本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及難溶性藥物納米晶體及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：：隨著組合化學(xué)和高通量篩選等新技術(shù)在藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域中的應(yīng)用，越來(lái)越多的有很強(qiáng)藥理作用的新化學(xué)實(shí)體被發(fā)現(xiàn)。但是在這些新的候補(bǔ)藥物中，水難溶性的化學(xué)實(shí)體越來(lái)越多，這使得很多有著很強(qiáng)藥理作用的化學(xué)實(shí)體難以變成可用于臨床治療的有效藥物。有研究報(bào)道有約40％的活性化合物由于水溶性差導(dǎo)致它們的生物利用度很低，使它們?cè)陂_(kāi)發(fā)和應(yīng)用上受到了很大的限制。如何提高難溶性藥物的體內(nèi)生物利用度一直以來(lái)都是制劑學(xué)中的一個(gè)難題。藥物納米晶體能增加藥物溶出度、提高藥物的生物利用度、增加藥物穩(wěn)定性及提高藥效等，給難溶性藥物提供了重現(xiàn)自身價(jià)值的機(jī)會(huì)。微流體技術(shù)是在微米尺度調(diào)控流體的一項(xiàng)技術(shù)，最早用于微量物質(zhì)的分離和檢測(cè)，后來(lái)也被應(yīng)用于化學(xué)合成、生物分析、光學(xué)和信息技術(shù)等領(lǐng)域。微流體技術(shù)由于其具有獨(dú)特的層流、表面張力以及毛細(xì)管作用等特性，使采用這種方法制備的納米粒子尺寸更加均勻，同時(shí)還具有高通量、批間重現(xiàn)性好、可以實(shí)現(xiàn)連續(xù)制備等優(yōu)點(diǎn)。藥物納米晶體為純藥物的納米尺度的晶體，不含載體，能提高制劑中藥物的含量，提高藥物傳遞效率，減小載體材料帶來(lái)的安全性問(wèn)題。目前已有報(bào)道利用微流體技術(shù)制備聚合物納米粒及用于無(wú)機(jī)納米粒子載藥的研究。尚無(wú)利用微流體技術(shù)制備藥物納米晶體，用于提高難溶性藥物體外溶出及體內(nèi)生物利用度的報(bào)道。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：：本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種制備難溶性藥物納米晶體的方法及其在藥劑學(xué)中的應(yīng)用。本發(fā)明通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：該方法通過(guò)采用微流體控制技術(shù)，在微流體裝置中控制良溶劑與不良溶劑的微混合實(shí)現(xiàn)一步制備難溶性藥物的納米晶體。微混合過(guò)程中采用同向流動(dòng)的良溶劑與不良溶劑，通過(guò)調(diào)控良溶劑與不良溶劑種類及微混合條件實(shí)現(xiàn)對(duì)所制備的藥物納米晶體尺寸的調(diào)控。良溶劑與不良溶劑為可以互溶，但對(duì)藥物溶解性差別很大的溶劑，所述的良溶劑選自：乙醇、丙酮、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、聚乙二醇。所述的不良溶劑選自：水。進(jìn)一步地，所述的良溶劑與不良溶劑的組合可以為：水與乙醇，水與丙酮，水與四氫呋喃，水與二甲基甲酰胺，水與二甲基亞砜，水與聚乙二醇。良溶劑與不良溶劑的混合比為5:1—1:40，進(jìn)一步地，良溶劑與不良溶劑的混合比優(yōu)選：1:2-1:5。在良溶劑或不良溶劑中可添加適量的表面活性劑或高分子穩(wěn)定劑。所述的表面性劑為：吐溫，司盤，泊洛沙姆，十二烷基硫酸鈉等中的一種或幾種。所述的高分子穩(wěn)定劑為：聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，羥丙基甲基纖維素，丙烯酸樹(shù)脂，殼聚糖，明膠，卡拉膠，環(huán)糊精等中的一種或幾種。加入表面活性劑的用量為：0-10％，W/W；優(yōu)選為：0.2-5％。加入高分子穩(wěn)定劑的用量為：0-10％，W/W；優(yōu)選為：0.2-5％。具體地，本發(fā)明通過(guò)如下方法制備：將藥物溶于良溶劑中(濃度為1μg/ml-1g/ml)；將表面活性劑或穩(wěn)定劑溶于不良溶劑中；設(shè)定良溶劑與不良溶劑的混合比為5:1—1:40之間，進(jìn)行同向微混合。收集混合液，迅速冷凍干燥，即得相應(yīng)藥物的納米晶體。所述的藥物為難溶性藥物。藥物在良溶劑中的濃度優(yōu)選：1mg/ml—200mg/ml。所制備的藥物納米晶體為球狀，尺寸在100nm-1000nm之間，能夠改變藥物在體外的釋放速率，可被用于制備口服制劑、注射劑、眼用制劑、外用制劑、吸入制劑及粘膜給藥制劑。當(dāng)在體系中加入適量的表面活性劑及穩(wěn)定劑的條件下，所制備的納米晶體尺寸在100nm-500nm之間；進(jìn)一步地，當(dāng)混合比控制在1:2-1:5之間時(shí)，所制備的納米晶體尺寸在100nm-200nm之間；目前用于制備藥物納米晶體的方法主要有介質(zhì)研磨法，高壓均質(zhì)法和沉淀法。其中介質(zhì)研磨法會(huì)利用到研磨介質(zhì)，介質(zhì)的磨損殘留是該法的一大缺陷，通常不適于注射途徑給藥及用于治療慢性疾病的藥物。高壓均質(zhì)法制備藥物納米晶體，受藥物自身硬度影響很大，同時(shí)也存在均質(zhì)閥損耗導(dǎo)致樣品污染的現(xiàn)象。普通的沉淀法是將藥物的良溶劑與不良溶劑通過(guò)攪拌混合，存在混合不均勻，藥物晶體在混合過(guò)程中結(jié)晶長(zhǎng)大、不易控制結(jié)晶大小的缺點(diǎn)。本發(fā)明通過(guò)利用同向微混合方式，實(shí)現(xiàn)良溶劑與不良溶劑的層流混合，制備粒徑均勻的藥物納米晶體。附圖說(shuō)明：圖1為藥物納米晶體的電子顯微鏡照片。圖2為實(shí)施例2與沉淀法制備的樣品及原料藥的溶出曲線。圖3為實(shí)施例8與沉淀法制備的樣品及原料藥的溶出曲線。圖4為實(shí)施例14與沉淀法制備的樣品及原料藥的溶出曲線。圖5為實(shí)施例22與沉淀法制備的樣品及原料藥的溶出曲線。圖6為實(shí)施例30與沉淀法制備的樣品及原料藥的溶出曲線。具體實(shí)施方式：通過(guò)如下實(shí)例更詳細(xì)闡釋本發(fā)明，應(yīng)當(dāng)清楚的是：本發(fā)明決不限于實(shí)施例，或者僅表現(xiàn)為實(shí)施例。實(shí)施例1將1g非諾貝特溶解于10ml丙酮中，作為有機(jī)相，以蒸餾水為水相?？刂苾上嗷旌媳葹?：5，進(jìn)行同向?qū)恿魑⒒旌?。反?yīng)液冷凍干燥后即得非諾貝特藥物納米晶體。實(shí)施例2將1g非諾貝特溶解于10ml丙酮中，作為有機(jī)相，以0.5％SDS溶液為水相?？刂苾上嗷旌媳葹?：5，進(jìn)行同向?qū)恿魑⒒旌?。反?yīng)液冷凍干燥后即得非諾貝特藥物納米晶體。實(shí)施例3將1g洛匹那韋溶解于10ml乙醇中，作為有機(jī)相，以蒸餾水為水相?？刂苾上嗷旌媳葹?：10，進(jìn)行同向?qū)恿魑⒒旌?。反?yīng)液冷凍干燥后即得洛匹那韋藥物納米晶體。實(shí)施例4將1g洛匹那韋溶解于10ml乙醇中，作為有機(jī)相，以0.5％PVP溶液為水相?？刂苾上嗷旌媳葹?：10，進(jìn)行同向?qū)恿魑⒒旌?。反?yīng)液冷凍干燥后即得洛匹那韋藥物納米晶體。實(shí)施例5將0.3g環(huán)孢素溶解于10ml乙醇中，作為有機(jī)相，以蒸餾水為水相?？刂苾上嗷旌媳葹?：5，進(jìn)行同向?qū)恿魑⒒旌?。反?yīng)液冷凍干燥后即得環(huán)孢素藥物納米晶體。實(shí)施例6將0.3g環(huán)孢素溶解于10ml乙醇中，作為有機(jī)相，以0.5％SDS溶液為水相?？刂苾上嗷旌媳葹?：5，進(jìn)行同向?qū)恿魑⒒旌稀７磻?yīng)液冷凍干燥后即得環(huán)孢素藥物納米晶體。實(shí)施例7將0.3g環(huán)孢素溶解于10ml乙醇中，作為有機(jī)相，以0.2％Poloxamer407溶液為水相?？刂苾上嗷旌媳葹?：5，進(jìn)行同向?qū)恿魑⒒旌?。反?yīng)液冷凍干燥后即得環(huán)孢素藥物納米晶體。實(shí)施例8將0.3g環(huán)孢素溶解于10ml乙醇中，作為有機(jī)相，以0.2％Poloxamer188溶液為水相?？刂苾上嗷旌媳葹?：5，進(jìn)行同向?qū)恿魑⒒旌稀７磻?yīng)液冷凍干燥后即得環(huán)孢素藥物納米晶體。實(shí)施例9將1g醋酸地塞米松溶解于10ml丙酮中，作為有機(jī)相，以蒸餾水為水相?？刂苾上嗷旌媳葹?：10，進(jìn)行同向?qū)恿魑⒒旌稀７磻?yīng)液冷凍干燥后即得醋酸地塞米松藥物納米晶體。實(shí)施例10將1g醋酸地塞米松溶解于10ml丙酮中，作為有機(jī)相，以0.5％SDS溶液為水相?？刂苾上嗷旌媳葹?：5，進(jìn)行同向?qū)恿魑⒒旌?。反?yīng)液冷凍干燥后即得醋酸地塞米松藥物納米晶體。實(shí)施例11將1g醋酸地塞米松溶解于10ml丙酮中，作為有機(jī)相，以0.5％PVP溶液為水相?？刂苾上嗷旌媳葹?：10，進(jìn)行同向?qū)恿魑⒒旌?。反?yīng)液冷凍干燥后即得醋酸地塞米松藥物納米晶體。實(shí)施例12將1g醋酸地塞米松溶解于10ml丙酮中，作為有機(jī)相，以0.2％Tween80溶液為水相?？刂苾上嗷旌媳葹?：10，進(jìn)行同向?qū)恿魑⒒旌?。反?yīng)液冷凍干燥后即得醋酸地塞米松藥物納米晶體。實(shí)施例13將0.5g塞來(lái)昔布溶解于10ml乙醇中，作為有機(jī)相，以蒸餾水為水相?？刂苾上嗷旌媳葹?：10，進(jìn)行同向?qū)恿魑⒒旌?。反?yīng)液冷凍干燥后即得醋酸地塞米松藥物納米晶體。實(shí)施例14將0.5g塞來(lái)昔布溶解于10ml乙醇中，作為有機(jī)相，以0.2％Poloxamer188溶液為水相?？刂苾上嗷旌媳葹?：5，進(jìn)行同向?qū)恿魑⒒旌稀７磻?yīng)液冷凍干燥后即得醋酸地塞米松藥物納米晶體。實(shí)施例15將0.5g塞來(lái)昔布溶解于10ml乙醇中，作為有機(jī)相，以0.2％Poloxamer407溶液為水相?？刂苾上嗷旌媳葹?：10，進(jìn)行同向?qū)恿魑⒒旌?。反?yīng)液冷凍干燥后即得醋酸地塞米松藥物納米晶體。實(shí)施例16將0.5g塞來(lái)昔布溶解于10ml乙醇中，作為有機(jī)相，以0.1％殼聚糖溶液為水相?？刂苾上嗷旌媳葹?：10，進(jìn)行同向?qū)恿魑⒒旌?。反?yīng)液冷凍干燥后即得醋酸地塞米松藥物納米晶體。實(shí)施例17將1g阿奇霉素溶解于10ml丙酮中，作為有機(jī)相，以蒸餾水為水相?？刂苾上嗷旌媳葹?：10，進(jìn)行同向?qū)恿魑⒒旌?。反?yīng)液冷凍干燥后即得阿奇霉素藥物納米晶體。實(shí)施例18將1g阿奇霉素溶解于10ml丙酮中，作為有機(jī)相，以0.2％Tween80溶液為水相。控制兩相混合比為1：10，進(jìn)行同向?qū)恿魑⒒旌稀７磻?yīng)液冷凍干燥后即得阿奇霉素藥物納米晶體。實(shí)施例19將1g阿奇霉素溶解于10ml丙酮中，作為有機(jī)相，以0.5％SDS溶液為水相?？刂苾上嗷旌媳葹?：5，進(jìn)行同向?qū)恿魑⒒旌?。反?yīng)液冷凍干燥后即得阿奇霉素藥物納米晶體。實(shí)施例20將1g阿奇霉素溶解于10ml丙酮中，作為有機(jī)相，以0.5％PVP溶液為水相?？刂苾上嗷旌媳葹?：10，進(jìn)行同向?qū)恿魑⒒旌?。反?yīng)液冷凍干燥后即得阿奇霉素藥物納米晶體。實(shí)施例21將1g尼群地平溶解于10ml丙酮中，作為有機(jī)相，以蒸餾水為水相?？刂苾上嗷旌媳葹?：5，進(jìn)行同向?qū)恿魑⒒旌稀７磻?yīng)液冷凍干燥后即得尼群地平藥物納米晶體。實(shí)施例22將1g尼群地平溶解于10ml丙酮中，作為有機(jī)相，以0.25％PVA溶液為水相?？刂苾上嗷旌媳葹?：5，進(jìn)行同向?qū)恿魑⒒旌?。反?yīng)液冷凍干燥后即得尼群地平藥物納米晶體。實(shí)施例23將1g尼群地平溶解于10ml丙酮中，作為有機(jī)相，以0.5％PVP溶液為水相?？刂苾上嗷旌媳葹?：5，進(jìn)行同向?qū)恿魑⒒旌稀７磻?yīng)液冷凍干燥后即得尼群地平藥物納米晶體。實(shí)施例24將1g尼群地平溶解于10ml丙酮中，作為有機(jī)相，以0.2％Poloxamer407溶液為水相。控制兩相混合比為1：5，進(jìn)行同向?qū)恿魑⒒旌?。反?yīng)液冷凍干燥后即得尼群地平藥物納米晶體。實(shí)施例25將1g硝苯地平溶解于10ml丙酮中，作為有機(jī)相，以蒸餾水為水相。控制兩相混合比為1：10，進(jìn)行同向?qū)恿魑⒒旌稀７磻?yīng)液冷凍干燥后即得硝苯地平藥物納米晶體。實(shí)施例26將1g硝苯地平溶解于10ml丙酮中，作為有機(jī)相，以0.2％HPMC溶液為水相?？刂苾上嗷旌媳葹?：10，進(jìn)行同向?qū)恿魑⒒旌?。反?yīng)液冷凍干燥后即得硝苯地平藥物納米晶體。實(shí)施例27將1g西尼地平溶解于10ml丙酮中，作為有機(jī)相，以蒸餾水為水相?？刂苾上嗷旌媳葹?：10，進(jìn)行同向?qū)恿魑⒒旌?。反?yīng)液冷凍干燥后即得西尼地平藥物納米晶體。實(shí)施例28將1g西尼地平溶解于10ml丙酮中，作為有機(jī)相，以0.2％的明膠溶液為水相?？刂苾上嗷旌媳葹?：10，進(jìn)行同向?qū)恿魑⒒旌稀７磻?yīng)液冷凍干燥后即得西尼地平藥物納米晶體。實(shí)施例29將0.1g羥基喜樹(shù)堿溶解于10mlDMSO中，作為有機(jī)相，以蒸餾水為水相。控制兩相混合比為1：5，進(jìn)行同向?qū)恿魑⒒旌?。反?yīng)液冷凍干燥后即得羥基喜樹(shù)堿藥物納米晶體。實(shí)施例30將0.1g羥基喜樹(shù)堿溶解于10mlDMSO中，作為有機(jī)相，以0.2％Poloxamer407溶液為水相?？刂苾上嗷旌媳葹?：5，進(jìn)行同向?qū)恿魑⒒旌?。反?yīng)液冷凍干燥后即得羥基喜樹(shù)堿藥物納米晶體。試驗(yàn)例將制備樣品分散于蒸餾水中，利用馬爾文激光粒度儀檢測(cè)樣品的粒徑，結(jié)果見(jiàn)表1。采用普通沉淀法制備的對(duì)應(yīng)于實(shí)施例2、8、14、22、30的樣品的粒徑結(jié)果見(jiàn)表2(普通沉淀法制備的樣品為將藥物溶液直接加入不良溶劑中，攪拌均勻即得)。實(shí)施例2、8、14、16、22、30的掃描電子顯微鏡照片見(jiàn)附圖1。實(shí)施例2、8、14、22、30與沉淀法制備的樣品及原料藥的對(duì)比溶出曲線見(jiàn)附圖2-6(溶出度考察參照中國(guó)藥典2015版，溶出度測(cè)定法(附錄XC第二法)，轉(zhuǎn)速為100r/min，溫度控制在37℃±0.5℃。)。表1各實(shí)施例粒徑檢測(cè)結(jié)果實(shí)施例粒徑(nm)實(shí)施例粒徑(nm)實(shí)施例粒徑(nm)145311370216352220124302221534331368223468439814261242685656154222531564511655026308733017513273898515182252835294631924629565102312036330221表2采用普通沉淀法制備的樣品的粒徑結(jié)果對(duì)應(yīng)的實(shí)施例粒徑(μm)235850143022183025當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3