑料袋中與一部分篩選顆粒預(yù)混合，并分別穿過22目(710μm)篩。將這些預(yù)混粉末和剩余的篩選顆粒在V型共混機(SVM-50,MeiwaKougyoCo.,Nagoya,Japan)中共混4分鐘。使用配備有直徑9mm的圓形雙凸沖頭(biconvexpunch)的旋轉(zhuǎn)式壓機(VIRGO0518SS2AZ,KikusuiSeisakusyoLtd.,Kyoto,Japan)將最終的共混物壓縮成片劑。以從4.2KN至6.5KN變化的壓縮力將片劑壓縮。片劑重量的變化系數(shù)小于1.0％，片劑的脆性小于0.2％。片劑硬度從67N增加至99N，相對應(yīng)的片劑厚度從4.54mm降低至4.35mm。這些結(jié)果顯示最終共混物良好的可壓縮性和可壓實性。另外，使用固定有在75rpm下旋轉(zhuǎn)的葉片的日本藥典XV(JapanesePharmacopoeia,JPXV)設(shè)備II，來測量體外藥物釋放。溶解介質(zhì)使用含有0.1％w/w聚山梨醇酯80的磷酸鹽緩沖液，pH6.8(JPXV中的第二液體)。30分鐘時化合物(A)的溶解量在約90％至94％之間。溶解速率不受壓縮力的影響。使用基于聚乙烯醇的OpadryII15％固體含量懸浮液以水性膜包覆系統(tǒng)包覆壓縮片劑。使用噴霧包覆技術(shù)在常規(guī)包覆盤(coatingpan)(Doria涂布機,DRC-500,PowrexCo.,Hyougo,Japan)進行片劑包覆，并在常規(guī)制造條件下進行。對片劑包覆而無任何問題，并且所制備的片劑無缺陷如翹起(picking)和剝離。實施例2根據(jù)實施例1所述的方法制備含有102mg化合物(A)半水合物(對應(yīng)于100mg化合物(A))的片劑。片劑的組分和組成記載于表2。表2.片劑的組成組分mg/片化合物(A)102.0*D-甘露糖醇18.0羥丙基纖維素4.0交聯(lián)甲羧纖維素鈉5.6滑石1.4硬脂基富馬酸鈉4.0OpadryII10.0*半水合物的量，相當(dāng)于100mg無水化合物(A)實施例3根據(jù)實施例1所述的方法制備含有51mg化合物(A)半水合物的片劑。片劑的組分和組成記載于表3。表3.片劑的組成組分mg/片化合物(A)51.0*D-甘露糖醇9.0羥丙基纖維素2.0交聯(lián)甲羧纖維素鈉2.8滑石0.7硬脂基富馬酸鈉2.0OpadryII5.5*半水合物的量，相當(dāng)于50mg無水化合物(A)實施例4根據(jù)下述方法制備含有306mg化合物(A)半水合物(對應(yīng)于300mg化合物(A))的片劑。片劑的組分和組成記載于表4。表4.片劑的組成組分mg/片化合物(A)306.0*D-甘露糖醇54.0羥丙基纖維素12.0交聯(lián)甲羧纖維素鈉16.8滑石4.2硬脂基富馬酸鈉12.0*半水合物的量，相當(dāng)于300mg無水化合物(A)將化合物(A)、D-甘露糖醇和羥丙基纖維素在高剪切混合機(VirticalGranulator；VG-100,PowrexCo.,Hyogo,Japan)中共混1分鐘。添加純水以將混合物造粒。在加水完成后，持續(xù)造粒兩分鐘。通過使用具有5.0mm圓孔篩的NewSpeedMill(ND-10S,OkadaSeikoCo.Ltd.,Tokyo,Japan)將濕顆粒壓碎，并將其設(shè)置在流化床干燥機(流涂機；NFLO-30SJ,FreundCo.,Tokyo,Japan)中并干燥。用22目(710μm)篩來篩選干燥顆粒。通過使用具有5.0mm、2.5mm和1.0mm的圓孔篩的NewSpeedMill(ND-10S,OkadaSeikoCo.Ltd.,Tokyo,Japan)將尺寸過大部分的顆粒壓碎，隨后完全穿過22目篩。將篩選顆粒設(shè)置在流化床干燥機FlowCoater；NFLO-30SJ,FreundCo.,Tokyo,Japan)中，并再次干燥。干燥期間，每隔一段時間從流化床干燥機中取出顆粒樣品。測定干燥期間的含水量從而測量樣品的干燥損失(LOD)。將顆粒外添加劑(交聯(lián)甲羧纖維素鈉、滑石和硬脂基富馬酸鈉)在塑料袋中與一部分篩選顆粒預(yù)混合，并分別穿過22目(710μm)篩。將這些預(yù)混粉末和剩余的篩選顆粒在W型共混機(W-60,TokujyuKousakusyoCo.,Kanagawa,Japan)中共混4分鐘。使用配備有橢圓形沖頭(長軸：13.5mm，短軸：7.70mm)的單沖頭壓機(壓實分析儀(CompactionAnalyzer)，KikusuiSeisakusyoLtd.,Kyoto,Japan)將最終的共混物壓縮成片劑。以從4.2KN至5.4KN變化的壓縮力將片劑壓縮。片劑硬度從99N增加至121N，相對應(yīng)的片劑厚度從5.12mm降低至5.00mm。這些結(jié)果顯示最終共混物良好的可壓縮性和可壓實性。另外，使用固定有在50rpm下旋轉(zhuǎn)的葉片的日本藥典XV(JPXV)設(shè)備II，來測量體外藥物釋放。溶解介質(zhì)使用含有0.1％w/w聚山梨醇酯80的磷酸鹽緩沖液，pH6.8(JPXV中的第二液體)。60分鐘時化合物(A)的溶解量在約77％至82％之間。溶解速率不受壓縮力的影響。實驗(1)方法：根據(jù)下述方法制備片劑，其中片劑的組分和組成記載于表5中。將化合物(A)、D-甘露糖醇和羥丙基纖維素在高剪切混合機(高速混合機；LFS-GS-1,FukaePowtexCo.,Osaka,Japan)中共混。添加純水以將混合物造粒。在加水完成后，持續(xù)造粒。將濕顆粒設(shè)置在流化床干燥機(多重通道(multiplex)；MP-01/03,PowrexCo.,Hyougo,Japan)中并干燥，直至產(chǎn)物溫度達到40℃。用22目(710μm)篩來篩選干燥顆粒。通過使用具有2mm人字形篩和1.0mm圓孔篩的電力磨機(PowerMill)(P-02S,DaltonCo.Ltd.,Tokyo,Japan)將尺寸過大部分的顆粒壓碎，隨后完全穿過22目篩。使顆粒外添加劑(交聯(lián)甲羧纖維素鈉、硬脂酸鎂、滑石和硬脂基富馬酸鈉)穿過42目(355μm)篩。將這些粉末和篩選顆粒放入塑料袋中并混合50次。使用配備有直徑9mm的圓形雙凸沖頭的旋轉(zhuǎn)式壓機(Collect12HUK,KikusuiSeisakusyoLtd.,Kyoto,Japan)將混合顆粒壓縮成片劑。以從0.3噸至1.5噸變化的壓縮力將片劑壓縮，并測量片劑厚度、片劑硬度和制錠期間的頂出力(ejectionforce)。表5(2)結(jié)果制錠期間頂出力和所得片劑的厚度和硬度特征的結(jié)果示于下表。Ex1壓縮力(噸)0.50.70.91.1厚度(mm)4.254.124.094.07硬度(N)84109117119Ex2壓縮力(噸)0.40.81.11.5厚度(mm)4.374.144.074.00硬度(N)77137156174頂出力(kg)15202122Ex3壓縮力(噸)0.30.50.70.91.1厚度(mm)4.544.304.154.084.03硬度(N)5189120141160頂出力(kg)47101112參考例：(1)2-(5-碘-2-甲基芐基)-5-(4-氟苯基)噻吩在N2氣氛、室溫下將2-(5-溴-2-甲基芐基)-5-(4-氟苯基)噻吩(100g；參見WO2005/012326小冊子)溶解在甲苯(300mL)中。室溫下將碘化鈉(83g)、碘化亞銅(I)(2.64g)、N,N’-二甲基乙二胺(2.94mL)和二甘醇二甲醚(50mL)添加到混合物中。將反應(yīng)混合物加熱至回流溫度并攪拌36小時。40℃下將乙酸乙酯(300mL)添加至混合物，并使用活性炭預(yù)包覆過濾器(pre-coatedfilter)過濾混合物。洗滌濾液，然后蒸發(fā)。在回流溫度下經(jīng)75分鐘將所得剩余物懸浮于甲醇(426mL)中。將所得漿液冷卻至25℃，并攪拌1小時。將沉淀物過濾并用甲醇洗滌，然后在50℃下真空干燥，從而給出2-(5-碘-2-甲基芐基)-5-(4-氟苯基)噻吩(94.9g)白色晶體。m/z(APCI)，409(M++H)；mp109-110℃。(2)甲基1-C-(3-{[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基}-4-甲基苯基)-D-吡喃葡糖苷在0-5℃、N2下，向無水THF(200mL)中的2-(5-碘-2-甲基芐基)-5-(4-氟苯基)噻吩(40.0g)溶液逐滴添加THF中的異丙基氯化鎂/氯化鋰(14.5wt％,76.4g)。室溫下將混合物攪拌1小時，然后在0-5℃下將混合物逐滴添加至2,3,4,6-四-O-(三甲基甲硅烷基)-D-吡喃葡糖并-1,5-內(nèi)酯的無水THF(80mL)溶液中(54.9g；參見U.S.專利6,515,117號)。將反應(yīng)混合物攪拌2小時，并在冷卻條件下用甲磺酸(11.3g)的甲醇(400mL)溶液猝滅。在完成添加時，將混合物在冷卻條件下攪拌2小時，然后溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時。在冷卻條件下在NaHCO3(4.12g)的H2O(400mL)溶液中猝滅混合物。使混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后將正庚烷添加至混合物。在相分離后，用乙酸乙酯和甲苯萃取水相。用5％NaHCO3水溶液洗滌所結(jié)合的有機層，經(jīng)無水MgSO4干燥，并過濾，從而提供甲基1-C-(3-{[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基}-4-甲基苯基)-D-吡喃葡糖苷的乙酸乙酯和甲苯溶液。m/z(APCI)，443(M+-MeOH)。(3)甲基2,3,4,6-四-O-乙?；?1-C-(3-{[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基}-4-甲基苯基)-D-吡喃葡糖苷室溫下向甲基1-C-(3-{[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基}-4-甲基苯基)-D-吡喃葡糖苷(凈重10.54g)在甲苯和乙酸乙酯中的攪拌溶液中添加N-甲基嗎啉(11.9g)和4-二甲基氨基吡啶(217mg)。將溶液冷卻至0℃，并在低于15℃下逐滴添加乙酸酐(52.7mL)。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?5小時。用28％NH3水溶液(約31.6mL)猝滅混合物，同時保持6至7的pH范圍。將水添加至混合物并分離。用水和鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水MgSO4干燥并過濾。將濾液真空濃縮，從而給出黃色油(17.59g)。m/z(APCI)660(M++NH4)。(4)(1S)-2,3,4,6-四-O-乙?；?1,5-脫水-1-(3-{[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基}-4-甲基苯基)-D-葡萄糖醇室溫下向上述化合物(凈重14.25g)在乙腈(114mL)中的攪拌溶液添加三乙基硅烷(7.74g)。將溶液冷卻至0℃，并經(jīng)10分鐘逐滴加入醚合三氟化硼(9.45g)。在0℃下攪拌反應(yīng)混合物4小時。在冷卻條件下在10％K2CO3水溶液(156.8mL)的溶液中猝滅混合物。使混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?5分鐘。分離后，將水和乙酸乙酯添加至有機層。用鹽水洗滌有機相，并過濾。真空中濃縮濾液。將所得剩余物懸浮于乙醇中并蒸發(fā)(兩次)。將乙醇添加至剩余物中，并在50℃下將所得混合物攪拌30分鐘，然后在冰浴上冷卻。過濾沉淀物并用乙醇洗滌兩次，然后干燥，從而給出(1S)-2,3,4,6-四-O-乙酰基-1,5-脫水-1-(3-{[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基}-4-甲基苯基)-D-葡萄糖醇白色晶體。m/z(APCI)630(M++NH4)；mp.160-170℃。(5)(1S)-1,5-脫水-1-(3-{[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基}-4-甲基苯基)-D-葡萄糖醇室溫下將(1S)-2,3,4,6-四-O-乙?；?1,5-脫水-1-(3-{[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基}-4-甲基苯基)-D-葡萄糖醇(5g)溶解在甲醇(35mL)和四氫呋喃(25mL)中。20-24℃下經(jīng)30分鐘將LiOH水合物(192mg)的水(10mL)溶液逐滴添加至混合物。在室溫下將混合物攪拌19小時后，真空蒸發(fā)溶劑。將剩余物分溶至乙酸乙酯(50mL)和水(25mL)中，攪拌15分鐘，然后分離各層。用水洗滌有機層。經(jīng)NaSO4干燥有機層，使用活性炭預(yù)涂過濾器過濾并蒸發(fā)。在40℃下將所得剩余物溶解于乙酸乙酯(11.1mL)中，在相同溫度下將水(241mL)添加至混合物。在40℃下將正庚烷(5.6mL)添加至混合物，然后在相同溫度下在混合物中添加(seed)微量(1S)-1,5-脫水-1-(3-{[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基}-4-甲基苯基)-D-葡萄糖醇。在35℃下攪拌1小時后，將正庚烷(2.6mL)緩慢添加至混合物。冷卻所得混合物。過濾沉淀物并用乙酸乙酯/正庚烷洗滌，然后干燥，從而給出(1S)-1,5-脫水-1-(3-{[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基}-4-甲基苯基)-D-葡萄糖醇半水合物(2.93g)白色晶體。m/z(APCI)462(M++NH4)；mp.106-107℃。當(dāng)前第1頁1 2 3